谢沐风上海市食品药品检验所xiemufeng@sina.com.ppt
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1、谢沐风 上海市食品药品检验所,论溶出度试验,对于口服固体制剂的重要意义,请大家将手机调至“振动”档! 谢谢您的配合!,工 作 简 历, 1998年至今 在本所化学室工作。经历了 “1998年2002年的强仿期”和“20032006仿制药疯狂期” 2003年8月 2004年2月 赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部(相当于我国中检所化药室)进修。 恰逢日本药品品质再评价工程如火如荼展开。 师从该项工程技术负责人,全面系统地进行了学习和掌握了溶出度理念与技术。, 回国后发表了多篇溶出度文章,引起业内瞩目与同仁共鸣。 2008年11月 2009年1月 借调至中检所起草2010年版药典溶出度试验指导原
2、则(新增) 2009年伊始、在国内知名药学网站 丁香园“药物分析版”上创立“溶出度研究”子版。,参与了“2009年全国评价性抽验工作”,指导了各药检所“如何采用体外多条溶出曲线评价口服固体制剂内在品质”。学以致用、结果喜人!(举例) 引起国家新药审评中心的重视,在现今仿制药审评中已全面引入体外溶出曲线评价模式,且本人正参与到其中更为详尽的指导原则制订中,本 人 体 会, 工作中一定要注重思考,带着问题去学习、有的放矢地去攻读,多观察、多领会,日积月累、潜移默化之中就会水到渠成。 思维要开放、活跃,不要固步自封、按部就班,因循守旧。 一定要不断思考,注意查询文献,收集各方面信息,培养自身的专业素
3、养与专业敏感度,不要怕遇到问题,越是遇到问题、将其解决,就越能不断提高与进步。,很荣幸此次承蒙中国医药教育协会举办药物溶出度检测新技术新方法应用研讨会得以与各位同仁相互交流、切磋!,寄望大家多思考、多提问!,目前国内用药现状 某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床疗效相距甚远。 为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的不同批号,病人服用后也会有不同疗效? 大量低水平的仿制药存在,恶性、低价竞争! 国产制剂(包括固体制剂)出路何在?,作为一名药学工作者 一直在苦苦思索、积极寻求敢问路在何方?,也正是基于这样一个历史背景国家药监局自2008年起开始进行“评 价 性 抽 验”旨在通过探索性
4、研究找到国产仿制药在检测指标上与原研药的差距所在,从而为临床疗效差距提供佐证、从而完善国家技术审评与指导原则的制订。,对固体制剂的关注点与着眼点:, 疗效才是硬道理 即生物利用度 !客观看待安全性 !,对质量标准中各项指标的深入剖析, 含量(均匀度)没有任何技术含量。 深入讲述制剂生产过程 仅是将一物件使成均匀状后按照一定规格制作而已。 阐述含量与生物利用度几近无关的根据所在。 一定牢固树立“吃药不是吃含量、而是吃生物利用度”的科学理念!,对质量标准中各项指标的深入剖析, 有关物质与毒副作用的关系 能够建立起准确测定杂质的检验方法固然重要,但与主药在体内吸收的重要性相比就显得无足轻重了。因为如
5、果主药尚无有效吸收、主体吸收,即便有12%杂质存在也无关痛痒了!除非一些明确的、毒性较强的杂质。 毒副作用的引起往往由低劣辅料所致!,溶出度技术才是, 随着人们对溶出度的不断研究与深入,对其认识与理解亦在不断发展与变化着。现今,该试验不仅具有为建立体内外相关性而设立的理念,且还已成为证明药物体内释放特性的一种简单、廉价而不失严谨的实验室检测方法。,“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”!,这里所指的溶出度是广义的溶出度、包括了释放度。 这里所指的溶出度测定是指在多pH值溶出介质中的溶出曲线测定,而非一个介质、一个时间点、一个限度的测定!,“在多种pH值溶出介质中溶出曲线的测定”, 该手段已成为“
6、剖析”和“肢解”原研固体制剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段;成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”。 所以,采用该手段用于评价口服固体制剂,就可指示出不同来源的同一制剂内在品质间的差距,从而为彼此间临床上的差距提供佐证! 尤其适用于评价性抽验的探索性研究(日本作法)!, 绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定!,“在多种pH值溶出介质中溶出曲线的测定”, 同时,该手段对于口服固体制剂仿制药研发与处方筛选,对于提高生物等效性试验的成功率,以及有可能影响到药物生物特性的各类变更评价也发挥着至关重要的作用。 因此,该项技术愈来愈受到各方面的瞩目与期待!, 绝非一
7、个介质、一个时间点、一个限度的测定!,溶出度核心理念 多条溶出曲线是 口服固体制剂的 “指纹图谱”! ,日本进修时的体会 工作的一条主线:日本薬品品質再評価工程 介绍工程实施的历史背景。日本国家技术部门通过对溶出度(释放度)的严格要求,来提高固体制剂在各种人群体内的生物利用度。 工作理念 通过控制药品质量的决定性、关键性评价指标, “一针见血式地”实现国家管理部门的各种职能!, 目 的: 保证口服固体制剂对于不同患者均能具有较高的生物利用度;使不同企业生产的同一药品均能具有相同的生物等效性; 手 段: 对体外溶出度(释放度)试验进行全面、细致、深入的研究;更为科学、有效地利用体外溶出度试验来评
8、价和提高体内生物利用度。 结 果: 通过对溶出度(释放度)试验的严格要求,大大推动了制药企业对制剂工艺的充分、详尽研究;提升了药品的内在品质和临床疗效!,我们已经走得太远,以至于忘记了为什么而出发。 黎巴嫩著名诗人纪伯伦(18831931),工 作 感 悟,地高辛片、甲苯磺丁脲片生物利用度差异,A 药厂 / 原研制剂,疗效差,B 药厂 / 仿制制剂,疗效好,药品行业作为高科技行业的体现所在?,为什么两者会有差异?为什么两者的血药浓度会不一致?,仿制药研发的瓶颈在哪里?,药品疗效的优劣主要表现在 一个高品质药品(如原研制剂),患有该疾病的任何人群服用都会有一定的疗效和作用,即有效性广。 一个低品
9、质药品(如仿制制剂),可能只会对患有该疾病的某一部分人群有效(如体内环境正常者),而对另一部分病人疗效甚微(如胃酸缺乏者、年老体弱者),即有效性低。,体外溶出度试验,体内消化道,生物利用度与体外溶出度试验的相关性,这一点已被人们所知!,疗 效 的 优 劣,体内生物利用度的差异,体外溶出曲线的不同,制剂的优劣,关键、核心,如何将原料制成(固体)制剂,即如何科学、有效地进行制剂工艺/处方/辅料的筛选,主要评价:溶出度试验,溶出度试验的重要意义,消化道,Tablet,到达作用部位,崩解,溶 液,溶出,环境(用pH 值表达) 蠕动强度(虽年龄增长、减弱),人体消化道中最为关键的两个参数,人体内消化道各
10、器官的变化范围,消化道各器官,变化范围,胃,pH,1.2 - 7.6,表面张力 (dyne/cm2),35 - 50,胃液体积 (ml),5 - 200,十二指肠,pH,3.1 - 6.7,收缩压 (mmHg),3 - 30,小肠,pH,5.2 - 6.0,胆汁酸(mM),0 - 17,液体流速 (ml/min),0 - 2,胃酸随年龄变化统计表(日本学者2001年发表的统计数据),0,20,40,60,80,10,20,30,40,50,60,70,年 龄,胃酸缺乏者的比例 (%),1984,1989-1994,1995-1999,从专业角度看:疗效的优劣,即药物在体内吸收的多寡,是与生物利
11、用度紧密相关的。 优质药品,可在任何体内环境下(即pH值的宽范围内)都有一定的崩解、溶出,即对任何人群均有较高的生物利用度。 劣质药品,可能只在一种体内环境下(如胃酸正常者)才有一定的溶出和吸收,而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差,生物利用度也就很低。,如果某制剂,仅在pH 1.2条件下体外溶出较好,在pH 6.8条件下体外溶出较差,结果也许只能保证对于胃酸正常的患者吸收良好,而对胃酸缺乏的患者可能就会很差了。,溶出度试验装置/转速与消化道蠕动的关系 一个优质药品,在采用一定的装置与转速条件下(通常认为桨板法/50转最接近中老人人群),应在pH值的宽范围内(即多种溶出介质中)尽可能均有一
12、定溶出与释放,这样就可保证该药品用于人体时,可在各种体内环境下,对任何体质患者均有一定疗效!,溶出度试验中的“转速”与生物利用度的相关性,桨板法 100转,桨板法 50转,0,500,1000,1500,0,2,4,6,8,10,Time (h),Conc (ng/ml),A药厂产品,B药厂产品,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,10,12,Time (h),% dissolved,身体机能良好者体内,0,200,400,600,800,0,2,4,6,8,10,Time (h),Conc. (ng/ml),身体机能虚弱者体内,不相关,100 转,0,20,40,60,8
13、0,100,0,10,20,30,Time (min),% dissolved,A,B,50 转,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,Time (min),% dissolved,A,B,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0,2,4,6,8,Time (h),Concentration (ug/ml),Capsule A,Capsule B,具体实例:两吲哚美辛胶囊溶出度与生物利用度的相关性,不相关,相 关,在身体机能虚弱者体内,100,中年妇女,0.6,A药厂产品,B药厂产品,0,50,0.2,0.4,老年患者,年轻小伙,不同制剂的溶出度试验曲线与 不同患
14、者体内生物利用度的关系,溶出度试 验,不同患者体内生物利用度,桨板法、50转,桨板法、75转,桨板法、100转,彼此间就不相关了!,由此可见,溶出度(释放度)研究一定要全面、即多pH值溶出曲线的测定。 机械参数的选择一定要具有区分力。如设定得宽松(如桨板法/100转、加高浓度表面活性剂、甚至有机溶剂),则于体内的评价可能就会失去意义,建立不起体内外相关性,也无法评价生物等效性了!,对于仿制药、为提高生物等效性试验成功率、如何确定体外溶出度试验条件与参数?,至关重要,溶出度技术应用(一) 对于仿制药的研发,阐述为何要做生物等效性(BE)试验?如何做? 如何提高BE试验成功率? 不可能试验一个处方
15、、进行一次生物等效性试验! 这也正是溶出度试验作为体内外相关性的一个重要体现!作为剖析固体制剂内在品质的一种手段!,体外一致 体内多数一致、BE试验成功率高!,体内外相关性的最新理解(),均能够具有相似的溶出曲线,生物等效,大多数药物,极少数药物,生物不等效,体外溶出度试验,在各种溶出介质中,在严格的溶出度条件下(低转速),生物等效性试验,这样就大大提高了生物等效性(BE)试验的成功率!但并不能替代BE试验!,仿制药研发思路 “殊途同归”,pH = 1.0,pH = 4.0,pH = 7.0,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,80,1
16、00,0,20,40,60,Time (min),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,2,4,6,Time (h),A,B,溶出曲线,体内血药浓度,A,B,A,B,日本仿制药申报要求,体外至少四条溶出曲线与原研制剂一致,方可申报。并根据药物特性,如BE试验需分别进行“进食”和“禁食”两种状态,则体外溶出研究还需针对性进行加消化酶溶出介质中的比对试验。 世界卫生组织、美国与欧盟要求皆雷同日本。 我国新药审评中心2010年3月11日发布了“关于仿制药通用技术文件(简称:CTD)申报资料提交要求征求意见的通知”,
17、其中明确规定“需进行多溶出介质中的比对研究”!,各国对仿制药申报要求,体外不一致 体内多数不一致、 BE试验成功率低! 日本药品品质再评价工程就是充分利用了该点。 再评价时,由于无法再进行大量“BE试验”,故只好采用体外溶出曲线比对方法。给予仿制药厂一定时间、更改处方与工艺,使多条溶出曲线与原研品一致! “评价性抽验工作”便可借鉴该理论。 (列举去年实例),体内外相关性的最新理解(),pH 7,溶出度,pH 1,.,.,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,Time (min),0,2,4,6,0,5,10,15,20,25,Time (h),0,2,4,6,0,5,10,
18、15,20,25,胃酸正常患者,预测体内血药浓度,实测体内血药浓度,胃酸缺乏患者,不同厂家生产的甲硝唑片体外溶出度与体内学药浓度的相关性,A药厂产品,B药厂产品,0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time (h),0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time (h),年 轻 人,老 年 人,pH 1.2,两不同药厂生产的地西泮片体外溶出度试验与体内血药浓度的相关性,0,20,40,60,80,0,10,% dissolved,pH 4.6,0,20,40,60,Time (min),A,B,胃酸缺乏者,胃酸正常者,0,50,100,150,20
19、0,250,300,350,0,2,4,6,Time (min),Concentration (ng/ml),0,2,4,6,Time (min),Time (min),A,B,日本规定:如不一致、BE试验受试者必须酌情进行针对性选取! 故日本橙皮书中,在已结束的586个品种中、约有10个品种为两套溶出曲线。,体外溶出曲线比对研究的人性化规定,使用该药品的患者是特定人群吗?,溶 出 度 试 验,是,是,在低转度和所有介质中,溶出曲线均一致吗?,否,在中性介质条件下溶出曲线一致吗?,体内一致、即BE试验成功 并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。 因BE试验是采用年轻男性、是人体的最佳
20、状态、这也是BE试验的局限性所在! 而原研制剂在临床阶段经过大量病例验证。,体内外相关性的最新理解(),只有通过对体外溶出度(释放度)的严格要求,才能尽可能地增加在年老患者、在体质虚弱患者体内生物利用度高的概率! 以上这一观点弥补了“生物等效性试验的局限与不足”!,对溶出度试验严格要求的意义,体内不一致、即BE试验失败 则肯定会在体外某个溶出度条件下呈现显著性差异,关键就看体外溶出度研究的深度了。已帮助众多企业寻找到这种差异;越来越多的企业开始进行二次开发; 目前国内仿制药质量便如此! USP七种溶出度试验法的由来。,体内外相关性的最新理解(),两个不同药厂生产的吲哚美辛胶囊,pH 6.8 介
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