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    (药理活性作用)藤黄抗癌作用研究的回顾与展望_雷秋模.docx

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    (药理活性作用)藤黄抗癌作用研究的回顾与展望_雷秋模.docx

    DOI 10. 16073. cnki. cjqt. 2003. 02. M8 。 216。 肿瘤防治杂志 2003 年 2 月第 10 卷第 2 期 CHINA J CANCER PREV TREAT, FEB.2003, Vol. 10 藤黄抗癌作用研究的回顾与展望 雷秋模,刘金妹 江西藤黄抗癌研究协作组 .江西南昌 330009 【摘要】综述了中药藤黄 Gamboge及提取的有效成分在抑制肿瘤细胞、药效学和临床方面的研究资 料 .展示藤黄是一种纯天然和独创的抗癌药物 .从而孕育着新药开发与综合使用的前景 .值得重视。 肿瘤防治杂志, 2003, 102216 219 【关键词】藤黄顧理学 ;抗肿瘤药(中药 ) 顧理学 ;文献综述 【中图分类号】 R 【文献标识码 】 A 【文章编号】 10 9-457lQO 30; 2-0; 215-O4 Retrospect and Prospect of Anti-cancer Efficacy of Gamboge LEI Qiu -mo, LIU Jin -mei. Gamboge Anti - cancer Study Group of Jiangxi, Nanchang 330009, China Abstract It summarized the study on traditional Chinese medicine of Gamboge and extracted effective canposition in inhibition of tumor cell, pharmacodynamics and clinical application, also predicted the foture of new medicine ex- ploitation and integrated the application, and showed that Gamboge is a pure natural anti-cancer medicine. China J Cancer Prev Treat, 2003, 10 2 216219 Key words gamboge pharmacology; antineoplasticChinese herbs pharmacology; literature review 藤黄系藤黄科 Gittiferae 植物 Garcinia hanburyi Hook f 所分泌的干燥树脂 1,呈圆柱状或不规则块 状物,黄棕色,质脆易碎。主产于柬埔寨、泰国、越南, 同科属植物我国南方也有分布。据我国古代医书记 载,藤黄味酸涩、有毒、具有攻毒蚀疮、破血散结等功 效 .主治痈疽、肿毒、顽癣、恶疮 231。自 1973年 6月 以来 .我们牵头组织全国 36个单位协作 .从藤黄中分 离几种成分 .并进行了肿瘤抑制实验、药效学及临床验 证 .取得了满意的效果 .综述如下。 1 化 学 成 分 酸性成分为藤黄树脂中主要活性成分。 1973年 陈葆仁 41从藤黄大量成分中用紫外、红外光谱、核磁共 振、元素分析等方法证实藤黄酸、别藤黄酸为抗癌有效 成分; 1984年吕归宝 51又从中分离得到新藤黄酸 Ne- gambogicacid.并于 1988年应用高效液相色谱法对 天津、广州、江西等地所售藤黄 .测定了藤黄酸和新藤 黄酸的含量 .为质量控制提供了方法和依据 61。藤黄 酸、别藤黄酸、新藤黄酸化学结构式(图 1 图 3。 2 疗 效 实 验 2.1藤黄抗肿瘤作用 1982年雷秋模等 71实验表明 .藤黄对小鼠腹水型 肝癌 ECA、 ARS、 S、 S37、 MA787、 UM、 ARA4、 W256有抑制 作用 .图 3 新藤黄酸 No. 2 肿瘤防治杂志 2003年 2 M第 10卷第 2期 CHINA J CANCER PREY TREAT, FEB. 2003, Vol. 10 No. 2 217 细胞 BEL-7402与 HeLa细胞株也有程度不等的杀伤 作用;对SMMC-7721肝癌细胞株也有明显的杀伤作 用 .这种杀伤作用与环磷酰胺近似 .大于 5-氟脲嘧啶 . 小于阿霉素。 1980年曹济民等 m发现对体外培养肝 癌细胞株 SMMC-7721有明显的抑制和杀伤作用。以 培养细胞形态学损伤为指标的对比实验表明 .藤黄比 喜树碱、石蒜碱内胺盐、漳州水仙碱的抑制作用要强。 刘若庸等 91证实藤黄合并放疗有增效作用 .能提高小 鼠肿瘤 MA737放射治疗的效果。程廷楷 111通过电镜观 察藤黄可致 S细胞表面微绒毛减少 .甚至消失 ;粗面 内质网明显减少 .线粒体胀大 .皱褶 .甚至破裂 .可使小 鼠网织细胞肉瘤 ARAjg水细胞有丝分裂和无丝分裂 指数显著降低。放射性胶体 198金对动物机体免疫 功能 无明显增强或抑制;同位素放射自显影提示该药抑制 ARS瘤细胞 DNA合成 .影响瘤细胞的多种化学成分 . 与烃化剂相类似 .属于细胞周期性非特异性药物。 1984、 1986年丘相寰等 11121用流式细胞光度术 FCM 及早熟聚集染色体 PCC 方法研究对 HeLa细胞、小鼠 腹水型肝癌细胞周期移行的影响,也证明 G2 M延缓 是抑制的主要机制。 2.2藤黄酸抗肿瘤作用 应用流式细胞光度术 ( FCM及早熟聚集染色 PCC方法,观察藤黄酸对 Hela细胞及小鼠腹水型肝 癌细胞周期移行的影响,结果发现 1. 8 MginL, 3 MginL 剂量,藤黄酸对Hela细胞生长有明显抑制作用; 6/ mL对细胞有明显杀伤,细胞死亡 20以上。对小鼠 腹水型肝癌以 15 mg icg剂量时具有同样的抑制作用, 作用机制为藤黄酸可导致 Hela细胞周期各时相细胞 数目发生变化, G期、 S期和 M期细胞减少,而 G2期 细胞增加,说明药物可抑制 G2期细胞向 M期移行; 1988年董成等 13以 5作 L的藤黄酸 24 h即可有效 杀死肝癌细胞,其抗癌作用与药物浓度及作用时间呈 正相关。黄永昌14报道藤黄酸腹腔注射对腹水 型有明显的抑制 作用;但为避免肿瘤的个体差异,选择 生长能力不佳的小鼠移植性网质细胞肉瘤进行抑瘤试 验,抑制率分别为 32. 9、 38. 1 和 40. 1 ,证明同 样具有抑瘤作用。用 H-500型扫描电镜观察藤黄酸 腹腔给药时 .艾氏腹水癌细胞的微绒毛见明显减少或 消失,线粒体肿胀,破裂等亚显微结构;且 ARA4细胞 有丝分裂和无丝分裂指数显著降低,从而提示该药可 能属于细胞毒类药物。 2.3新藤黄酸抗肿瘤作用 实验表明新藤黄酸具有抗癌谱广、毒性较低的特 点。与藤黄酸对比,新藤黄酸对小鼠白血病 L121。的抑 制作用更优,最高生存期延长可达 292,而藤黄酸最 高只达到 119。对艾氏腹水癌疗效的研究也表明了 新藤黄酸有较强的依赖性 .剂量 3. 6 7. 0 mg ig.其生 长期随剂量的增大而延长 .同时以隔日、隔 4日或 1 次大剂量给药对艾氏腹水癌均有明显疗效 .且比每曰 给药为优 .为临床用药提供了依据。新藤黄酸对 S、 Lewis肺癌、 Las795肺腺癌等实体癌均有较好抑制作用 . 并有一定的选择性抗转移作用 151。应用显微分光光 度术和扫描方法研究了新藤黄酸对 L121B白血病细胞 周期的影响 .结果表明新藤黄酸( 10 mg icg 可使 S期 细胞减少 .G,期细胞增多 .在较低通道处出现新的细胞 峰。这些低 DNA含量细胞的出现说明了新藤黄酸可 抑制 G, S期细胞的进行;也可能由于该药破坏了 S 期细胞。另外 .新藤黄酸 ( 10 mgig对 L121。细胞的 RNA含量亦有明显减低作用 161。 2.4其他 1984年朱润衡 171曾证实 30藤黄酊剂其血药浓 度在 lT7ginL时即对 SM-RK7的生长有抑制作用 . 并认为藤黄对疱瘆病毒 I型有直接的抑制作用。南 昌市医科所微生物研究室对藤黄抗菌效果测定后认 为 .对革兰氏阳性细菌有抗菌作用 .尤对芽胞杆菌的抗 菌作用较强。 3染色细胞形态学观察 小鼠接种癌细胞 ECA、 S18。腹水型细胞 ) 后,以藤 黄酸 5 mg icg治疗,连续 7 d后处死动物,取腹腔渗出 液涂片,同时设正常对照及环磷酰胺 ( 15 mg ig阳性 对照。对照组癌细胞生长旺盛, RNA丰富,甲绿一派 洛颗粒均匀分布,细胞圆型鲜艳,可见兰深色核和粗大 红色核仁,分裂相多为边板形、花型,也可见末期分裂 相胞浆有伪足样突起。环磷酰胺对照组癌细胞与正常 对照组相似,但癌细胞往往出现空泡嗜碱性减弱。藤 黄酸实验组未找到癌细胞,见大量白细胞。小鼠接种 ECA细胞,第 7天腹腔给药后 1、 2 d细胞形态学无多 大变化,给药后 3、 4 d,可见细胞出现空泡,有的核模 糊、消失或溶介,并可见大量白细胞。 4 毒 性 试 验 小鼠急性毒性试验,藤黄 LD5 为 33 mg icg 可信限 26 40 ;藤黄酸 LD5 为 6. 2 0. 5 mg icg;新藤黄酸 LD5。 为 22.0dmgicg。 倘若大剂量用药,可致家兔、大 白鼠、小白鼠脏器病变,尤以肝、肾、肺明显 ;小剂量累积 用药,虽剂量与上相同,但病变显著轻微、局限。有效剂 量作用于狗,心、肝、肾功能无明显变化,仅在加至用量 10倍时,家兔的心电图有短暂的 T波缩短和 T波微倒, 故提示藤黄可通过掌握剂量范围安全用于临床。 5 体 内 代 谢 3H标记的藤黄酸 24 h仍然在瘤体内维持较高的 。 218 。 肿瘤防治杂志 2003年 2 M第 10卷第 2期 CHINA J CANCER PREY TREAT, FEB. 2003, Vol. 10 No. 2 浓度 .而排泄量低 .对脏器组织有选择性积聚作用 .体 内分布以肝脾含量较高。另 S实体瘤放射自显影观 察表明 .在5 7 h肝细胞的胞浆中充满标记药物 .脾 脏的白髓中次之 ;9 h心肌纤维膜处、肾的近曲小管中 出现少量放射性颗粒 .肺中极少; 24 h后各脏器组织 中的放射性颗粒未增多。 6 临 床 使 用 使用的藤黄制剂包括针剂、片剂、软膏、糊剂和酊 剂。1个月为 1个疗程 .每位患者可用 1至多个疗程。 有效病例起效时间一般在 2周左右 .多数患者用药 后 .一般情况改善 .表现为食欲增进 .腹胀减轻 .疼痛缓 解或消失以及瘤体不同程度缩小或转移灶得到控制。 对一些较晚期失去手术机会的患者分期变小后 .也获 得了手术切除的可能 .延长了带癌生存期和提高了生 活质量。治疗不同病种选用不同剂型 .如实体瘤多选 用针剂和域片剂、软膏;对体表癌溃疡可选用酊剂、软 膏、针剂;宫颈糜烂及各类型皮肤病变可选用糊剂或酊 剂。该药疗效与病理类型、病灶形态有一定关联,比如 对皮肤基底细胞癌近期效果较佳,对溃疡型皮肤癌疗 效优于包块型皮肤癌,但并 不能完全防止复发 ,而复发 的病例再次用药仍见效。该药与放疗或化疗并用还有 增敏作用。糊剂治疗宫颈糜烂其疗效与电烙、火烫、冷 冻、妇炎灵、硝酸银、铬酸酐等治疗方法对比,有效率较 高,痊愈率在中位水平,不需特殊设备,平均上药 3 7 次即可痊愈。雷秋模等 181报告用藤黄提取物治疗皮 肤癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、软组织肉瘤、头颈癌等获得 较好的近期疗效, 125例总有效率为 69. 69,显效率 为 21. 6;还用藤黄糊剂局部涂用治疗宫颈糜烂 478 例,有效率为 95. 82,平均用药 6 7次即愈 19; 1986 年又相继报道用 5藤黄软膏配合针剂和域片剂治 疗 41例皮肤癌,总有效率为 71 ,显效率为 41 2 ; 用藤黄配合手术综合治疗乳腺癌 77例 .总有效率为 76. 6,显效率 19. 5 21。对有手术条件者或可能争 取手术者作为术前治疗,使肿瘤缩小,分期变小,为手 术创造了条件。切下标本镜下呈现不同程度的坏死性 变,癌瘤周缘亦见明显淋巴细胞、浆细胞及单核细胞浸 润,提示藤黄对乳腺癌有一定的抑制和杀伤作用。董 成 22 231用藤黄酸针剂直接注入肝癌肿块处,取得了癌 灶明显缩小、细胞坏死的疗效。雷秋模等 18对 43例 恶性肿瘤的病理活检和手术标本进行了病理形态学观 察,见部分病例经藤黄治疗后癌灶出现程度不同的退 变坏死,与化疗后癌组织病理形态学的变化相似。有 少数病例癌灶呈现大面积退变坏死,治愈的病例癌细 胞完全消失,并可见新生的组织。另外 .观察 31例乳 腺癌肿周缘与正常组织间免疫功能性淋巴细胞、浆细 胞反应,发现呈高度、中度反应各 9例,轻度反应 12 例 .无反应 1例。 在毒副反应观察方面 .对 108例患者血象对比观 察 .仅有 2例白细胞偏低 .5例白细胞明显增高 .其余 皆属 正常范围(占 93.51。另有 30例血小板检查 也无明显变化 .表明该药对骨髓无明显抑制。还有 41 例在治疗前后检查尿常规 .35例检查肝肾功能 .25例 心电图检查对比 .均无明显异常改变。有 4例在 2 5 年中间断或连续用藤黄 3 5个疗程 .对神经系统和 心、肝、肾等功能方面无损害 .又不抑制骨髓和损伤免 疫系统功能性淋巴细胞、浆细胞 .故被认为是一种比较 安全 .且可长期连贯使用的抗癌药物。主要副反应是 静脉注射用量过大时 .对体质极差 .营养欠佳的晚期癌 患者 .可出现一过性的头昏、出汗、口干、皮瘆等现象。 但一般都 能自行消失 .个别反应重者 .经对症处理后均 有改善。片剂服用时有少数患者产生轻度腹痛腹泻 . 但不致影响治疗的进行。静脉注射药液外溢、滴入过 速、浓度稍高或时间较长 .可引起局部肿胀与疼痛 .甚 或引致浅静脉炎 .其发生率为 9. 6.可采取先输液 . 证实无渗漏血管外 .再加藤黄注射液滴入 .滴毕后予以 少量葡萄糖液冲洗,病情可明显减轻和好转 181。 【参考文献】 11】南京医学院 药材学 M 北京人民卫生出版社 , 1960.1161. 2 李时珍 .本草纲目 M.第二册 .北京人民卫生出版社, 1977. 1344. 3 赵学敏 本草纲目拾遗 M.北京 人民卫生出版社, 1957.204. 4 陈葆仁 藤黄有效成份的研究 J 江西医学院学报, 1980, 37 2 1-7. 5 吕归宝 .藤黄中新藤黄的分离及其结构 J.药学学报, 1984, 19 8 636-639. 6 吕归宝 .高效液相色谱法测定藤黄中藤黄酸与新藤黄酸含量 J.中草药, 1988, 197 10 12. 7 雷秋模,刘金妹,龚德恩,等 .藤黄抗癌的实验研究 J.中华肿瘤 杂志, 1985, 74282. 8 曹济民,陈发华,张韬 .藤黄提取液 736 1对人体肝癌细胞株 抑制作用的实验观察 J.江西医药, 1680, 33 1 2. 9 刘若庸,陈绮,王洁,等 .藤黄制剂与放疗合用对小鼠肿瘤 MA737 的疗效观察 J.天津药学, 1989,( 6 6 7. 10 程廷楷 .藤黄酸对小白鼠实验性肿瘤的亚显微结构影响 J.江 西医学院学报, 1981, 4127 10. 11 丘相寰 .用流式细胞光度术研究藤黄酸对 Hela细胞周期的影响 J 中药通报, 1986, 111051. 12 丘相寰,薛绍白 .藤黄酸对 Hela细胞及小鼠腹水型肝癌细胞周 期的影响 J.江西医药, 1984, 295 1 4. 13 董成,吕发度,刘金妹,等 .藤黄酸类体外抗癌作用的实验观察 J.药学通报, 1988, 23 2 89 90. 14 黄永昌 .藤黄酸对肉瘤 180的细胞学分析 ( 736 2研究之三) J 江西医学院学报, 1981,401 13 15. 15 曲宝玺,郝晓阁,李德华 .藤黄 II号抗癌作用的实验研究 J.中 国肿瘤临床, 1991, 181 50 52. 肿瘤防治杂志 2003年 2月第 10卷第 2期 CHINA J CANCER PREY TREAT. FEB. 2003. Vol. 10 No. 2 219 山东省肿瘤放射治疗的发展现状及存在的问题 郝俊芳,刘秀清 山东省肿瘤医院放疗科,山东济南 250117 【摘要】简述山东省恶性肿瘤放射治疗的发展现状及放疗设备增长情况 .阐述了立体定向放射治疗的 基本理论及当前放疗过程中存在的问题 .目的是呼吁有关部门加强质控 .提高放疗质量。 肿瘤防治杂志, 2003, 102219 222 【关键词】肿瘤敍射疗法 ;放射肿瘤学 ;立体定向技术 ;质量控制 【中图分类号】 R73 .55 【文献标识码 】 A 【文章编号】 10 9 457lQO 30; 2 GI9 O4 Present Developing Conditions and Exsiting Problems of the Malignant Tumor Radiotherapy in Shandong Province HAO Jun -fang. LIU Xiu-qing . Radiotherapy Department Shandong Tumor HospitaU Jinan 250117, China Abstract To describe the present developing conditions of the malignant tumor radiotherapy and the increash state of the radiation instruments in Shandong Province, and to elaborate the basic theories of stereotactic radiotherapy and the exsiting problems in the recent progress of radiotherapy. The objective is to appeal the concerning department to improve the quality control and the quality of radiotherapy. China J Cancer Prev Treat 2003 102 219 222 Key wordsneoplasms Radiotherapy;radiation oncology;stereotactic techniques;quality control 恶性肿瘤是严重危害人民群众健康的疾病之一, 其发病率逐渐升高,我国年发病率约 160万人,死亡 人数约 100万人死亡率居全国之首。脑血管病、 心血管病分别居第 2位、第 3位 21。放射治疗在恶性 肿瘤中占重要地位 ,在收治的肿瘤患者中 70以上需 用放疗 .且大多数患者放疗的疗效比较满意 .特别是晚 期患者如肿块较大造成的压迫症状、阻塞症状、骨转移 造成的疼痛等 .采用放射治疗是首选的治疗方法。当 前放疗与手术、化疗组成了肿瘤治疗的三大手段 31.约 90 的肿瘤治愈率是局部治疗手段的贡献。 1放射治疗在肿瘤治疗中的地位 放射治疗不仅是肿瘤治疗的有效手段 .治愈率占 整个治愈情况的 40.而且它能保留器官功能 .改进 患者的生存质量 .如乳腺、眼、喉、四肢等。在未治愈的 肿瘤患者(约 55死 因调查中 .因局部导致原发肿瘤 治疗失败的病例约占 1451。 随着时代的发展及新技术、新放射设备的使用及 医务人员经验的积累 .肿瘤放疗的 5年生存率不断上 升 1 1 .由 20世纪初的 5 到 20世纪 90年代末的 50.5年生存率提高了 10倍。对某种肿瘤而言 .放 射治疗的 5年生存率还要高 .如喉癌 I期可达 80 97.霍奇金病 80.宫颈癌 I期 96.精原细胞瘤 90 95.视网膜母细胞瘤 80 85.鼻咽癌 50.鼻腔筛窦癌及扁桃体癌可达 40 50等。 16 曲宝玺 .纪远中 .章萍 .等 .藤黄 II 5对 A血病 Lmu细胞杀伤动 力学研究 1-显微分光度计观察 J.中国肿瘤临床 .1991. 181 53-56. 17 朱润衡 .中药藤黄外用治疗带状疱疹及单纯疱瘆 110例疗效观 察及实验研究 J.中华皮肤科杂志, 1984, 171 18 20. 18 雷秋模,刘金妹 .藤黄 总体 抗癌实验与临床研究报告 J.江西 医药, 1983, 153 1 5. 19 雷秋模,刘金妹,徐维宝,等 .藤黄糊剂治疗宫颈糜烂 478例观察 J 浙江中医杂志, 1984, 19279. 20 雷秋模 .中药藤黄制剂治疗 41例皮肤癌 J.中华皮肤科杂志, 1986, 19131 33. 21 雷秋模,宋奇思,潘德年,等 .中药藤黄治疗乳腺癌 77例疗效观 察J.肿瘤防治研究, 1986, 132 111. 22 董成 .抗肝癌药局部应用实验研究 .中国肿瘤情报, 1988, 4 3 14. 23 董成 .肝癌局部化疗的实验研究 J.癌症, 1992, 116465 467. 收稿日期 2002 03 15修回日期 2002 04 28 编辑 左文述 )

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