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    (藤黄酸药理活性作用)2016藤黄的研究进展_郑赵情.docx

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    (藤黄酸药理活性作用)2016藤黄的研究进展_郑赵情.docx

    1180 WORLD CHINESE MEDICINE July. 2016, Vol. 11, No. 7 藤黄的研宄进展 郑赵情 h2 张莉 1 2 沈 凯 凯 h2 蔡双墦 h2 谭红胜 h2徐宏喜 12 1 上海中医药大学中药学院,上海, 201203; 2 中药创新药物研发上海高校工程研宄中心,上海, 201203 摘要藤黄科植物藤黄 ( G a r c i H o o k . f . 原产于印度、马来西亚、泰国、柬埔寨和越南等地区,目前在我国广东、 广西、云南和海南等地被广泛引种栽培。该植物分泌的干燥树脂被称为藤黄 ( Gamboge, 作为传统的民间用药具有悠久 的历史,其外用对于痈疽、肿毒、溃疡、湿疮、烫伤和跌打肿痛等具有良好的治疗效果。近年来,藤黄及其活性成分藤黄酸 等化合物被发现具有显著的抗肿瘤活性,成为抗肿瘤药物研宄的热点之一。文章对藤黄的传统药用历史及其化学成分、 药理活性和作用机制进行综述。 关 键 词 藤 黄 ;药用历史 ;化学成分 ;药理作用;作用机制 The Research Progress of Gamboge Zheng Zhaoqing1,2, Zhang Li1,2,Shen Kaikai1,2 , Cai Shuangfan1,2 ,Tan Hongsheng1,2 , XuHongxi1,2 1 School of Pharmacy, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China2 Engineering Research Center of Shanghai Colleges for TCM New Drug Discovery, Shanghai 201203, China Abstract Garciniahanburyi Hook. f. Guttiferae a tropical plant found in India Thailand Vietnam, Cambodiaand Malaysia has been widely cultivated in Guangdong, Guangxi, Yunnan and Hainan Provinces of China. Gamboge the dry resin of Garciniahan- buryi,has been used as a folk medicine for detoxification, homeostasis and anti-inflammation and as a parasiticide for a long history. In recent yearsgamboge and its active ingredients like gambogic acid have shown potent anti-tumor activity which has become a hotspot in anticancer drug research. This review focuses on the traditional medicinal history of gamboge and the studies of pharmacological activitiesas well as the mechanisms of the bioactive compounds from gamboge. Key Words Gamboge ; Medicinal history; Chemical components ; Pharmacological activities ; Mechanisms 中图分类号 R285 文献标识码 A doi 10. 3969/j. issn. 1673 -7202. 2016.07. 007 藤黄 ( Gamboge是由藤黄科植物藤黄 ( Gcsrciwia- Hook. f.树干裂口处分泌的干燥树脂,其 作为一种常见中药,在我国有着悠久的应用历史。 是传统的进口南药之一,印度是我国藤黄进口较多 的国家。 在欧洲及远东地区,藤黄是一种传统药物,可用 作利尿剂,在水肿和脑出血情况下发挥降血压作用 等。藤黄也是一味重要的中药材,性凉,具有解毒消 肿、袪腐敛疮、止血、杀虫的功效,临床上常被用于治 疗痈疽、肿毒、溃疡、湿疮、烫伤和跌打肿痛等。藤黄 一般以外用为主,少量内服可作为峻下剂。民间流 传以藤黄为主药的膏、丹、丸、散剂,包括 真大黄膏、 三黄密蜡丸、黎峒丸、金不换跌打刀伤方、一笔消、风 毒膏、消毒散、消毒方、无回丹,拾遗珠方、五黄散和 金氏离洞膏等,主要在我国及东南亚诸国的传统医 药中使用。目前,藤黄在中国广东 、广西、云南和海 南等地被广泛引种栽培。 近 20 年来,国内外学者对藤黄进行了大量深入 和系统的研宄,藤黄及其活性成分藤黄酸等具有较 广泛的药理活性,主要包括抗菌、抗真菌、抗炎、抗病 毒、抗肿瘤及杀虫等作用,其在治疗肿瘤方面呈现的 显著疗效已经成为近年来天然产物抗肿瘤研宄的热 点之一,引起了各领域包括生物学、化学、药理学等科 学家的兴趣。我们在本文将对藤黄的传统药用历史 及其化学成分、药理活性和作用机制进行综述,为进 一步合理开发利用藤黄及其活性成分提供科学依据。 1 藤黄的药用历史 1.1 藤黄的古代应用藤黄又 名海藤、玉黄、月黄 等,来源于藤黄科植物藤黄树干裂口处分泌的干燥 树脂。提取藤黄树脂的植物原产于印度、马来西亚、 泰国、柬埔寨和越南等地 1。藤黄作为染料和绘画 颜料早在唐代以前即从东南亚国家输入我国。藤黄 始载于海药本草,列于木部。藤黄作为一种常见 的中药,在我国有着悠久的应用历史,其药用功效最 基金项目国家自然科学基金重点项目(编号 81130069;国家自然科学基金面上项目(编号 81173485;国家自然科学基金青年基金(编 号 81303266 作者简介 郑赵情 ( 1991. 12 ) ,女,硕士研宄生,研宄方向中药抗肿瘤机制研宄, Email604480809qq. com 通信作者 徐宏喜( 1961.07 ,男,博士,教授,院长,研宄方向中药活性成分及药理作用机制研宄, 11111 11 扣 8881“ 111 世界中医药 2016 年 7 月第 11 卷第 7 期 1181 早收载于体经逢原中 “ 藤黄性毒,而能攻毒,故 治虫牙蛀齿,点之即落。毒能损骨,伤肾可知 ” 。李 时珍将其列入体草纲目草部,曰 “ 今画家所用藤 黄,皆经煎炼成者,舐之麻人,乃树脂也 ” 。林祖 庚游疡证治 “ 藤黄为藤黄树汁流出之树脂,中国 之国画用作颜料,橙黄鲜亮,久不褪色,中医用作早 期疮疡痈疽外用,对初起肿痛未溃者效果甚佳。 ” 本草纲目拾遗 “ 性酸、涩,有毒 治痈疽,止血 化毒,敛金疮,亦能杀虫。治刀斧木石伤及汤火伤, 竹木刺入肉及一切诸伤 。百草镜 “ 藤黄出外洋 及粤中,乃藤脂也,以形似笔管者良 ” 。今考证 本草纲目及体草纲目拾遗所指藤黄即为本种。 本草便读有云散肿搜脓性毒烈,杀虫逐湿味酸 温。以其酸涩之性,有收 束之意,敛极则散,故痈疽 疮疡发散药中,每每用之。藤黄有大毒,通常需要经 过加工炮制成为制藤黄,降低其毒性。藤黄有毒亦 能攻毒,具有解毒消肿、袪腐敛疮、止血、杀虫的功 效。临床上常被用于治痈疽、肿毒、溃疡、湿疮、烫 伤、跌打肿痛等疾病。古代多取适量藤黄外用,研末 调敷、磨汁涂抹或熬膏涂抹。很少内服,特别要谨慎 其用量。脾胃虚弱当慎用,体质虚弱者应忌服。多 量易中毒,表现为头昏、乏力、呕吐、腹痛、腹泻,严重 者可出现腹绞痛、便血、血压下降,甚至因脱水休克 而死亡。 1.2 藤黄的现代应用在欧洲及远东地区,藤黄常 作为传统药物,用作利尿剂,在治疗水肿和脑出血时 用于降血压等。藤黄至今在临床上的用药范围仍然 十分广泛,用于治疗内外科等多个系统的疾病均取 得了良好疗致现代实用中药曰 “ 为峻下剂,治 绦虫及水肿。 ” 据中药大辞典记载,藤黄功善消 肿、化毒、止血、杀虫。多用于治疗痈疸肿毒、损伤出 血、牙疳蛀齿、顽癣恶疮和汤火伤等外科疾病。现代 临床研宄将其应用于治疗疮疖、带状疱疹、单纯性疱 疹、生殖器疱疹、痤疮、急性炎性反应、宫颈糜烂、烫 火伤、跌打损伤、肠绦虫病、皮肤顽癣、秃疮以及肝 癌、乳腺癌、皮肤癌、阴茎癌和恶 性淋巴瘤等 2。目 前临床上使用的藤黄剂型种类多样,常见的有酊剂、 散剂、膏剂、针剂和片剂等。近年来,研宄人员采用 现代制剂学的研宄成果和手段,用新工艺、新辅料将 藤黄制成了骨架缓释片剂、冻干粉针剂、脂质体、纳 米粒、微囊和环糊精包合物等多种新型给药制剂,以 适应临床新需求。 2 藤黄的化学成分研宄 目前,从藤黄中分离得到的化学成分以灿酮类 和三萜类化合物为主,主要是以藤黄酸为代表的笼 状灿酮类成分和以五环三萜为主的三萜类成分。 2.1主要化学成分类型及代表 2.1.1笼状 _酮类成分笼状 _酮类化合物具有 bicyo 2. 2. 2 octane 双环正辛烷 )特征性片段,是藤 黄属植物中的特征化合物类型之一,也是中药藤黄 中的主要化学成分类型。其典型代表成分是藤黄酸 Gambogic acirl和 Gambogenic acid。 图 2 Gambogenic acid 结构式 2.1.2 五环三萜类见图 3、图 4。 A 图 4 ctAmyrin 结构式 2.2 具体化学成分见表 1。 3 藤黄的药理作用研宄 藤黄中主要含有 70 80的树脂和 15 25的树胶,包括藤黄酸( 811113 81、 83 11311- ic acid、 allogambogic acid、 morellin、 isomorellin、 morel- lie acid 和 isomorellic acid 等化合物。随着现代研究 对其化学成分的探究,藤黄中含有的抗肿瘤活性物 质也日益受到关注。本节将着重对藤黄粗提物及主 要单体化合物的现代药理作用研究进行总结。 1182 WORLD CHINESE MEDICINE July. 2016, Vol. 11, No. 7 表 1 藤黄中的化学成分及其归属部位 化学成分 部位 化学成分 部位 Forbesione 果实 Isogambogic acid 乳汁 11,树脂 16 Forbesionic acid 树脂 4 30 hydroxy gambogic acid 树脂 M Isoforbesionic acid 树脂 4 Epigambogic acid 树脂 17 Hanburin 乳汁 5 30-Hydroxyepigambogic acid 树脂 M Deoxygaudichaudione A 树脂 6 Tetrahydrogambogic acid 树脂 W Gaudichaudionol 树脂 4 Gambogoic acid A 树脂 M Isogaudichaudionol 树脂 4 Gambogoic acid B 树脂 B Gaudichaudione A 树脂 M 8 8a4ihydro-84iydroxygambogic acid 树脂 7 Isogaudichaudione A 树脂 4 Garcinolic acid 树脂 B Gaudichaudic acid 树脂 M 7-Methoxygambogic acid 树脂 M Isogaudichaudionic acid 树脂 M 7 Vlethoxyepigambogic acid 树脂 7 3 -O-Geranylforbesione 树脂 7 Oxygambogic acid 树脂 7 Desoxygambogenin 乳汁 5 oxanthone J 树脂 M Gambogeninol 树脂 4 Epioxanthone J 树脂 Isogambogeninol 树脂 M Gambogefic acid 树脂 7 Gambogenin 乳汁 5 Gambogefic acid A 树脂 M Isogambogenin 乳汁 13 12-Hydroxygambogefic acid A 树脂 M Gambogenic acid 乳汁 5 Gambogellic acid 乳汁 5 Isogambogenic acid 树脂 6 7 -Methoxygambogellic acid 树脂 7 Gambogenin dimethyl acetal 乳汁 5 Gambogellic acid A 树脂 M 8 8a-Dihydro-84iydroxygambogenic acid 树脂 7 Gamboketanol 树脂 M lOVIethoxygambogenic acid 乳汁 S Hanburixanthone 树脂 M l a-Ethoxy-9,10-dihydrogambogenic acid 树脂 fl Gambospiroene 树脂 7 22,23 -Dihydroxydihydrogambogenic acid 树脂 M 3-Epibetulinic acid 树脂 IS Gambogenific acid 树脂 7 3-Acetoxyalphitolic acid 叶 M ,小枝 M ,树脂 M 16 173ihydroxygambogenic acid 树脂 M 2 a-Hydroxy-3 p-O-acetyllupO 29 -en- 28-oic acid Desoxymorellin 乳汁 5 Betulinic acid 树脂 Morellinol 树脂 4 Messagenic acid D 树脂 Isomorellinol 乳汁 ll 2-Acetoxyalphitolic acid 叶 M ,小枝 M ,树脂 M Morellin 果丈 M,种皮 M,树脂 W Betulin 叶 M ,小枝 M Isomorellin 乳汁 5 a-Amyrin 树脂 IS Morellic acid 乳汁 5 Maslinic acid 树脂 2I Isomorellic acid 树脂 M 2-O-Acetylmaslinic acid 树脂 22 Morellin dimethyl acetal 乳汁 5 3-O-Acetylmaslinic acid 树脂 2I Dihydroisomorellin 果实 D 2-0-A.cetyl-0- 4 -O-acetyl -a-L-arabi- nopyranosylmaslinic acid 树脂 2I Methyl 8 8a-dihydromorellate 树脂 M 2-0-A.cetyl-0- 3 -O-acetyl -a-L-arabi- nopyranosylmaslinic acid 树脂 2I 8 8a-Dihydro-84iydroxymorellic acid 树脂 7 2-O-Acetyl-0- 3; 4-0-diacetyl -a-i- arabinopyranosylmaslinic acid 树脂 2I Isomoreollin B 乳汁 5 3-0 3 -0-acetyl -a-L-arabinopyrano- syloleanolic acid 树脂 2I Moreollic acid 乳汁 5 3-0 4-O-acetyl -a-L-arabinopyrano- syloleanolic acid 树脂 2I 10a-Ethoxy-9,10-dihydromorellic acid 树脂 fl Isoepigambogic acid 树脂 2S Hanburinone 果实 M,种皮 M Gambogin isomer 树脂 24 7 -Methoxydesoxymorellin 树脂 S EpigambogicacidA 树脂 M 7 -Methoxyisomorellinol 树脂 7 Epigambogic acid B 树脂 M 8 8a-Epoxymorellic acid 果实 D 10a3utoxygambogic acid 树脂 M Prenylmoreollic acid 树脂 M Epigambogic acid C 树脂 24 Gambogin 乳汁 5 Gambogic acid C 树脂 M Gambogic aldehyde 树脂 M 10a -Hydroxyepigambogic acid 树脂 25 Gambogic acid 乳汁 IS,树脂 M 世界中医药 2016 年 7 月第 11 卷第 7 期 1183 3.1 藤黄粗提物的药理作用我国的科研工作者 自 20 世纪80 年代起就开始对藤黄提取物的抗肿瘤 活性进行研宄,从藤黄的不同溶剂提取物中发现其 具有广谱的抗肿瘤活性。例如,藤黄提取液 ( 7364 对体外培养的人体肝癌细胞株有明显的生长抑制作 用。其乙醇提取物对小鼠腹水型网状细胞肉瘤 ARS具有抑制作用,可抑制 ARS 瘤的精浆酸性磷 酸酶 ( ACP活性和 DNA 合成,并影响细胞内多糖 PAS和琥珀酸脱氢酶 ( SDH等成分的含量 26;乙 醇提取物还可抑制人白血病细胞 K5652 和 K562/s 的生长,不良反应小 27。 另外,一些藤黄清水制、山羊血制、荷叶制、高压 制和腐制的炮制品和生品可治疗巴油所 致小鼠 耳急性炎性反应;藤黄提取液在体外实验中表现出 对 2 型单纯疱疹病毒 ( HSV4的抑制作用 2S29。 3.2 藤黄酸的药理作用藤黄酸是从藤黄分泌的 褐色或橙色树脂的干燥物中提取出来的成分。其广 谱的抗肿瘤作用主要表现在对肝癌、肺癌、胃癌、鼻 癌和胰腺癌等肿瘤细胞株均有明显的生长抑制作 用。在对正常的造血细胞和白细胞几乎没有影响的 前提下,藤黄酸可以通过抑制细胞增殖、阻滞细胞周 期、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤转移和血管生成等作用 选择性地杀死癌细胞。下面将对藤黄酸的抗肿瘤活 性以及抗肿瘤作用机制进行综述。 3.2.1 藤黄酸的抗癌作用 3.2. 1.1 藤黄酸对肝癌的作用端粒酶在维持染 色体的末端稳定方面起着很重要的作用。作为一种 核糖核蛋白酶,可以在结合了富含鸟嘌呤核苷 ( G 的端粒末端后,经逆转录酶 ( hTERT催化下,以自身 的 RNA 为模板,从而合成端粒。一般情况下,端粒 酶在正常成年体细胞中没有活性,其与 hTERT水平 会随细胞的分化而降低,因此,在高度分化的肿瘤细 胞中呈现较高的活性。原癌基因 dye是 hTERT 基因的反式作用因子,在多种肿瘤细胞中均发现有 过表达的现象,此基因编码的 Cyc 蛋白可促进细 胞的增殖和转化。研宄发现,藤黄酸既可以下调 c- Myc 的表达,又降低 hTERT 的合成。另外,由于 hTERT 转录后活性受蛋白激酶 B Proteinkinase B, PKB 或 AKT调控,而藤黄酸使端粒酶失活的机制 主要是在抑制了 473位 Ser 残基处的 AKT 磷酸化的 基础上,进一步抑制hTERT 的 824 位 Ser 残基磷酸 化,并最终抑制 hTERT的活性。因此,藤黄酸可通 过抑制人肝癌细胞SMMC-7721 的端粒酶活性而发 挥抗肿瘤作用 M。 其次,藤黄酸还能使 SMMC-7721 细胞中的活性 氧( R0S含量增加,从而使线粒体膜电位降低。随 着细胞色素 C 和凋亡诱导因子 AIFApoptosis illdu- cing Factor, AIF从线粒体中向细胞质中的释放, Caspar 依赖性凋亡被激活 31。进一步研宄发现, 藤黄酸诱导的癌细胞的凋亡具有选择性,其对癌细 胞 SMMC-7721 的凋亡诱导作用远高于人正常肝细 胞 L02,这可能是由于相比较于 L02 细胞, SMMC- 7721 细胞更易于与藤黄酸结合 32 。 此外,藤黄酸对肝癌细胞 Hep3B 和 Huh7 的生 长亦有抑制作用, IC5。值分别为 1.8 和 2.2 pM。 经 藤黄酸处理后,细胞会发生形态改变和 DNA 片段 化气 肿瘤细胞的转移过程中,侵袭是较为关键的步 骤,恶性实体肿瘤除了会发生原位异常增殖外,还会 侵袭到邻近部位并向其他组织转移。有文献报道, 藤黄酸可抑制肝癌细胞 SKHEP1 的增殖、转移和入 侵 34;其机制为抑制整合蛋白 bl/rho 家族 GTP 酶 信号通路的激活,抑制与细胞骨架和转移相关的肌 动蛋白的表达,以及减少细胞侵袭过程中金属蛋白 酶 MMP4、 MMP9 和转录因子 NFKB 的表达 _。 3.2.1.2 藤黄酸对乳腺癌的作用 p53蛋白在人 体肿瘤细胞中具有极为重要的作用。其失活是多种 肿瘤发生和发展的原因。与人双微体蛋白 2 Human Double Minute 2, HDM2 的结合就是使 p53 降 解的一条重要途径。研宄人员发现,藤黄酸能够使 乳腺癌细胞 MCF-7 p53 野生型 ) 中的 p53 含量急剧 升高,并呈时间和剂量依赖性地抑制 HDM2 蛋白的 表达 ;反之,若采用 siRNA 敲除的实验手段或使用 P53 特异性抑制剂PFTi 则可明显逆转由藤黄酸引 起的 Bcl4 蛋白水平的降低,并减少细胞凋亡的发 生。但在 P53 缺失型 MCF-7细胞中,使用高浓度藤 黄酸处理仍然能够使细胞发生凋亡和周期阻滞。以 上说明藤黄酸可以呈 P53 依赖性和非依赖性地诱导 细胞凋亡 36_37。 藤黄酸还可以诱导细胞周期阻滞从而抑制肿瘤 细胞的生长。研宄发现,在 MCF-7 细胞中,藤黄酸 可以破坏微管结构并引起微管解聚,从而诱导 G2/ M 细胞周期阻滞。此外,藤黄酸也可通过增加 p38 和 JNK 的磷酸化水平,诱导 MCF-7 细胞发生凋 亡气 另有研宄表明,藤黄酸在低浓度 ( 0.3 1.2 1184 WORLD CHINESE MEDICINE July. 2016, Vol. 11, No. 7 pM时就可以抑制乳腺癌细胞 MDAWB 431 的转 移,高浓度 ( 3 6 |JLM下可以诱导 MDA4IB431 细 胞发生凋亡。机制研宄显示,藤黄酸通过激活线粒 体通路和ROS 的累积而诱导细胞凋亡,通过抑制 Akt/mTOR 信号通路而抑制细胞生长。 大量研宄表明,在恶性乳腺癌细胞中,基质金属 蛋白酶 MMP4 和 MMP4 的高表达与细胞侵袭和迁 移的能力有着较为密切的联系。有报道称,藤黄酸 可以抑制人乳腺癌细胞 MDAWB431 的黏附、侵袭 和迁移的能力,主要就是抑制了细胞中 MMP4 和 MMP4 的表达并降低了两者的活性。此外,在动物 实验中,藤黄酸可浓度依赖性抑制肿瘤细胞的肺转 移 39气 3.2. 1.3 藤黄酸对前列腺癌的作用藤黄酸对体 外培养的前列腺癌细胞 PC-3 也会产生影响。在浓 度大于 1 pM时,其可浓度依赖性抑制细胞增殖并 诱导细胞凋亡;藤黄酸也可使 PC-3 细胞发生 S 期阻 滞。此外,藤黄酸可通过阻断 PI3K/Akt 及 NFKB 信号通路,进而抑制由TNFI 诱导的 PC-3 细胞侵 龙 41 衣 3.2. 1.4 藤黄酸对黑色素瘤的作用恶性肿瘤比 如黑色素瘤是极易发生转移的,其常转移至肺和脑 部,患有黑色素瘤的患者一旦发生远处转移,平均存 活时间不会超过 9 个月。对此,控制肿瘤细胞的侵 袭和转移与杀死肿瘤细胞同样重要。有研宄表明, 藤黄酸很可能通过下调具有高迁移能力的鼠黑色素 瘤细胞 B16F10 细胞的 a 雀合素表达水平从而降 低该细胞的黏附,以及向小鼠肺部侵袭和转移的能 力 42。 3-2. 1 . 5 藤 黄 酸 对 肺 癌 的 作 用 非 小 细 胞 肺 癌 NSCLC是呼吸系统中较为常见的一种癌症。在 非小细胞肺癌细胞 SPC41 中,藤黄酸能 够通过时 间和剂量依赖性地抑制端粒酶活性,使凋亡相关蛋 白 Caspase9 和Caspase40 的表达升高,从而诱导细 胞凋亡,抑制细胞生长 43。 另外,藤黄酸可通过抑制特异蛋白 Spl 的磷酸 化以及重组人组蛋白去乙酰化酶 -1 HDAC1与 Spl 蛋白的结合,进而上调回复引导半胱氨酸丰富蛋白 kazal 基元( RECK的表达,最终抑制非小细胞肺癌 细胞 A549 的转移和侵袭。此外,藤黄酸还可以通 过抑制 TNF/NFKB信号通路而诱导 A549 细胞发 生凋亡 44。 3.2. 1.6 藤黄酸对其他实体瘤的作用除了上述 研宄以外,藤黄酸已被证明对胃癌、直肠癌、宫颈癌 和神经瘤等多种实体瘤也具有一定的生长抑制作 用。现有证据表明,藤黄酸在体内和体外实验中均 能发挥抗肿瘤活性,其作用机制主要为诱导细胞凋 亡、抑制肿瘤侵袭和转移等。 3.2. 1.7 藤黄酸对白血病的作用白血病的肿瘤 细胞是分散于血液和骨髓中的非实体瘤,与治疗会 形成局部肿块的实体瘤不同,一些抑制细胞迁移和 实体瘤新生血管生成的治疗方案就不适用于治疗白 血病。因此,对此研宄的重点就在于要开发出能够 直接抑制和杀死白血病细胞的药物。 据己报道的研宄发现,藤黄酸可以促进 Junket 淋巴瘤细胞和人急性粒细胞白血病 HL60 细胞的凋 亡,主要是通过与 BH3 多肽结合位点的结合,而此 结合位点在抗凋亡蛋白 Bcl4 家族中的 1-乂 1 6; 1- 2、 Bcl-W、Bcl4、 BfM 和 McW 这六种蛋白中均有存 在 _。 NFiB 基因缺陷和活性增高会致使很多淋巴癌 的发生,因此 NFB 是治疗淋巴癌的一个重要靶 点。研宄人员发现,藤黄酸可增强肿瘤坏死因子 TNF和化疗药物对白血病细胞 KBM-5 的凋亡诱 导作用,并能抑制 NFB下游蛋白认 1、认 12、 11- XL、 Bcl4、 cWyc、CyclinDl 和 TRAF1 的表达。此 外,藤黄酸还可与淋巴癌细胞膜蛋白转铁蛋白受体 Traiisferrin receptor结合,促进藤黄酸选择性地在 淋巴癌细胞中累积。当使用siRNA 干扰此蛋白受 体的表达后,藤黄酸对 NFKB 的抑制作用和诱导凋 亡的能力也随之大大降低 M。 3.2. 1.8 藤黄酸逆转肿瘤耐药性肿瘤细胞对化 疗药物的耐药性是肿瘤治疗中影响化疗效果的一个 重要原因。有研宄表明,肿瘤细胞中 Survivin 基因 的表达与其本身对某些化疗药物的敏感性呈相反的 关系,据报道,藤黄酸可以使 Survivin 基因的表达降 低从而逆转胃癌细胞对多西他赛的耐药性。 当前,使用一些化疗增敏剂、天然多酚或中药以 及反义核酶可逆转肿瘤的耐药性。研宄发现,藤黄 酸与 5秦尿嘧啶 ( 5FU联用比单用藤黄酸或 5FU 对人胃癌细胞 BGC823 有更高的抑制作用。进一 步研宄显示,藤黄酸还可调节多种酶的表达,比如 5FU 代谢酶,胸苷合成酶,二氢嘧啶二氢激酶 DPD和乳清酸磷酸转移酶( 0PRT等。由此,藤 黄酸可作为化疗增敏剂,与 5FU产生协同抗肿瘤作 用 47。 3.2. 2 藤黄酸抑制血管生成的作用肿瘤细胞由 于自身能够分泌大量血管生长因子从而会不断生成 世界中医药 2016 年 7 月第 11 卷第 7 期 1185 血管并使其快速生长。利用血管生成抑制剂则可以 在不给正常细胞造成影响的前提下,特异性地降低 肿瘤血管内皮细胞的增殖和活性,控制肿瘤的生长 和转移。 血管内皮生长因子 ( VEGF具有多功能,不仅 可以使内皮细胞的基因表达模式发生变化,加快新 生血管的形成,还可以刺激细胞的迁移和分裂,同时 延缓细胞衰老,使细胞凋亡被抑制。生长因子 VEGF 也可以与酪氨酸激酶受体 VEGFR4 KDR/ Flk4结合,二聚体化后自动磷酸化。活化后的 VEGFR4 可激活 MAPK 及 AKT信号通路,促进细 胞迁移与增殖。藤黄酸可使 VEGFR2在多个酪氨 酸残基位点上去磷酸化,同时使 AKT、 c-Src和粘着 斑激酶 ( Focaladhesion kinase, FAK的憐酸化受到抑 制;此外,藤黄酸可减少 VEGFR2 对促凋亡蛋白 Caspase 的抑制作用。藤黄酸以这些方式抑制了内 皮细胞的増殖、转移、入侵以及肿瘤血管生成,并诱 导凋亡的发生 48。 3.2.3 藤黄酸的神经保护作用研宄表明,藤黄酸 是神经生长因子受体 TrkA 的激动剂,可与 TrkA 特 异性结合而发挥神经营养活性。在 PC42 细胞中, 藤黄酸能够与TrkA 结合并诱导其酪氨酸发生磷酸 化,进而促进神经轴突的生长;同时,藤黄酸也可以 激活 PI3K/Akt 和MAPK 信号通路,阻止神经细胞死 亡。 综上所述,藤黄酸抗肿瘤方面的药理作用较为 显著,主要包括抑制 肿瘤生长、逆转肿瘤耐药性和抑 制肿瘤血管生成等。针对藤黄酸的研宄是由中国科 学家首先发现,并以他们的研宄工作为主的项目。 藤黄酸的抗癌活性在 1949 年被陆续发现;上世纪 60 年代,其分子结构经我国科学家初步确定; 1973 年,藤黄的抗肿瘤有效成分被证实为藤黄酸和别藤 黄酸 ;上世纪 80 年代,我国藤黄酸抗肿瘤研宄协作 组 ( CGAI正式确定了藤黄酸的分子结构,并对其在 动物体内的抗肿瘤作用以及药代动力学进行了研 宄,此后进入临床试验。进入 21 世纪后,中国药科 大学等多家单位已在国际刊物上发表了藤黄酸研宄 方面的 论文,获得了国外同行的关注。 2004 年,中 国药科大学藤黄酸抗肿瘤一类新药被确定为国家 “863计划 ” 第三批新立项项目。该项目是具有自主 知识产权的国家一类新药,并于 2003 年成功转让给 国内知名企业。 2012 年,由于二期临床试验效果不 理想,有关企业暂停了抗肿瘤用药藤黄酸冻干粉针 剂的临床试验。 然而,由于前期研宄己经证实了藤黄酸在抗肿 瘤方面的良好作用,很多中外研宄人员仍在对藤黄 酸进行研宄,期望能够通过药物联用或者剂型改造 等方法来克服藤黄酸的缺陷,使其发挥出特有的抗 癌作用。同时,藤黄酸的发现和研宄也为中药抗癌 药物的研发奠定了基础、提供了思路。 3.3 Gambogenic acid 的药理作用藤黄中的另一 个重要成分 Gambogenic acid 在原药材中含量较高, 提取工艺简单、成本较低。近年来,其在抗肿瘤方面 的作用也被陆续发现。下面将对 Gambogenic acid 在抗肿瘤方面的研宄进行总结。 3.3.1 Gambogenic acid 对肺癌的作用研宄发现, 在 A549细胞中, Gambogenic ackl 可诱导 LC3II积 累,激活 Beclinl,促进 P70S6K 磷酸化,诱导自噬发 生。进一步研宄表明,Gambogenic acid 能通过降低 溶酶体的酸化从而阻止自噬体与溶酶体的结合,激 活 p53、 Bax 和 Caspase3, 抑制抗调亡蛋白 Bcl2, 从 而促进肿瘤细胞死亡。通过 RNAi下调 Beclinl 的 表达,可削弱 Gambogenic acid 对 p53、Bax、 Caspase3 和 Bcl4 的作用,并降低其诱导的细胞死亡效应,这 证明 Beclinl 是 Gambogenic acid 诱导肿瘤细胞自嗤 的关键蛋白 49。 体内研宄表明,在 A549 裸鼠移植瘤模型中, Gambogenic acid 处理组与对照组相比,肿瘤的重量 和体积均有所减少 5 。同时,与对照组相比,处理 组的肿瘤超微结构发生了改变,比如出现空泡、染色 体分布异常以及调亡小体等。经 Gambogenic acid 给药 20 d 处理后,处理组出现了典型的凋亡特征, 其凋亡指数明显高于对照组。同时,肿瘤的 C0X4 和 VEGF 表达与对照组相比也有所降低 51。这些 结果表明, Gambogenic acid可能通过调节 VEGF 和 C0X4 的表达,促进细胞凋亡,进一步影响 A549 肺 癌细 胞的生长和浸润。此外,体外研宄也表明, Gambogenic acid 能够阻滞细胞周期,下调 CyclinDl 和 C0X4 的 mRNA 水平,并呈剂量和时间依赖性地 诱导 A549 细胞凋亡。 3. 3. 2 Gambogenic acid 对乳腺癌的作用 Gambo- genic acid 可剂量依赖性 抑制 人乳腺癌细胞 MCF-7 和MDAWB431 的增殖,诱导细胞发生凋亡。进一 步研宄表明, Gambogenic acid 可导致 Go/Gi 期细胞 周期阻滞,激活 Fas/FasL 和细胞色素 C 信号通路, 使凋亡相关蛋白如 Caspase 召、 Caspase8、 Caspase*9 和 Bax 等的表达升高,并通过对线粒体膜的损伤下 调抗凋亡蛋白 Bcl4 的表达。在动物实验中, Gam- 1186 WORLD CHINESE MEDICINE July. 2016, Vol. 11, No. 7 bogenic acid 也可抑制 MDAVIB 31 移植瘤的生 长气 3.3.3 Gambogenic acid 对肝癌的 作用 研究 发现, Gambogenic acid 可诱导人肝癌细胞 HepG2 发生调 亡。通过对细胞和线粒体形态学变化的观察以及凋 亡相关通路的检测,发现 Gambogenic acid 可上调 HePG2 细胞中的 p38 和 Erkl/2 的磷酸化水平,并具 有时间和浓度依赖性。同时,其还可在蛋白和 rnR- NA 水平上使 BcU/Bax的比率升高,激活 Caspase-3 和 Caspase9,诱导线粒体氧化应激,从而抑制 HepG2 细胞增殖并诱导其凋亡 53。 3. 3. 4 Gambogenic acid 对胶质瘤的作用 Gambo- genic acid 可特异性地使神经胶质细胞瘤 U251 细胞 周期蛋白CyclinDl 和 CyclinE 的表达降低,阻滞细 胞在 GJGi 期,抑制肿瘤细胞增殖,同时还可以呈 时间和剂量依赖性地促进 Caspase 依赖的细胞凋 亡 。 Gambogenic a

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