巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛.pdf
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1、九济科技 file:/C|/html/风湿科/巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛.html疾病名:巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛英文名:giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica缩写:别名:ICD号:M31.5分类:风湿科概述:巨细胞动脉炎(giant cell arteritis,GCA),是一种以侵犯颅动脉为主的系统性血管炎综合征。在19世纪,Jonathon Hutchinson首次描述了一位因颞动脉触痛而致戴帽困难的男性患者,此后逐渐明确了GCA的临床特点,它是一种慢性肉芽肿性血管炎。早年发现的巨细胞动脉炎病例几乎都是颞动脉受累,伴有颞部头痛、头
2、皮及颞动脉触痛,因此又称为颞动脉炎(temporal arteritis,TA)、肉芽肿性血管炎或颅动脉炎。现在知道TA主要累及从主动脉弓发出的动脉分支,也可累及其他中等大小的动脉。血管炎症部位可形成肉芽肿,含有数量不等的巨细胞,故现在多称为巨细胞动脉炎。巨细胞是指任何巨大的细胞,可有一个或多个核,如多核巨细胞(multinuclear giant cell,MGC)。它包括病理相似而临床表现不同的两个疾病,即颞动脉炎(temporal arteritis,TA)和多发性大动脉炎(Takayasus disease)。GCA以颞部头痛、间歇性下颌运动障碍以及失明为临床特点,其发病年龄均在50岁
3、以上。1957年,Barber首次描述了风湿性多肌痛(polymyalgia rheumatica,PMR),他定义PMR为一种和其他诊断明确的风湿性疾病、感染以及肿瘤无关的疼痛性疾病,常见于老年人,具有一些构成性症状,伴有血沉增快。PMR是一种以四肢及躯干近端肌肉疼痛为特点的临床综合征,对小剂量激素治疗反应敏感;常表现为颈、肩胛带及骨盆带肌中2个或2个以上部位的疼痛及僵硬,持续30min或更长时间,不少于1个月时间,同时伴有file:/C|/html/风湿科/巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛.html(第 121 页)2008-4-27 15:24:39CDD CDD CDD CDD九济科技 fi
4、le:/C|/html/风湿科/巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛.html血沉增快。该病多见于50岁以上患者,诊断需除外类风湿关节炎、慢性感染、肌炎以及恶性肿瘤等疾病。GCA和PMR之间具有一定的相关性,女性多于男性。GCA和PMR在同一年龄组发病,且常见于同一患者,提示两者关系密切,但二者之间的确切关系尚不十分清楚。1960年,Paulley和Hughes认为PMR是一种临床表现不明显的亚临床型的GCA。在一些GCA的病例分析中,约40%60%的患者具有PMR,约20%40%的患者以PMR为首发症状,但PMR发展至GCA的患者比例却很低。这种变异的具体原因尚不清楚,考虑与病例的选择有关。诊断为PM
5、R的患者很少进一步行颞动脉活检,因此其中可能有部分GCA因临床症状不典型未被诊断,而可疑GCA的PMR患者在确诊时多进行了颞动脉的活检,因此证实为GCA的患者多具有PMR的症状,反之则不然。鉴于PMR进展为GCA的比例较低,而且PMR可出现在其他血管炎中,更有部分患者可以出现远端关节的滑膜炎,因此有学者认为PMR和GCA是一种病因导致的两种疾病过程,此差异可能源于相同的基因易感性和某些未知因素所致。流行病学:GCA和PMR发病具有人种和年龄的特点。二者主要见于欧美的白种人,其他人种发病相对较少。GCA发病各国报道差异较大,50岁以上人群发病率为0.49/10万人27.3/10万人,以北欧和美国
6、明尼苏达州的Olmsted发病率最高,女性发病大约为男性的2倍。亚洲地区包括我国在内发病率较低,1992年前北京协和医院共报道8例GCA,1992年至今共报道6例GCA。尸检资料显示,GCA的实际发病率较临床诊断要高,Ostberg曾对889例颞动脉和2例主动脉进行尸检,发现其中1.6%的死者存在动脉炎。PMR的发病率较GCA明显增高,美国50岁以上人群发病率约为600/10万file:/C|/html/风湿科/巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛.html(第 221 页)2008-4-27 15:24:39CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C|/html/风湿科/巨细胞动脉炎和风湿
7、性多肌痛.html人。我国风湿性多肌痛的发病率同样高于GCA,北京协和医院自1992年至今住院病人(不包括门诊)共诊断PMR 22例。GCA和PMR主要影响老年人,发病年龄的高峰为6080岁,对于小于50岁的患者做出PMR诊断时应慎重。GCA和PMR的发病率随年龄的增长而成倍增加,在美国,5059岁年龄段的GCA发病率为2.1/10万人,70岁以上为49/10万人,其他国家有类似报道。GCA与PMR近年来发病呈上升趋势,除考虑与人口老龄化有关外,还与对这类疾病的认识不断提高有关。病因:GCA以及PMR的具体病因尚不清楚,虽然二者的发病与年龄、地域分布以及人种相关,但年龄因素、环境因素和遗传因素
8、在发病机制中的具体作用却不甚清楚。PMR和GCA有家庭聚集现象。欧美白人发病率明显高于黑人,而且北欧与美国的白人之间存在相同的种族背景。HLA-DR4在GCA的出现频率较正常对照人群高出2倍,因此HLA-DR4可能是主要的遗传因素。进一步试验发现HLA-DR4的等位基因HLA-DRB1与GCA的关系最为密切,其基因多态性主要位于第2高变区。有学者认为细小病毒B19和肺炎衣原体与GCA的发病有关,但确切结果尚需进一步研究证实。发病机制:体液免疫和细胞免疫参与GCA的发病,其病理特点是影响大动脉为主,伴有各种细胞因子生成的慢性炎症过程。GCA和PMR受累组织存在的特异细胞因子影响疾病的临床表现,二
9、者的细胞因子构成特点有所不同。在GCA中,受累的颞动脉存在T淋巴细胞产生的IFN-和阿地白介素,巨噬细胞产生的IL-1、IL-6以及转移生长因子(TGF-)。IL-6水平在GCA和PMR中都有升高,且其水平与病情活动度相关,GCA中IFN-则是病变关键的细胞因子,与巨细胞形成、内膜增厚、组织缺血以及新生血管形成有关。在GCA和PMR中TNF-水平未见升高。在PMR中,颞动file:/C|/html/风湿科/巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛.html(第 321 页)2008-4-27 15:24:39CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C|/html/风湿科/巨细胞动脉炎和风湿性多肌
10、痛.html脉可检出TGF-、IL-1以及阿地白介素的转录子,但无IFN-转录子。表1显示了GCA中颞动脉不同病变部位的细胞因子的分布特点,提示动脉壁尤其是血管外膜是局部细胞介导的免疫反应场所。颞动脉高表达IFN-的GCA患者常具有典型的多核巨细胞(MGCs)。与巨噬细胞不同,MGCs除有吞噬功能外还具有重要的分泌功能。MGCs分泌血小板转化生长因子(PDGF),后者能刺激血管内膜增生。MGCs还分泌血管内皮生长因子(VEGF),是动脉血管壁形成新生血管的关键介质。向心性的同轴的血管内膜增生是GCA重要的潜在病理损伤机制。研究者认为血管内膜增生是血管壁对损伤做出反应的结果,同时这也是一种修复机
11、制,其中PDGF是一种重要的动脉内膜增生的刺激因子。PDGF来自巨细胞和巨噬细胞,它使GCA有别于其他血管病变。例如,在动脉粥样硬化性疾病中的PDGF主要来源于常驻平滑肌细胞,而非单核细胞。早期对PMR外周血CD8 细胞的研究报道结果不一致,有认为CD8 细胞升高,也有下降的报道,甚至认为CD8 细胞的下降与PMR的病情活动有关。近来的研究揭示PMR无论病情活动与否,外周血CD8 细胞百分比及绝对计数均无明显改变。 file:/C|/html/风湿科/巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛.html(第 421 页)2008-4-27 15:24:39CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C
12、|/html/风湿科/巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛.html在GCA中,几乎所有的损伤都和效应巨噬细胞有关,巨噬细胞通过对分泌IFN-的T淋巴细胞的调节,进行与以往不同的分化途径,并获得一系列潜在的损伤能力。在GCA中,巨噬细胞能分泌促炎症细胞因子加重炎症。此外,位于血管中膜的巨噬细胞通过脂质过氧化物酶的作用发挥氧化破坏作用,攻击血管的平滑肌细胞及其基质成分;这些巨噬细胞还提供活性氧中间体,与氮中间体共同引起内皮细胞蛋白的消化作用;中膜的巨噬细胞还产生氧自由基以及金属蛋白酶,导致中膜弹性层的裂解。动脉中层的巨噬细胞除释放组织破坏酶,还通过分泌细胞因子(如血小板生长因子PDGF、血管内皮细胞生长因
13、子VEGF)介导组织修复,导致内膜增生,从而发生血管阻塞,血流受阻。炎症也是影响内皮细胞、引起新生血管形成的重要因素,这一炎症过程主要发生在内膜与中膜的交界处以及血管外膜层。因此动脉内膜及中膜是GCA主要的损伤部位。细胞黏附分子也影响GCA的发病机制,而且内皮细胞也在其中起重要作用。GCA患者血清中的可溶性内皮细胞白细胞黏附分子(ELAM-1)水平升高,在颞动脉的活检标本上还测到其他的黏附分子,提示黏附分子参与白细胞向血管受损处迁徙以及细胞间的相互作用过程,而这些过程参与肉芽肿的形成。黏附分子在新生血管的表达远大于血管的其他部位。最近,Cid采用免疫组化分析显示,不同的黏附分子可能调节颞动脉不
14、同层次间的白细胞以及内皮细胞间的相互作用。而PMR患者的血清E-选择素水平增高。在GCA和PMR,部分受累的颞动脉血管内弹性膜的细胞内或连接处发现有免疫球蛋白和补体的沉积,这一发现提示血液中有针对动脉血管壁的抗体或免疫复合物存在。GCA和PMR患者血清中的循环免疫复合物水平在疾病活动期升高,其浓度与ESR和-球蛋白水平呈正相关,在治疗病情缓file:/C|/html/风湿科/巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛.html(第 521 页)2008-4-27 15:24:39CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C|/html/风湿科/巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛.html解后下降。GCA的肉
15、芽肿形成的病理特征更多地提示细胞免疫在GCA发病机制中的作用。在GCA,血管炎最常见于主动脉弓分支血管,但偶尔也可累及全身任何动脉以及一些静脉。受累血管常呈节段性分布或片状分布,也可累及较长血管。取自GCA活动期的血管标本显示,严重受累的血管多见于颞浅动脉、椎动脉以及眼动脉和睫后动脉,其次为颅内动脉、颅外动脉以及视网膜中央动脉。另有尸检资料显示,主动脉近端以及远端、颈内及颈外动脉、锁骨下动脉、肱动脉以及腹部动脉受累亦较常见,但颅内动脉受累少见。在一些病例,即使症状已经缓解,动脉活检仍有持续性的、弱的慢性炎症存在。在大体病理上,GCA容易形成主动脉的动脉瘤、夹层和狭窄,主动脉的主要分支亦容易形成
16、狭窄。有关继发于GCA的冠状动脉和主动脉弓的各种病变的个案并不少见。和胸主动脉一样,腹主动脉也可受累,出现动脉瘤以及相关的症状,可出现肠梗死。GCA还可以影响上肢和下肢的主要供血血管,出现间歇性跛行。在GCA累及大血管时,损害难以与大动脉炎相区别。在疾病早期或受损较轻微的病例,可见淋巴细胞的聚集,局限于内外弹力层或外膜,通常可见内膜增厚并伴有明显细胞浸润。病变严重时血管全层皆可受累(图1,2)。坏死的动脉血管壁(包括弹力层)以及肉芽肿可见含有吞噬细胞碎片和异物的多核巨细胞、组织细胞、以辅助T细胞为主的淋巴细胞以及部分浆细胞和成纤维细胞。嗜酸性粒细胞也可出现,但中性粒细胞少见。炎症活动部位可有血
17、栓形成,以后这些部位可以再通。炎症在中膜弹力层与内膜连接处最为明显,可见弹力纤维的破碎与裂解,这与局部聚集的巨细胞密切相关。坏死的血管处少见纤维素样坏死。巨细胞并非见于全段血管,因此在具备其他诊断条件时,即使未见巨细胞仍可做出GCA诊断。通过增加血管炎的病理检查范围,可以提高巨细胞的检出file:/C|/html/风湿科/巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛.html(第 621 页)2008-4-27 15:24:39CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C|/html/风湿科/巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛.html率。血管炎慢性期细胞浸润消失,内膜纤维增生、内膜增厚。file:/C|/h
18、tml/风湿科/巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛.html(第 721 页)2008-4-27 15:24:39CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C|/html/风湿科/巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛.html除上述血管炎的表现外,GCA的系统表现与炎症过程以及细胞因子的作用有关,终末器官的受累与相应的血管闭塞有关。然而PMR除了可能出现的血管炎,很少有病理学发现。偶有肉芽肿性心肌炎和肝炎的报道。PMR肌活检多无异常发现或仅有非特异性的型肌纤维萎缩。部分PMR患者可有膝关节、胸锁关节、肩关节以及骶髂关节存在淋巴细胞为主的滑膜炎。多数滑膜炎为亚临床型,X线检查无异常,但磁共振(MRI)可
19、见关节滑膜炎,核素检查提示部分PMR患者的骨对锝盐file:/C|/html/风湿科/巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛.html(第 821 页)2008-4-27 15:24:39CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C|/html/风湿科/巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛.html的摄入量增加。临床表现:GCA是一种显著的异质性、系统性炎性疾病。临床表现多样,从不明原因的发热、间歇性跛行到失明。GCA早期的描述强调眼动脉和颈外动脉分支受累导致的临床表现,但GCA本身几乎可累及全身动脉。因此可以根据受累动脉的供血范围来分析各种临床表现。GCA和PMR可以是单一疾病谱的两个部分,可以PMR起
20、病,发展严重时即成为GCA。GCA和PMR具有一些相同的基本症状,如乏力、体重下降、发热等。大约50%的GCA病人具有PMR的临床特点,如近端骨关节肌肉的晨僵、酸痛以及疼痛。1.全身症状 病人常诉不适、乏力、发热、纳差、体重下降。发热一般为低热,偶可达40,部分患者可以有盗汗。GCA的不明原因发热较PMR常见。对于高龄患者出现显著的纳差以及体重下降还应注意除外肿瘤。2.与颈外动脉分支的血管炎相关的症状 头痛以及头皮触痛是GCA最常见的症状,约半数以上患者以此为首发症状。GCA的头痛具有特征性,位于一侧或双侧颞部,被描述为颅外的、钝痛、针刺样痛或烧灼痛,多为持续性,也可为间歇性。枕部动脉受累的患
21、者可有枕部疼痛,并且梳头困难,以及睡觉时枕部与枕头接触易感疼痛。另外还有头皮坏死的报道。耳后动脉受累时可出现耳道、耳郭以及腮腺的疼痛。下颌间歇性运动障碍以及疼痛,尤其是咬肌咀嚼时更为明显,该症状对GCA具有很高的特异性,约发生于50%的GCA患者。上颌动脉以及舌动脉受累,可以在咀嚼和说话时出现下颌关节以及舌部疼痛,并有舌坏疽的报道。颞动脉受累时呈突出的、串珠样改变,触痛,可触及搏动,但亦可无脉。然而,颞动脉检查正常并不能除外GCA。3.与眼动脉分支血管炎相关的症状 在GCA患者,视力受损是继发于眼动file:/C|/html/风湿科/巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛.html(第 921 页)200
22、8-4-27 15:24:39CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C|/html/风湿科/巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛.html脉血管炎的最常见的症状,也是较为严重的结果。GCA眼部受累的患者可占眼科因视力受损就诊患者的20%,其中更有60%的患者可发展为失明。近来由于对疾病认识的提高,治疗及时,失明率已大幅下降,约为6%10%。多数患者主诉为“突然的”视力受损,详细询问病史可以发现,其中约40%的患者在此之前可有头痛、发热、不适以及PMR的症状体征。失明可为首发症状或在其他症状出现数周或数月后突然发生,呈无痛性,常见于头痛消失后,初期表现为视物模糊或视野缺损,可在数天之内进展为
23、完全失明。失明可为双侧或单侧,如未经治疗,对侧眼可在12周内受累。眼部病变通常变化较大,与受累血管的发生部位以及供血范围相关。睫后动脉供应视神经,是GCA最常受累的血管之一,因此经常发生视神经缺血,检眼镜检查常可看到视神经萎缩。同样来自于眼动脉的肌支供应眼外肌,约5%的患者上述血管可以受累,出现复视以及上睑下垂,并可先于失明。视网膜中央动脉供血给视网膜,是眼动脉的终末分支,其受累较少。因此渗出、出血以及血管炎一类的视网膜病变并不常见,只有不到10%的眼部受累患者与视网膜中央动脉阻塞有关。约10%的GCA患者可以出现一过性黑矇,约80%的未经治疗患者可以发展为永久失明。GCA合并的视力受损一般是
24、不可逆的,其中男性患者出现视力受损的机会较女性患者多。应注意,视力异常可以是很多缺血性疾病的综合结果,如视神经、眼外肌、视交叉以及大脑本身的缺血。4.与大动脉受累相关的症状 约10%15%的患者可以出现主动脉弓、胸主动脉等大动脉的受累,可在颈部、锁骨下、腋下或动脉分支处闻及血管杂音并可有血管触痛。大约88%的大血管受累发生在女性。典型病例发病年龄相对较小,无乏力等一般症状,常不易诊断,从发病到诊断时间较file:/C|/html/风湿科/巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛.html(第 1021 页)2008-4-27 15:24:39CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C|/html
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