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    _天然倍半萜类环氧化酶-2抑制剂研究进展.docx

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    _天然倍半萜类环氧化酶-2抑制剂研究进展.docx

    第 34 卷第2 期 2017 年 2 月 新乡医学院学报 Journal of Xinxiang Medical University Vol.34 No.2 Feb.2017 83 ♦〇〇 ♦〇〇 ♦〇〇 ♦〇〇 ♦〇〇 ♦〇〇 ♦〇〇 ♦〇〇 ♦〇〇 ♦〇〇 ♦〇〇 ♦〇〇 ♦〇〇 ♦〇〇 ♦〇〇 ♦〇〇 ♦〇〇 ♦〇〇 ♦〇〇 ♦〇〇 ♦〇〇 ♦〇〇 ♦〇〇 ♦〇〇 ♦〇〇 ♦〇〇 ♦〇〇 ♦〇〇 ♦〇〇 ♦ i 本文引用张来宾,吕洁丽 .天然倍半萜类环氧化酶 2 抑制剂研究进展 [J].新乡医学 院学报 , 2017, 34 2 8385. DOI 10. 7683 /xxyxyxb. 2017. 02. 001. 【国家自然科学基金专题述评】 天然倍半萜类环氧化酶 4 抑制剂研究进展 张来宾,吕洁丽 新乡医学院药学院,河南新乡 453003 摘要倍半萜是天然产物中一类重要的萜类成分,广泛存在于植物、微生物、海洋生物等生物体中,具有抗肿瘤、 抗炎、抗菌及抗病毒等多种生物活性。环氧化酶 COX2是抗炎、抗肿瘤等药物的作用靶点之 _,其抑制剂可用于 多种疾病的治疗,具有较好的应用前景。本文总结了天然倍半萜类 C0X4 抑制剂的最新研究进 展,旨在为天然倍半 萜类化合物的开发、利用提供参考。 关键词天然产物 ;倍半萜 ;环氧化酶 中图分类号 R931 文献标志码 A 文章编号 1004-72392017 020083-3 临床应用的药物约 1/3 以上源自于天然产物, 它们直接来自于天然产物或是以天然产物为先导进 _步发展而来的衍生物、类似物、全合成产物,天然 产物是药物发现的源泉之一。我国天然产物丰富, 种类繁多,中药临床应用历史悠久,为药物先导化合 物的发现提供了得天独厚的优势。倍半萜是一种含 有3 个异戊二烯单位和 15 个碳原子的萜类化合物, 广泛存在于植物、微生物、海洋生物及某些昆虫中, 具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗炎镇痛、免疫抑制、昆 虫据食等多种生物活性 [14] 。环氧化酶々( cyclooxygenase-2 , COX-2 是 前 列 腺 素 ( prostaglandin , PG 合 成过程中的 _种重要限速酶 [5],在大部分炎症和肿 瘤等病变组织中高表达,因此, COX2 抑制剂已成为 抗炎和抗肿瘤药物等的研究热点。本文总结了天然 倍半萜类 COX4 抑制剂的最新研究进展,旨在为倍 半萜类化合物的开发、利用提供理论参考。 1 COX-2 COX-2 是催化花生四烯酸 ( arachidonic acid, AA生成 PG、 前列环素和血栓烷的重要限速酶之 。COX-2 为诱生型的酶,其基因位于染色体 lp25.2 25.3,全长 8.3 kb, 在正常组织中几乎不表 达,但能被多种刺激因素如炎症、生长因子、细胞因 子和某些癌蛋白等诱导而表达,参与炎症和肿瘤的 发生、发展、侵袭和转移,在多种肿瘤组织中高表达, DOI 10.7683 /xxyxyxb. 2017.02. 001 收稿日期 2016-10-27 基金项目国家自然科学基金资助项目(编号 31400305;河南省教 育厅科学技术研究项目(编号 14A360012。 作者简介 张来宾 ( 1979 -,男 , 河南新乡人 , 博士 , 副教授 , 硕士研 究生导师,研究方向中药效应物质基础。 如胃癌、肺癌、食管癌、大肠癌及膀胱癌等 ;在炎症组 织中可被多种因子所诱导,其水平将以 8 10 倍的 速度急剧增长,引起炎症部位的 PG 水平增加,促进 炎症反应和组织损伤。 COX-2 促进肿瘤发生的机制 主要包括促进 PG 合成、诱导前致癌物活化、抑制凋 亡、促进肿瘤新生血管形成、增加 肿瘤细胞浸润与转 移、免疫抑制等。研究表明, COX-2 在脑缺血、癫痫、 动脉粥样硬化、神经退行性疾病中起重要作用 [W0]。 因此, COX-2 抑制剂可用于多种疾病的治疗,尤其是 在炎症和肿瘤疾病的治疗中起着重要作用。 2 天 然 倍 半 萜 类 COX2 抑制剂 2.1 愈创木烷型 AL-ATTAS 等 [11]研究 CWue- ciosus茎的抗炎活性成分,从其甲醇提取物的正 己烷 -氯仿萃取物中分离得到 2 个愈创木烷型倍半 萜内醋 dehydrodihydrocostus lactone 化合物 1和 dehydrocostus lactone化合物 2图 1,活性评价结 果显示, 2 个化合物具有很好的抗炎活性,能够降低 促 炎 细 胞 因 子 白 细 胞 介 素 interleukin- p,IL- 1P、白细胞介素 6 interleukin6, IL6和肿瘤坏死 因子 -a tumor necrosis factor, TNF-a水平,抑制靶 酶 COX4 和脂氧化酶 -5 活性,减少炎症产物前列腺 素 E2 prostaglandin E2, PGE的生成。在此之前, PARK 等 [12]研究发现,化合物 2 能够抑制脂多糖 lipopolysaccharide, LPS诱导的 RAW264. 7 细胞中 COX2 和诱导型 一 氧化氣合酶 ( inducible nitric oxide synthase, iNOS的表达,以及一氧化氣( nitric oxide, NO和 PGE2 的生成,并且呈剂量依赖性 ;此外,还能 降低盲肠结扎穿孔法诱导的败血症小鼠血清中 IL4p 和 TNF-a 的水平,阻止巨噬细胞对肝脏组织的浸润。 1994-2017 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved, http// 84 新乡医学院学报 http / /www. xxyxyxb. com 2017 年第 34 卷 HU 等 [ 13]从中药南刘寄奴中分离得到 2 个新的愈创 木院型倍半萜内酿 artemanomalides A 和 B化合物 3 和化合物 4图 1,个化合物均显示出 COX2 抑制 活性,半数抑制浓度 ( half maximal inhibitory concentration , IC50 分别为 8. 8 和 3. 6 pmol L_1。 ZENG 等「 14从 Artemisia absinthium 中分离得到 1 个愈创木 烷倍半萜二聚体 caruifolin D化合物5图 1, 该化 合物能明显抑制 LPS 刺激的小神经胶质细胞 BV-2 中的 iNOS 和 COX-2 的表达,从而降低 NO 和 PGE2 的生成;还可抑制 IL4p 和单核细胞趋化蛋白 4 monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1基因的 表达及 IL-3 和 TNF-a 的释放,具有抗神经炎症作 用,其作用机制为抑制活性氧 reactive oxygen spe- cies, ROS ■ 蛋白激酶 C、ROS-;Jun 氨基末端激 酶和 细胞核转录因子-KB nuclear transcription factor atchoulene化合物 10图 1能 够抑制二甲苯诱导的小鼠耳肿胀、角叉菜胶诱导的 足肿胀以及醋酸刺激的血管渗透,显示出抗炎作用 并具有剂量依赖性 ;化合物 10 能够降低足肿胀模型 中丙二醛水平和髓过氧化物酶活性,下调 COX4 和 iNOS 蛋白的表达,抑制角叉菜胶诱导的丁肿力、几 - 1PHPGE2 和 NO 的生成,通过稳定 NF-B 抑制 蛋白a 水平而抑制 NF-B 的反式激活,从而达到抗 角叉菜胶诱导的炎症作用 [19]。 2.4 Daucane 型 SUDSAI 等从 Boesenbergialon- g/Zora 根茎的乙醇提取物的氯仿萃取物中分离得到 3 个新的 daucane 型倍半萜 longiferones AC,longif- erones B 和 C化合物 11图 1显示出抗炎活性, 能够抑制 LPS 诱导的小鼠巨噬细胞 RAW264. 7中 NO 的释放 ( IC5。 分别为 21.0 和 31. 3 mol L-1; 化合物 11 还能够抑制 iNOS 和 COX2 mRNA的表 达,但是对 TNFna 没有作用 。 图 1 化合物 1 13 化学结构 Fig. 1 Chemical structures of compounds 1-13 2.5 Bakkane 型 LEE 等 [21]从 Petasites japonicas 的叶中分离得到 1 个 bakkane 型倍半萜 bakkenolide 1994-2017 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved, http// 第 2 期 张来宾,等天然倍半萜类环氧化酶 _2 抑制剂研究进展 85 B化合物 12图 1, 该化合物可剂量依赖性地抑 制RBL2H3 肥大细胞脱颗粒;可以抑制小鼠腹膜巨 噬细胞 iNOS 和 COX2 基因的表达 。 此外 , 用卵清 蛋白诱导哮喘模型测试化合物 12 的作用 , 发现该化 合物能明显抑制支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细 胞 、巨噬细胞和淋巴细胞数量的增加 。 化合物 12 具 有抗过敏 、 抗炎和抗哮喘作用 。 2.6 Monocyclofarnesane 型 WIJESINGHE 等 [22] 从低等植物红藻 Laurencia snackeyi 中分离得到 1 个 monocyclofarnesane 型倍半萜 5p-hydroxypalisadin B 化合物 13图 1,该化合物能够显著地抑制 LPS 诱导的 RAW264.7 巨噬细胞中 NO 和 PGE2的生成, 抑制 iNOS 和 COX2 基因的表达 , 减少促炎细胞因 子TNF-a、 IL4p 和 IL 6 的释放 , 具有抗炎作用 。 3 结语 COX2 抑制剂具有抗炎、抗肿瘤、保护缺血性神 经元、抗动脉粥样硬化等多种药理作用,具有很好的 应用前景,目前,已有 COX2 抑制剂类药物在临床 上应用 , 如塞来昔布 、 尼美舒利等 。 倍半萜是自然界 资源较为丰富的 _种萜类天然产物 , 因其骨架类型 丰富,造成其化学结构复杂多样,为新型药物先导化 合物的发现提供了资源,现代研究发现,倍半萜类化 合物具有 COX 2 抑制作用 。 随着研究的深入 , 越来 越多的新型倍半萜类 COX 2 抑制剂将会被发现 。 参考文献 [1] 徐任生 .天然产物化学 [M].北京科学出版社 ,20041々 . [2] 何兰,姜志宏 .天然产物资源化学 [M].北京科学出版社, 2008380. [3] 朱华野,朴惠顺 .倍半萜内酯类化合物抗肿瘤作用机制的研究 进展 [J]华西药学杂志, 2015, 30 3 381- 383. [4] 徐静,高玲,谢永慧,等 .倍半萜内酯化合物药用作用 [J].中国 热带医学, 2007,( 4 623-324. 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