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    2016新藤黄酸的抗肿瘤作用研究进展_陈润哲.docx

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    2016新藤黄酸的抗肿瘤作用研究进展_陈润哲.docx

    48 转化医学电子杂志 ( E-J Transl Med 2016,3 3 综述 文章编号 20956894 2016 034803 新藤黄酸的抗肿瘤作用研究进展 陈润哲,陈宝安 南大学医学院附属中大医院血液科 ( 江苏省医学重点学科),江苏南京 210009] Advances of anti-tumor effects of neogambog- ic acid CHEN Run-Zhe, CHEN Bao 士 i Department of Hematology Key Discipline of Jiangsu Province, the Zhongda Hospital Affiliated to Southeast University Nanjing 210009, China 【 Abstract】 In a preliminary study, the anti-tumor effect of neog- ambogic acid NGA has achieved good results and its many advantages such as broad anti-cancer spectrum and less toxicity make it a promising agent. This review will focus on the basic structure, the extraction, anti-tumor mechanisms and effects. 【 Keywords】 neogambogic acid; anti-tumor; advances 【摘要】在初步的研宄中,新藤黄酸的抗肿瘤作用取得了良 好的效果,它的诸多优点如抗癌谱广和毒性较低等使得其成 为具有前景的抗癌药物 .本研宄将对 NGA 的基本结构、分离 提取及具体的抗肿瘤作用及其发现的抗肿瘤机制进行综述 . 【关键词】新藤黄酸 ;抗肿瘤 ;研宄进展 【中图分类号】 R979.1; R283 【文献标识码】 A 〇引言 藤黄是藤黄科植物藤黄树的树干被割后分泌的 胶状树脂,目前在我国的广西及广州地区被广泛引种 栽培 .早在本草纲目、海药本草等书籍中,就记 载了其化毒、消肿、止血之功效 [1 j.近年来的研宄 发现,藤黄还具有具有抗肿瘤作用,对各种肿瘤如肝 癌 、胃癌、乳腺癌、淋巴瘤、肺腺癌、骨髓瘤等均取得了 一定的疗效 [3].酸性成分是藤黄的主要活性成分,这 些酸性成分包括藤黄酸 ( Gamlwgic acid, GA、新藤 黄酸( Neogambogic acid, NGA和别藤黄酸 ( Allogam- bogie acid, AGA [4] . 近些年,人们对 GA 的抗月中瘤作 用进行了广泛而深入的研究,结果表明, GA 不论在 体外还是在体内均能够有 效抑制多种肿瘤的生 收稿日期 2016 -01 -20;接受日期 2016 -02 -02 基金项目国家自然科学基金( 81170492,81370673;江苏省科技厅医 学重点项目 ( BI2014078 作者简介陈润哲 . 1 2 4 6 2 9 4 6 0 q q . c o m 通讯作者陈宝安 .博士生导师,教授 .Email 长 [35].然而,目前对 NGA 的抗肿瘤作用研宄仍在初 步探索阶段 .与 GA 相比, NGA 有很多优 点,如抗癌 谱广和毒性较低等,这使得其有希望成为比 GA 更有 前景的抗肿瘤药物 [6].本研宄主要对 NGA 抗肿瘤的 研宄进展方面进行综述 . 1 基本概述及分离提取 NGA的分子量为 646.77 g/md, 分子式为 C3SH09, 外观呈黄色结晶状 .NGA 的含量约占藤黄的 9. 08 3 7. 8 [7 _s],简单的提取工艺、低廉的成本以及明显 的抗肿瘤效果使得其具有明显的开发研宄价值 . 冯传平 [9]采用冷冻干燥的技术将新藤黄酸水溶 液冷冻成固体,在低温减压条件达到干燥的目的 .克 服了水溶性、稳定性等不佳在生产和应用中的障碍和 限制 .刘修树等 [1 ]用正交试验法优选提取工艺,探 讨出NGA 的最佳提取工艺为 12 倍量的甲醇提取 3 次, 3 h/次 .王可等 [11_12]是通过 HPLC 的方法定量分 析 NGA,正交试验法优化 NGA 的提取条件,最终发 现最优条件为 pH 为 7 的甲醇浸泡 20 min,回流提取 5 h, 共 2 次,发现该方法可行 .同时,他们对大孔树脂 纯化工艺进行了筛选,最终发现 AB8 树脂吸附新藤 黄酸的方法具有一定的前景 .刘卫海等 [13]将薄层硅 胶 G 作为固定相的干层析柱,并用三氯甲烷 醇 -二 乙醇以 10 1 1的比例作为流动相进行洗脱,得到了 一黄色结晶,经证实该结晶即为 NGA. 2 抗 肿 瘤 效 应 研宄发现, NGA 对多种肿瘤都具有很好的治疗 效果 . 2.1 肺癌 Cheng 等 [14]的研宄结果表明, NGA 是在 体外将细胞于 GO /G1 期阻滞,并通过 P38 细胞分裂 素活化蛋白激酶 ( mitogen-activated protein kinase, MAPIO 信号通路 p38 MAPK 通路,而引起肺腺癌 A549 细胞的凋亡 .他们在裸鼠种植瘤上更进一步证 明 NGA 的抗肿瘤效应 .Li 等 [15]和 Yu 等 [16]的实验 同样证实, NGA 能够通过抑制 G0/G1 期和体外下调 转化医学电子杂志 ( E4 Transl Med 2016,3 3 49 cyclinDl 和环氧化酶 ( COX召的表达来诱导肺癌 A549细胞的凋亡 .此外,在体内实验中,同样也证明 了 NGA能够治疗 A549 裸鼠移植瘤 [15] . Mei 等 [17]研 宄发现,NGA 在 A549 和细胞中可以诱导自噬空泡形 成,这种自噬效应是通过激活 p53、 Bax 和 Caspase-3, 抑制 Bcl4等途径从而促进肿瘤细胞的凋亡 .在移植 瘤模型中同样获得了类似的实验结果 .此外, NGA 还 被证实和 5秦尿嘧啶 ( 5FU对肺腺癌 A549 细胞具 有协同抑制作用,这是通过上调 Caspased、 Caspase9、 Bax、 RIPl,下调凋亡诱导因子 ( apoptosis inducing factor, AIF、电压依赖性阴离子通道 ( voltage dependent anion channel, VDAC、细胞色素 C 和 Bcl4 蛋白的表达而 起作用的 [1 2 . 2 肝癌 NGA 同样也被证实其能显著抑制肝癌 细胞HepG2 的增殖并诱导其凋亡 [19_2 ].研宄 M 表 明,在使用 NGA 处理后, HepG2 细胞中磷酸化 p38 及其下游磷酸化 ERK1/2 的表达水平增加 .NGA 是 通过诱导线粒体的氧化应激并激活 caspase 蛋白而 发挥作用的 [21]. 2.3 乳腺癌多项实验结果表明, NGA 对乳腺癌有 着很强的杀伤作用 .研宄表明, NGA 对乳腺癌 MCF-7 细胞的抗增殖效应主要是将其阻滞于 G0/G1 期,使 得 FaS、FaSL 和细胞色素 C 通路的活化增加而促进凋 亡 [M].对乳腺癌 MDAWB431 细胞,采用裸鼠模型 检测新藤黄酸对其的 影响,结果发现新藤黄酸在体内 能够抑制乳腺癌的生长,并增加 Fas、 Caspase-3、 Caspase8、Caspase9 和 Bax 的表达,以及降低抗调亡 蛋白 Bcl4的水平,这主要是通过死亡受体和线粒体 途径实现的[M].在 Chen 等 [24]的研宄中,他们合成了 二氧化铺纳米粒 ( ceria nanoparticles, CNPs,将 NGA 修饰 CNPs,并检测对于肿瘤细胞的杀伤效果 .结果 发现,对于乳腺癌 MC-7 细胞杀伤效果十分明显,可 以更好地治疗乳腺癌,提高放疗效果 .He 等 [25]研宄 发现, NGA 能够逆转乳腺癌细胞 MCF-7/ADR 细胞株 对阿霉素 ( adrimycin,ADR的耐药作用,且能增加化 疗的敏感性,这是通过PTEN/PI3K/AKT 通路起作 用的 . 2 . 4 宫颈癌 NGA 可以通过诱导自噬空泡形成而 促进宫颈癌 HeLa 细胞的凋亡,通过激活 P53,减少 Bax 和Caspase-3 蛋白表达而起作用的 [17] . Huang 等 [26]研制了新型的叶酸祀向的磁性纳米粒包载新藤 黄酸,并研宄其对宫颈癌 Hela 细胞的疗效,他们发 现,纳米粒包载 NGA 具有更强的杀伤肿瘤的效果,因 此,对于叶酸受体阳性的肿瘤将来可以尝试用此种方 法更好地杀灭肿瘤 . 2.5 鼻咽癌 NGA 介导的鼻咽癌 CNE-1 细胞凋亡, 研宄表明,主要是通过线粒体氧化应激、细胞色素 C 的释放起作用 .此外, NGA 可导致磷酸化的 AKT 表 达浓度和时间依赖性降低, Bcl4 家族包括 Bcl4、 Bax、 Bad在 mRNA 的表达水平也会相应减少 [27]. 2 . 6 其他 NGA 对人胃癌 MGC803 细胞生长的影 响主要是通过诱导线粒体依赖性凋亡和增加 P53 的 表达而发挥作用的 [2S]. NGA 对恶性黑素瘤 B16 细胞 的生长和增殖同样具有抑制 作用 [29]. 3 总 结 与 展 望 NGA 抗肿瘤的疗效在医学界己得到了认可,其 具体机制虽不甚明晰,但在某些肿瘤中也有了初步 的阐述 .在未来的研宄中, NGA 的具体抗肿瘤机制将 会得到进一步研宄,且关于其逆转肿瘤耐药、对肿瘤 细胞转移的影响等,将来或许能够进一步研宄 .关 于 NGA 的提取等工艺也将得到进一步完善 . 【参考文献】 [1] 苏婧婧,朱国旗,王训翠,等 .藤黄酸及其衍生物抗肿瘤机制研 宄进展 D].亚太传统医药 ,2009,511 157 -159. [2] 王园园,汪盈盈,曹银,等 .中药藤黄研宄进展 D].长江大学 学报自然科学版, 2014,11 23 50 -54. [3] Pandey MK, Sung B, Ahn KS, et al. Gambogic acid, a novel ligand for transferrin receptor, potentiates TNF-induced apoptosis through modulation of the nuclear factor4cappaB signaling pathway [ j ] . Bl〇〇d,2007,11010 3517 -3525. [4] 周兰贞,陈红波,李庆林 .藤黄酸的抗肿瘤作用机制研宄进展 [J]. 安徽医药, 2011, 153 269 -271. [5] Chen HB, Zhou LZ, Mei L, et al. Gambogenic acidnduced time and dose-dependent growth inhibition and apoptosis involving Akt pathway inactivation in U251 glioblastoma cells [j] . J Nat Med 2012,661 62-69. [6] 刘卫海,赖小平,周兴挺 .新藤黄酸的研宄进展 D].时珍国医国 药,2010,21 9 2347 -2349. [7] 刘幸平,程康华 .薄层扫描法测定不同地区藤黄炮制品中藤黄 酸及新藤黄酸的含量 D].中成药, 1995,1710 20. [8] 刘幸平,程康华 .薄层扫描法测定不同温度藤黄炮制品中藤黄酸及 新藤黄酸的含量 D].南京中医药大学学报, 1995,11 6 33 - 34. M 冯传平 .新藤黄酸冻干粉剂的制备工艺研宄 [D].合肥 安徽中 医药学院,2006. [10]刘修树,周娟,黄鹏,等 .新藤黄酸提取工艺的优化研究 50 转化医学电子杂志 ( E-J Transl Med 2016,3 3 Cfl.安徽中医学院学报, 2007,26l54 -55. [11] 王可,周娟,周安,等 .正交试验法优选新藤黄酸的醇提 工艺 D].安徽医药, 2009,131 15 -16. [12] 王可,俞娟,周安,等 .七种大孔树脂对新藤黄酸吸附分 离的初步研宄 D].安徽化工, 2009,35 2 39 -40. [13] 刘卫海,赖小平,赵爱国,等 .干柱层析法分离中药藤黄中的新 藤黄酸 [〇 .广州化工 ,2011, 39799-100. [14] Cheng H, Su JJ, Peng JY, et al. Gambogenic acid inhibits proliferation of A549 cells through apoptosis inducing through up-regulation of the p38 MAPK cascade [j] . J Asian Nat Prod Res, 2011, 1311 993 -1002. [15] Li Q , Cheng H , Zhu G , et al. 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