小儿克罗恩病.pdf
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1、九济科技 file:/C|/html/儿科/小儿克罗恩病.html疾病名:小儿克罗恩病英文名:pediatric regional ileitis or terminal enteritis缩写:别名:Crohns disease of children;Granulomatous enteritis of children;inflammatory bowel disease of children;regional ileitis or terminal enteritis of children;小儿Crohn病;小儿阶段性肠炎;小儿局限性回肠炎;小儿克隆病;小儿肉芽肿性肠炎ICD号:K
2、63.8分类:儿科概述:克罗恩病是一种多见于青年的病因未明的胃肠道慢性炎性肉芽肿性疾病,合并纤维化和黏膜溃疡。其病变可累及全消化道,从口腔到肛门的任何部位,但主要侵犯回肠空肠,其次为结肠,并在胃肠道外形成迁移病灶。在肠管一段或多段形成局限性肉芽肿,故又称肉芽肿性肠炎。1932年Crohn首次用局限性回肠炎报告,故又称其为Crohn病。是一进行性无特效治疗的疾病,可反复发作,30岁以上自愈的可能性极少,近10年来小儿发病率有上升趋势,北京儿童医院19772000年共治疗50余例,轻型病例预后较好,重型较差。本病发病白种人较多见,我国有少数病例报告,年龄多为学龄儿童,发病后常经较长时间才明确诊断。
3、目前已将本病和溃疡性结肠炎统称为炎症性肠病。病变多见于回肠末端和邻近结肠,常呈节段性分布。临床主要表现腹痛、腹泻、腹块、瘘管形成及肠梗阻,伴有发热、贫血等。发病年龄多在1540岁,男性稍多于女性。流行病学:20世纪30年代,Crohn、Ginzburg和Oppenheim等在美国医学会杂志上发表文章,述及一类发生于胃肠道的非特异性炎症的临床征象时,这样描述:“这是一种见于青年人的回肠末端病变,以亚急性或慢性炎性坏死和纤维化为特征,表现黏膜溃疡、肠壁增厚、肠腔狭窄或形成瘘道”。此后,这类疾病日益受到重视。20世纪60年代中,Lockhart-Mummery和Morson等注意到上述征象在某些患者
4、的结肠病变中也能见到,并提出了与其他结肠疾病鉴别的要点。迄今为止,随着本病例数的积累,临床工作者对其认识水平不断提高,已发现符合本病特点的病变其部位并不仅限局于回肠末端,从口腔至肛门的整个消化管腔均可能累及。1973年,世界卫生组织专门委员会将这类病变定义为Crohn病,认为“Crohn病是一种多见于青年的原因未明的疾file:/C|/html/儿科/小儿克罗恩病.html(第 119 页)2008-4-27 14:53:25CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C|/html/儿科/小儿克罗恩病.html病,以肉芽肿性炎性病变为特征,合并纤维化和黏膜溃疡,可侵及胃肠道任何部位,
5、并在胃肠道外形成迁移病灶”。国内已对成人病例提出了符合我国临床实际的诊断标准,但涉及小儿患者的临床资料尚少,关于小儿局限性回肠炎也时有漏诊、误诊的病例,因此有必要加强这方面的研究,提高诊治水平。本病在犹太人、中东欧地区人口中相对多发。20世纪80年代英国的资料表明在16岁以下儿童中,患病率为2.3/10万11/10万。更多的资料认为平均发病率在2/10万4/10万左右,本病以青壮年发病为多,在2030岁之间形成发病高峰,而5岁以下小儿每年新发病数不足全部新发病人数的5%。我国一组小儿纤维结肠镜检查资料显示在283例中仅有1例诊断为局限性回肠炎。男女患病情况大致相当。除具有一定地域、种族发病特点
6、外,从20世纪5070年代后期,西方国家发病数呈增加趋势,而近十几年则又有所下降,其原因有待深入研究。北京协和医院等资料显示,我国的发病人数也呈增加趋势。北京医科大学第三医院近20年的病历统计,显示经手术病理诊断为局限性回肠炎者不足10例,其年龄分布与国内外资料相似。病因:至今病因仍不清楚,与溃疡性结肠炎一样,由多种原因引起,有人认为系免疫功能低下,其血液中可测出免疫复合物,用肾上腺皮质激素及其他免疫抑制剂可使病情缓解。又有人认为可能系病毒感染、有毒物质刺激或过敏体质所致。此病可在一家出现数例,提示有遗传因素。本病确切病因迄今未明,尽管每年国内外都有数十篇关于本病发病因素的研究报告发表,研究者
7、们对许多因素也做了多方面、多层次的深入研究,但无论哪种因素都不能单独被明确为本病病因。归纳起来,遗传、免疫、过敏、细菌、环境毒物、神经内分泌、饮食及精神因素均可能影响本病的发生,其中遗传因素及自身免疫因素近年来日益受到重视。发病机制:本病病因未明,对其发病机制也有不同描述。1.发病机制(1)遗传因素:如前所述,局限性回肠炎在某些民族人群中发病率高,同时国外资料谈到,某些家族发生本病的几率较一般水平高。本病患者其直系亲属发生局限性回肠炎者为5%25%。在同卵双生者中如一人发病,另一人较其他人患病可能性高1735倍,而且他们的双亲患病机会增加3570倍,他们的子女发病率也达9%。一个研究小组报告了
8、一个同卵三胞兄妹家庭,这3个人1年内相继发生局限性回肠炎。尽管有许file:/C|/html/儿科/小儿克罗恩病.html(第 219 页)2008-4-27 14:53:25CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C|/html/儿科/小儿克罗恩病.html多关于本病遗传因素方面的研究,但无定论。已被确认的研究结果是本病的发生可能与HLA-B44、HLA-Cw5、HLA-DR4等血清抗原的存在有关。还有资料认为与HLA有关的其他基因如A24、B12、Bw61、Dw3等也是局限性回肠炎相关的遗传因素。有人报道HLA-Cw7基因在局限性回肠炎中出现率较对照组低,认为此基因对控制发病有
9、一定作用,但依据并不充分。有理由相信随着进一步研究的深入,遗传因素在发病中所占地位会越来越重要,但有了这些遗传因素也绝不意味着本病发生的必然性,遗传因素一方面有其多因素性,另一方面也只是局限性回肠炎发生发展的一大基础。(2)感染因素:一些患儿用抗生素治疗有效;体内、外的实验表明某些细菌可以引起慢性肉芽肿性病变。我们知道结核杆菌可以引起组织发生干酪坏死性肉芽肿,局限性回肠炎的病理变化中非干酪样肉芽肿是重要的表现之一,这种肉芽肿的产生是否与某种致病菌有关,比如分枝杆菌属的其他菌种所致,目前尚无证据。只是有人曾从患者病变肠段及其系膜淋巴结中分离出副结核杆菌,也有报告用PCR法对40例局限性回肠炎人在
10、其肠组织中检测副结核杆菌DNA,其中26例为阳性,约占65%。不过,通常在正常肠道内就可以有少量分枝杆菌,是否能检出就有致病力尚无法肯定,那些未能检出者也许与含菌量低有关,总之这类细菌能否作为本病病因值得怀疑。对其他细菌如沙门菌属、志贺菌属、螺旋菌属、耶尔森菌属、梭状芽孢菌属等对本病致病性的研究也未能获得成功证据。1970年Mitchell和Rees的实验从一个方面支持了存在致病病原体的假说,他们把局限性回肠炎患者肠系膜淋巴结组织经过匀浆过滤,将滤液接种于大鼠脚趾,经0.52年后,受体组织产生了上皮样肉芽肿和巨细胞肉芽肿,并能成功地回种,这表明某种病原体实现了疾病的转移。另外也有研究显示将患者
11、病变肠组织匀浆液注入兔腹壁可出现类似于局限性回肠炎的病理改变,究竟是什么病原体能够致病还未找出,但没有证据表明病毒或支原体、衣原体参与了发病。有学者认为缺乏细胞壁的L型细菌是一种可能的病因。(3)免疫因素:自身免疫原因:溃疡性结肠炎常并发自身免疫性溶血、类风湿关节炎、红斑狼疮、桥本病、虹膜炎等,且用肾上腺皮质激素类药物或其他免疫抑制剂治疗有效,因此考虑本病可能为一自身免疫性病。局限性回肠炎肠道病理组织学表现中,常见淋巴组织增殖明显,部分患者肠道外其file:/C|/html/儿科/小儿克罗恩病.html(第 319 页)2008-4-27 14:53:25CDD CDD CDD CDD九济科技
12、 file:/C|/html/儿科/小儿克罗恩病.html他器官也有类似表现,已有许多研究支持无论是细胞免疫还是体液因子都不同程度地参与了本病的发生。虽然我们仍没有搞清确切的免疫激活、应答、调节、免疫病理等过程,但可以设想这一类炎症性肠病中,免疫因素起了重要作用。一些研究者认为,患者体内存在与宿主肠上皮细胞蛋白质共同抗原决定簇的致病抗原,通过免疫介导攻击自身肠壁组织,因而“自身免疫”过程在本病发生中的作用不容忽视。细胞免疫:支持证据有在病变区域有大量的细胞毒性T淋巴细胞、NK细胞、中性粒细胞及单核巨噬细胞积聚。Shorter等将大肠埃希杆菌O199:H14和已孵育的淋巴细胞混合,对试管中的肠上
13、皮细胞有毒性作用,他用此推测体内可能的致病过程。但也有报道发现局限性回肠炎患者体内NK细胞活性是降低的,T细胞亚群的比例也未见明显异常变化。因此细胞免疫在发病中的实际作用尚未阐明,但其对黏膜组织损伤效应值得研究。体液免疫:致敏淋巴细胞释放出许多细胞因子,其中不少具有细胞毒作用,例如前列腺素类(PG)、白三烯类(如LTB4)、血小板活性因子(PAF)、肿瘤坏死因子(TNF)等,它们参与了靶器官及其周围组织的免疫损伤反应。这其中白介素(如IL-1,IL-2)等的增加和花生四烯酸代谢途径的激活尤为重要。局限性回肠炎患者体内有IL-1、PGI2、PGI3等水平的明显升高,特别是在疾病活动期。一篇特别的
14、报告是一位过去有局限性回肠炎病史的患者在感染了HIV后,其原发的肠道病变的严重症状有了明显缓解。总之,免疫过程比较复杂,其中也必然有尚无知晓的地方,但简单归纳可以这样认识,由于某种因素激发了辅助T细胞,进而一些细胞因子释放并激活体液和细胞免疫过程,两方面综合产生对靶器官的损伤。目前认为免疫因素是本病发生发展的重要机制。在这方面,国外学者Hyams提出了如下免疫过程(图1):file:/C|/html/儿科/小儿克罗恩病.html(第 419 页)2008-4-27 14:53:25CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C|/html/儿科/小儿克罗恩病.html(4)过敏因素:某
15、些食物可使病变复发,去除这些饮食后使病情可缓解。严格地讲,过敏因素也是免疫反应的一种,但对局限性回肠炎单独提出,有助于寻找促使本病发生的食物或其他人工合成制剂中的特殊致病原。已发现局限性回肠炎患者体内有牛乳蛋白抗体,也有研究发现食用含糖量高特别是人工糖精制品或一些食物添加剂(这其中常含有硅酸盐)成分的食物者发病数多。如果确实存在食物致敏原,它到底是强化了IgE介导的抗原抗体复合物的变态反应,还是直接与肠上皮有交叉抗原性尚不清楚。有资料表明如能促进大便流动,减少食物在消化道内存留时间,能减少局限性回肠炎的复发。母乳喂养能减少婴幼儿接触其他致敏原的机会,有人认为在这方面有保护作用。(5)精神因素和
16、神经因素:临床多发现有些患儿伴有焦虑、紧张、多疑以及自主神经紊乱的表现,精神治疗可收到一定效果。尽管精神因素对许多疾病都会产生影响,也很早就有人怀疑精神因素是局限性回肠炎的病因之一,并且有研究表明局限性回肠炎患者常伴有精神抑郁或焦虑,但深入的研究并未发现精神因素能直接导致局限性回肠炎的发病。现在的认识是,精神因素只是局限性回肠炎的诱发因素之一。在神经体液因素方面,局限性回肠炎患者血清中血管活性肠肽(VIP)、P物质水平较对照组高,VIP可使NK细胞活性增加,P物质有促进T淋巴细胞活性增加、提高单核细胞吞噬能力的作用。此外脑啡肽、内啡肽等也有增加,这些神经因子参与了免疫调节反应。不过,在其他炎性
17、病变或心身疾患中也常见有类似的物质变化,不足以表明这是发生file:/C|/html/儿科/小儿克罗恩病.html(第 519 页)2008-4-27 14:53:25CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C|/html/儿科/小儿克罗恩病.html于局限性回肠炎的特异过程。(6)渗透性因素:有学者认为小肠黏膜细胞紧密连接部发生异常从而使肠黏膜对大分子物质或某些糖类通透性增加可能是引起局限性回肠炎的原因之一,但这一表现的存在是发病的前提还是疾病发生后黏膜损伤的后果尚不清楚,不过黏膜通透性的增加将加大与病原体或某种抗原成分接触的机会,有可能促进特异体质的人发病。(7)其他因素:环境
18、因素的作用也值得考虑。有人认为吸烟可能加重病情。另一个值得注意的物质是硅酸盐。在富含铍、锆、硅酸盐类矿山工作的人常可发现有黏膜肉芽肿形成,用硅酸盐类在实验室也能获得局限性回肠炎的动物模型。Chess于1950年提出由于牙膏中多以硅石类做基质,其广泛、长期应用是否也能促进更多的本病病例发生值得观察。也有作者认为局限性回肠炎的发生还与广泛应用口服避孕药有关。其中遗传因素及自身免疫因素近年来日益受到重视。可以这样认为,由于某种抗原侵入了胃肠道,最初引起胃肠黏膜相关性淋巴组织反应,这其中包括黏膜上皮间淋巴细胞、黏膜下层淋巴滤泡、Peyer淋巴结及其他淋巴样细胞出现淋巴组织增生、炎性细胞浸润,继之这些部
19、位出现浅糜烂、口疮样溃疡,黏膜水肿,溃疡间黏膜可正常。随着炎症的发展,淋巴细胞释放细胞激酶,刺激胶原合成,出现纤维组织增生,淋巴回流受阻,非干酪样肉芽肿形成等。以上所谈机制比较简化,但较为符合局限性回肠炎临床和病理特点。此外,肠外病变的产生机制是否类同此理尚不清楚,不过在肠外病灶中如关节滑膜、皮肤等处亦可见淋巴细胞增生和肉芽肿形成等类似表现。2.病理改变(1)肠壁全层受侵:病变为远心性、节段性,常呈跳跃式,称透壁性损害,受影响的肠壁全层肥厚、僵直、黏膜发生裂隙、溃疡、黏膜下层明显加厚。(2)组织学变化:组织学方面,受累肠段初期表现充血水肿,出血肥厚,久之出现溃疡,非干酪性肉芽肿,内含多核巨细胞
20、和上皮细胞,肠壁水肿和纤维化。晚期病例肠壁可穿孔,浆膜和系膜上脂肪过多,肠管间粘连,狭窄,有时有内瘘形成。3.病理生理改变 局限性回肠炎是一个病程长、进展慢的疾病,它可在全部消化管道中任何部位发病,引起黏膜炎和全壁炎,因而对处于生长发育期的青少年具有重要的病理生理意义,发病年龄越小,生长发育所受影响就越大。主要表现在下列方面:file:/C|/html/儿科/小儿克罗恩病.html(第 619 页)2008-4-27 14:53:25CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C|/html/儿科/小儿克罗恩病.html(1)水电失衡和吸收不良:由于长期、大量腹泻,致使水、电解质丢失过
21、多,造成各种类型的水电失衡;腹泻使肠道内大量胆盐丢失,胆酸和胆色素肝肠循环减少,引起脂肪吸收不良、脂肪泻。(2)营养障碍:黏膜病变出现消化道出血,加之全壁炎影响营养物质吸收,致维生素、微量元素、蛋白质等吸收减少、丢失增加,引起贫血及低蛋白血症。(3)肠道内炎症:肠道内炎症发展,炎性介质浓度的增加,影响了肠道通透性和运动功能,使肠襻挛缩更加明显,相应造成临床症状。(4)黏膜病损加重:瘘道及脓肿的形成不但可能诱发菌血症、败血症等,而且易使肠壁局部纤维化,透壁性炎症更加明显,局部肠腔梗阻或扩张,肠道致病菌过度繁殖,进而促使黏膜病损进一步加重。(5)发育落后:病情长期慢性的发展,各种病理生理过程综合积
22、累作用,将使小儿体重、身高、性成熟和智力发育等诸多方面明显落后于同年龄正常儿童,这已使本病的危害远远超出了胃肠道症状本身。临床表现:局限性回肠炎在4岁以前少见,多在青春期出现症状,局限性回肠炎与溃疡性结肠炎一样,本病的发生亦呈双峰状,第一高峰在10岁左右,50%的患儿仅侵犯回肠末端,10%单独波及结肠。活动期主要有以下症状:1.起病特点 早期起病隐袭,病程持久,症状发展慢,多于12年后才渐有症状发生,因而不易引起家长或医生的重视。有一部分小儿患者可急性起病,如表现发热,急性右下腹剧痛,便血等,易误诊为其他疾病如阑尾炎等;对于年龄愈小的儿童其发生本病的临床表现愈不典型,也是造成误诊、漏诊的原因之
23、一。2.一般表现 先出现厌食、乏力、消瘦苍白、营养紊乱;约半数可有发热,多为中低热,不规则热型;有些患儿以发育迟缓为首发症状。因营养不良等长期结果可造成体重下降,身高不足,性成熟延缓及智力障碍等,约20%60%患儿可有全身症状。3.消化道局部表现 早期以阵发性腹痛、腹泻为主,无里急后重,伴有黏液和血便。腹部常有弥漫性和不同程度的压痛。晚期常出现合并症如慢性不全性肠梗阻、肠穿孔、内瘘形成,右下腹可及肿物。有时可产生直肠狭窄和肛门瘘管。(1)腹痛:常呈绞痛或痉挛性锐痛,部位因病变区域不同大致有些区别。由于以回盲部病变居多,故多见脐周或右下腹痛,疼痛阵发,多因餐后加重,排便或排气后可减file:/C
24、|/html/儿科/小儿克罗恩病.html(第 719 页)2008-4-27 14:53:25CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C|/html/儿科/小儿克罗恩病.html轻,活动期时腹痛渐进加重。严重者持续腹痛,患儿可能在睡眠中痛醒。(2)腹泻:约60%左右患儿可以有腹泻,大便每天210次,多为稀便、软便,病变广泛者可为水样便。黏膜溃疡侵入基底血管时或结肠直肠病变可有便血或黏液血便。或呈便秘腹泻交替,腹泻常因进食和精神因素加重,患儿常因便意而夜醒。腹泻可伴里急后重。(3)恶心呕吐及厌食等: 常伴随发生,特别当病变发生于上消化道时或因肠狭窄、肠痉挛时明显。4.肠道外表现 约
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