肝豆状核变性.pdf
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1、九济科技 file:/C|/html/风湿科/肝豆状核变性.html疾病名:肝豆状核变性英文名:hepatolenticular degeneration缩写:HLD别名:Wilson病;威尔逊变性;威尔逊氏变性;威尔逊氏病;威尔逊氏综合征;威尔逊病ICD号:K76.8分类:风湿科概述:肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration)又称Wilson病,本病于1911年首先由Wilson报道,此为一种常染色体隐性遗传性疾病,是先天性铜代谢障碍性疾病。临床上以肝损害、锥体外系症状与角膜色素环等为主要表现。流行病学:本病人群发病率为0.5/10万3/10万,病人同胞患病风
2、险为1/4,人群中杂合子或病变基因携带者频率为1/1001/200,阳性家族史达25%50%。患病率约为1/3万活婴,杂合子频率约1%。绝大多数限于一代同胞发病或隔代遗传,连续两代发病罕见。Wilson病在大多数欧美国家罕见,某些国家和地区,如意大利南部撒丁岛及西西里岛、以色列及东欧犹太人和罗马尼亚发病率较高,日本发病率高达1/2万。我国尚无准确统计资料,但临床报告病例相当多见,据不完全统计,19501998年国内有关WD文献报告就有791篇,报告病例4501例。病因:肝豆状核变性系常染色体隐性遗传性疾病,受累基因与铜代谢紊乱有关,与位于染色体的酯酶D基因与视网膜母细胞瘤基因紧密连锁。发病机制
3、:WD的发病机制有胆道排泄减少、铜蓝蛋白合成障碍、溶酶体缺陷、金属巯蛋白基因异常及调节基因异常等学说,目前以前二种学说获得多数学者赞同。1.铜代谢合成障碍file:/C|/html/风湿科/肝豆状核变性.html(第 110 页)2008-4-27 15:30:00CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C|/html/风湿科/肝豆状核变性.html多数实验室用64Cu对体内铜代谢研究证明,血清铜蓝蛋白减少是WD体内铜积蓄的主要原因。但铜蓝蛋白为何缺乏,尚未完全阐明。Bichtrrich根据铜蓝蛋白电泳发现,正常成人是由先构成的未分化的铜蓝蛋白D在肝脏内经肽酶将其大部分转化为铜蓝蛋
4、白C,然后由80%铜蓝蛋白C与20%铜蓝蛋白D构成铜蓝蛋白,而WD患者仅存在铜蓝蛋白D,而几乎没有C部分,故引致铜蓝蛋白合成障碍。 2.胆道铜排泄障碍正常成人每日需从食物中吸收铜25mg,铜离子进人体内后,大部分先与白蛋白疏松结合为直接反应铜,运送到肝脏,在肝细胞内转与各种球蛋白主要是2-球蛋白牢固地结合为铜蓝蛋白(间接反应铜)。一般血浆中的总铜量90%95%以铜蓝蛋白形式存在,仅约5%的铜与白蛋白、氨基酸和多肽疏松结合存在,后者除在各脏器内自由通过细胞膜与血浆铜交换外,大部分由溶酶体摄取经胆管从粪便中排出,少数由尿排出。即正常人从食物中吸收的铜,除体内生理需要外,过剩的铜绝大部分从胆管中胆汁
5、排泄。Frommer率先测定8例WD患者及10例对照组的十二指肠液内含铜量,发现WD组显著低于对照组,提出胆管排铜障碍是造成WD患者体内铜蓄积的重要原因。铜是人体必需的微量元素,作为辅基参与多种重要生物酶合成。正常成人每日从饮食摄取铜25mg,约30%在胃、十二指肠及空肠上端吸收入血,大部分与白蛋白疏松结合进入肝细胞,在肝细胞中铜与2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白(ceruloplasmin,CP),CP有氧化酶活性,呈深蓝色,剩余铜被结合到其他特殊铜蛋白中。正常人每日胆汁排铜量约1200g。约70%的CP存在于血浆,其余存在于血管外,血液循环中90%95%的铜结合在CP上。CP有重要生理功能,可作
6、为铜的供体参与细胞色素C及其他file:/C|/html/风湿科/肝豆状核变性.html(第 210 页)2008-4-27 15:30:00CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C|/html/风湿科/肝豆状核变性.html铜蛋白合成,具有亚铁氧化酶作用,将亚铁氧化为高铁状态,使氧还原成水。剩余的铜通过胆汁、尿液和汗液排出体外。WD患者铜蓝蛋白合成障碍,90%以上患者血清CP量明显减少,但肝内前铜蓝蛋白(Apo-CP)含量及结构正常,提示生化障碍发生在肝内Apo-CP与铜结合环节,CP合成障碍是本病基本的遗传缺陷。肝内铜代谢紊乱引起血清CP合成障碍,导致血清铜及CP降低,尿铜排
7、泄增多,胆道排铜减少,过量铜在肝脏、脑、肾脏及角膜等组织沉积致病,但约5%的Wilson病人血清CP水平正常难以解释。近年研究已确定CP基因位于13号染色体(13q14-21),有多种突变型,表达CP是132kD糖蛋白,由1046个氨基酸残基组成单条多肽链,结合6个三种不同类型铜离子。WD患者铜蓝蛋白前体无异常,基因及表达产物无变化,从遗传基因角度不能解释WD血清CP明显减少。基因突变有明显遗传异质性,突变方式包括转换(AG)、颠换(CG)、缺失(CCCCC)及插入(TTT),其中CG颠换最常见,造成编码氨基酸变化(如组氨酸变成谷氨酸、天门冬氨酸变成丝氨酸)及移码突变,至今发现的突变均涉及AT
8、P酶功能区。WD基因突变引起编码P型ATP酶(也称ATP7B)功能改变,ATP7B主要功能是铜转运,部分或全部功能丧失,不能将多余铜离子从细胞内转运出去,使铜离子在特定器官和组织沉积致病。WD的分子发病机制存在种族差异,欧美患者ATP7B基因高频突变点是14号外显子,处于ATP7B基因磷酸化区及ATP结合区,两个功能区基因突变使功能消失,导致酶缺乏,转运过程中能量引起铜离子在细胞内滞留。中国WD患者高频突变点8号外显子在整个ATP7B基因中处于跨膜功能区,引起蛋白质一级、二级结构改变,导致细胞膜铜转运停滞而致病。WD的病理表现为大量的铜沉积于组织。病变特征性地分布于脑组织、肝脏、肾脏及角膜等处
9、。脑病变以壳核最早和明显,其次为苍白球、尾状file:/C|/html/风湿科/肝豆状核变性.html(第 310 页)2008-4-27 15:30:00CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C|/html/风湿科/肝豆状核变性.html核及大脑皮质,丘脑底核、红核、黑质、丘脑及齿状核亦可受累。神经元显著减少或完全脱失,轴突变性和星形胶质细胞增生。角膜边缘后弹力层及内皮细胞浆内,可见棕黄色细小铜颗粒沉积,严重者角膜中央区及间质细胞中也可见到。肝脏外表及切面可见大小不等结节或假小叶,颇似坏死后肝硬化,肝细胞脂肪变性,含铜颗粒。电镜下可见肝细胞内线粒体致密、线粒体嵴消失及粗面内质网
10、断裂等。临床表现:本病多隐匿起病,病程进展缓慢,起病常发生于820岁之间的青少年,亦可成年后发病,男女发病率相近,而关节炎则多发生于30岁左右,常有下列表现:1.肝病 症状多变,可表现为疲乏、全身不适、厌食、黄疸及转氨酶升高等表现,易误诊为病毒性肝炎。亦有很多患者无肝脏损害的临床症状而存在肝硬化。患者肝病常呈进行性发展,可出现蜘蛛痣、黄疸、肝脾肿大、腹水、食管静脉曲张破裂出血等。2.神经系统病变 最初的表现常是上学时有动作障碍,特别是书写困难及语言困难,可出现一侧或两侧上肢震颤,于随意运动时增强,静息时减轻,重者可累及躯干、下肢及头部。有时可出现舞蹈-手足徐动症等不自主运动。肌强直可以是间歇性
11、的,也可呈持续性。精神症状常见,表现不一,可有好攻击、孩子气、欣快等。智力可下降。少数病人可有癫痫发作,巴氏征呈阳性。3.关节病变 部分病人有关节病变,常侵犯手、腕、膝关节,亦见于肘、肩、髋关节,两侧对称。受累关节肿痛及压痛,有辗轧音,无红热,晚期活动受限。病程似骨关节炎,因患者钙磷代谢障碍,可有骨质疏松及骨折。4.其他 许多患者角膜边缘与巩膜交界处常有金黄色或绿褐色色素环(K-Ffile:/C|/html/风湿科/肝豆状核变性.html(第 410 页)2008-4-27 15:30:00CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C|/html/风湿科/肝豆状核变性.html环),
12、是本病的一个重要体征。但有时需用裂隙灯检查方能发现。此环7岁以下儿童少见。部分病人可出现溶血性贫血,但溶血常伴有明显的肝病。溶血可反复发生,多为一过性并能自然消失。另外,其他少见的病症可能有范可尼综合征、胆石病、肾结石等。并发症:少数患者可出现精神症状。少儿期缓慢进行性食欲不振、轻度黄疸、肝脏肿大和腹水。部分患者有缓慢进行性脾脏肿大,并引致贫血、白细胞及(或)血小板减少等脾功能亢进。实验室检查:1.血清CP及血清铜氧化酶活性测定是本病重要的诊断依据 血清铜蓝蛋白测定:WD患者血清CP0.2g/L(正常值0.260.36g/L),甚至为零,血清CP值与病情、病程及驱铜疗效无关,不能作为病情监测或
13、疗效观察指标;新生儿血清CP值只有正常人的1/5,以后迅速升高,23个月达到成人水平;12岁前儿童血清CP矫正公式为:矫正后CP值=血清CP测定值(12-年龄)1.7;须注意血清CP降低还见于肾病综合征、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、某些吸收不良综合征、蛋白-热量不足性营养不良等;WD患者血清CP氧化酶活力0.2密度(正常值0.20.532光密度)。2.微量铜测定 血清铜测定:正常人为14.720.5mmol/L,90%的WD患者血清铜降低,血清铜与病情和疗效无关,原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎、肾病综合征及严重营养不良等患者血清铜也可降低;尿铜测定:多数WD患者24小时尿铜量显著增
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- 肝豆状核 变性
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