不对称合成PPT课件.ppt

第七章第七章 不对称合成不对称合成 不对称合成的重要性不对称合成的重要性 不对称合成的定义和分类不对称合成的定义和分类-非对映择向合成非对映择向合成-对映择向合成对映择向合成-双不对称合成双不对称合成-绝对不对称合成绝对不对称合成 不对称合成的效率不对称合成的效率不对称合成的定义不对称合成的定义 1894年年 Fischer首次使用首次使用“不对称合成不对称合成”这一术语这一术语 1904年年 Marckwald将其定义为将其定义为“从对从对称构造的化合物产生光学活性物质的反称构造的化合物产生光学活性物质的反应，使用光学活性材料作为中间体，但应，使用光学活性材料作为中间体，但不包括使用任何分析过程作为手段。不包括使用任何分析过程作为手段。不对称合成的定义不对称合成的定义 MorrisonMorrison和和MosherMosher提出了一个广义的不提出了一个广义的不对称合成的定义：一类反应，其中底物对称合成的定义：一类反应，其中底物分子整体内的非手性单元经过反应剂作分子整体内的非手性单元经过反应剂作用，不等量地生成立体异构体产物的手用，不等量地生成立体异构体产物的手性单元。也就是说，不对称合成是这样性单元。也就是说，不对称合成是这样一个过程，它将潜手性单元转化为手性一个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，使得产生不等量的立体异构产物。单元，使得产生不等量的立体异构产物。所说的反应剂可以是化学试剂、溶剂、所说的反应剂可以是化学试剂、溶剂、催化剂或物理力催化剂或物理力( (诸如圆偏振光诸如圆偏振光) )。 在不对称合成中，在化合物分子内引入新在不对称合成中，在化合物分子内引入新的手性中心通常有两种方式：一是对潜手性平的手性中心通常有两种方式：一是对潜手性平面的立体选择性加成；另一是潜手性碳原子上面的立体选择性加成；另一是潜手性碳原子上的立体选择性取代反应。具体过程为：的立体选择性取代反应。具体过程为： CXXABCCCXABCXCAB+XBACBAXDC-DXDBAC+ 具有潜手性平面的官能团主要有具有潜手性平面的官能团主要有C=OC=O、C=CC=C和和C=NC=N等基团，相应的化合物有醛、不对称酮、不对称烯等基团，相应的化合物有醛、不对称酮、不对称烯烃和亚胺及其类似物。烃和亚胺及其类似物。 具有潜手性碳原子的底物主要为连接有两个不具有潜手性碳原子的底物主要为连接有两个不同取代基的亚甲基化合物。同取代基的亚甲基化合物。 此外，还有一类方式是通过将潜手性中心或内此外，还有一类方式是通过将潜手性中心或内消旋化合物（消旋化合物（mesomeso）去对称化来引入手性中心的：）去对称化来引入手性中心的： CXXABCCXCXABCXXCAB+AACCBBADCCBBDACCBB+ 在不对称反应中，反应底物和试剂通过氢在不对称反应中，反应底物和试剂通过氢键、金属的络和作用或其它作用结合起来，反键、金属的络和作用或其它作用结合起来，反应底物和试剂两者之一必须有一个手性中心，应底物和试剂两者之一必须有一个手性中心，以便在形成的非对映过渡态中的反应位点上诱以便在形成的非对映过渡态中的反应位点上诱导不对称性。导不对称性。 不对称合成的作用原理不对称合成的作用原理1)1)诱导产生高的对映选择性或非对应选择性；诱导产生高的对映选择性或非对应选择性；2)2)手性辅剂或试剂易于制备，并能循环使用；手性辅剂或试剂易于制备，并能循环使用；3)3)可以分别制备到可以分别制备到R R和和S S两种构型的异构体；两种构型的异构体；4)4)具有较高的反应速率；具有较高的反应速率；此外，不对称催化反应是最理想的不对称合成此外，不对称催化反应是最理想的不对称合成方法，好的催化反应要求催化剂用量与反应底方法，好的催化反应要求催化剂用量与反应底物的摩尔比尽量地小，即催化剂的循环利用次物的摩尔比尽量地小，即催化剂的循环利用次数要尽量地多。数要尽量地多。 成功的不对称反应具有下述特征成功的不对称反应具有下述特征不对称合成的类型不对称合成的类型 1) 1) 底物控制法：底物控制法：手性底物手性底物(S(S* *)+)+非手性试剂非手性试剂手性产物手性产物(P(P* *) )2) 2) 辅基控制法：辅基控制法：手性底物手性底物(S(S* *)+ )+ 非手性试剂非手性试剂(R)+ (R)+ 手性辅剂手性辅剂(A(A* *) ) 手性产物手性产物(P(P* *) )不对称合成的类型不对称合成的类型 3) 3) 试剂控制法试剂控制法非手性底物（非手性底物（S S）+ + 手性试剂（手性试剂（R R* *） 手手性产物（性产物（P P* *） 4) 4) 催化剂控制法催化剂控制法非手性底物（非手性底物（S ) + S ) + 非手性试剂（非手性试剂（R R）+ + 手手性催化剂（性催化剂（CatCat* *） 手性产物（手性产物（P P* *）不对称合成的效率不对称合成的效率 不对称合成的效率表示法不对称合成的效率表示法 光学纯度百分数光学纯度百分数 percent optical purity (o.p. %) 对映体过量对映体过量enantiomeric excess (e.e. value) 非对映体过量非对映体过量diastereoisomeric excess (d.e. value)e.e. = S-R / S+R x 100%d.e. = S*S-S*R / S* S+S* R x 100%o.p. % = a a obs / a amax x 100 % 在不对称催化反应中，通常只需要使用少在不对称催化反应中，通常只需要使用少量的光学纯配体，就能产生大量的光学活性的量的光学纯配体，就能产生大量的光学活性的产物，因此这类反应的不对称合成效率是最好产物，因此这类反应的不对称合成效率是最好的。一个催化反应的效率取决于手性催化剂的的。一个催化反应的效率取决于手性催化剂的循环使用次数（循环使用次数（turn over number，即，即TON值）。值）。TON值越大，合成效率越高。值越大，合成效率越高。 非对映择向合成非对映择向合成(diastereoselective) 非对映择向合成的定义：不对称底物分非对映择向合成的定义：不对称底物分子中的潜手性单元与对称试剂发生反应，子中的潜手性单元与对称试剂发生反应，转变为不对称单元的反应。转变为不对称单元的反应。 换句话说，在不对称底物分子内引入一换句话说，在不对称底物分子内引入一个新手性中心的反应，就是所谓的非对个新手性中心的反应，就是所谓的非对映择向合成。映择向合成。ROHH3CHRMgXRHH3CHROH+RHH3CHOHRmainminor 形成两种非对映体的反应的过渡态活化能差形成两种非对映体的反应的过渡态活化能差值大于值大于8 kJ/mol8 kJ/mol时，反应的选择性就比较理想。时，反应的选择性就比较理想。影响这种过渡态活化能的差值大小的最主要因影响这种过渡态活化能的差值大小的最主要因素是进攻试剂进入潜手性面的两侧时所遇到的素是进攻试剂进入潜手性面的两侧时所遇到的不同的立体阻碍。不同的立体阻碍。 分子内手性的传递分子内手性的传递 一、一、 环内手性传递环内手性传递 OLiHRRXOHHRROHRRH+YOLiRHHRRCOYHRYOCR+RX二、二、 环外手性传递环外手性传递NHPhCH3BCl3, Et3NPhCHONHPh+HOPhNHPhHOPh2.5 : 1NLiHPhMeNHPhMeNHPhMe+CH3HHCH3CH3I3.2 : 1三、三、 配位型环内手性传递配位型环内手性传递OOLiOEtEtLin-C3H7BrOHOOEtEtC3H7-n94 : 6OHOOEtEtC3H7-n+ONOLiOMePhCH2Br0 oCONOOMe120 : 1CH2PhONOOMeCH2Ph+亲核取代反应亲核取代反应CO2HCH3HOHH2NHON1) CH3OH, HCl2) PhCOCl3) SOCl2PhCO2CH31) LDA2) CH3IONPhCH3CO2CH3CH3HHCH3CO2HCH3HOHH3CNH2H3O+94% d.e.NHCO2HHt-BuCHO, H+NOOHBu-tH1)LDA2) RXNOOBu-tHH3O+NHCO2HRR对开链体系，亲核取代反应的立体选择性因产生对开链体系，亲核取代反应的立体选择性因产生sp2sp2杂化碳负离子而较低；而对刚性环体系，选择性较好。杂化碳负离子而较低；而对刚性环体系，选择性较好。金属配位体系的亲核取代反应金属配位体系的亲核取代反应 1 1）羟基酸体系）羟基酸体系 2 2）脯氨醇体系）脯氨醇体系 3 3）酰亚胺体系）酰亚胺体系 4 4）手性烯胺体系）手性烯胺体系 5 5）手性腙体系）手性腙体系 6 6）噁唑啉体系）噁唑啉体系 7 7）酰基磺内酰胺体系）酰基磺内酰胺体系 1 1）羟基酸体系羟基酸体系EtO2CCO2EtOH2 LDACH2=CHCH2BrEtO2CCO2EtOHCH2CH=CH2EtO2CCO2EtOHCH2CH=CH2antisynanti : syn 95 : 5OOLiEtO2COEtLiOLiOOLiEt2 LDA+2 2）脯氨醇体系脯氨醇体系NOHO2 LDANOOLiLianti:syn = 96 : 4NOHOCH2CH=CH2CH2=CHCH2BrNOHOCH2CH=CH2+antisynsyn: anti =96 : 4NOEtO LDANOOCH2=CHCH2BrNOEtOCH2CH=CH2LiEtNOEtOCH2CH=CH2+synanti3 3）酰亚胺体系酰亚胺体系ONi-PrOROONMeOROPh1) LDA2) PhCH2BrONPr-iOROCH2PhONMeOROPhCH2Ph1) LDA2) PhCH2Br d.e. 98 % d.e. 96 %4 4）手性烯胺体系手性烯胺体系NOCH3HPhCH21) LDANOCH3HPhCH2LiXRHOR2) R-XH3O+RX = Me2SO4, e.e. 82 %RX = n-C3H7I, e.e. 95 %5 5）手性腙体系手性腙体系NNH2OCH3NNH2OCH3SAMP:RAMP:RRNNH2OCH3ONOCH3RRN1) LDA, THF2) (CH3)2SO4NLiNORCH3OSOOCH3OCH3RHHHHNOCH3RCH3NHRHO3, CH2Cl2NOCH3RCH3OHRHNO+e.e. 90 %6 6）噁唑啉体系噁唑啉体系ONPhOCH3RBuLiONPhOCH3RLi(Z)ONPhOCH3LiRONPhOCH3RRHRX(E)d.e. 72 - 80 %+7 7）酰基磺内酰胺体系酰基磺内酰胺体系NHSO2NSO2NaH, RCH2COCl或 AlMe3, RCH2CO2MeOR亲核加成反应亲核加成反应 底物控制的反应底物控制的反应 试剂控制的反应试剂控制的反应 催化剂控制的反应催化剂控制的反应 一、一、底物控制的反应底物控制的反应 含手性含手性a a- -碳原子的醛酮与有机金属试剂的加成反碳原子的醛酮与有机金属试剂的加成反应一般符合应一般符合CramCram规则，这类反应主要是立体位阻效应规则，这类反应主要是立体位阻效应所控制的。底物分子的立体位阻越大，加成反应的立所控制的。底物分子的立体位阻越大，加成反应的立体选择性越高。体选择性越高。 OOOOOHCHCCCH2BrZn,DMF, Et2OOOOOHOd.e. 90 %增大底物的立体位阻有利于提高选择性增大底物的立体位阻有利于提高选择性PhTMSOn-BuLiHPhBu-nHTMSOHBu4NF, DMFPhBu-nHHOHd.e. 99 %OR2 Me2CuLiRCH3d.e. 98 %Ot-BuOt-But-BuOHCH3OHCH3Bu-tBu-tOArO =(ArO)2AlCH3CH3Li+79 %21%CH3Lit-BuOAl(OAr)2CH31 %99 %Lewis:none:在底物控制反应中，噁唑烷酮、吡咯烷、氨基醇、在底物控制反应中，噁唑烷酮、吡咯烷、氨基醇、酰基磺内酰胺和酰基磺内酰胺和a a- -硅烷基酮等手性体系作为手性硅烷基酮等手性体系作为手性辅剂，已经广泛地用于不对称诱导与醛的亲核加辅剂，已经广泛地用于不对称诱导与醛的亲核加成反应。成反应。 NMeOCH2O1) BuLi2) Cp2ZrCl2NMeOCH2OZrCp2ClRCHONMeOCH2OOHRsyn: anti 96 %d.e. 98 %NSO2ONSO2OBu2BOTfi-Pr2NEtNSO2OBBu2RCHOTiCl4ROHd.e. 98 %SiMe2Bu-tOn-Bu2BOTfSiMe2Bu-tOBBu2-nt-BuMe2SiOBBu2-n+RCHOOOHRHBF4d.e. 92 %二、二、试剂控制的反应试剂控制的反应BOTf(-)-(Ipc)2BOTfBOTf(+)-(Ipc)2BOTfNOLDANOLi(-)-(Ipc)2BOTfBON1) BuCHO2) H2SO4, H2O3) CH2N2RCO2MeOHCH3RCO2MeOHCH3anti : syn = 94 :6+NBNBrPhPhp-O2NC6H4SO2SO2C6H4NO2-pCorey 试剂O+ CH3CH2CHOOROHsyn : anti 98 %e.e. 98 %，i-Pr2NEtCorey 试剂Roush Roush 反应反应 BOOCO2RCO2RRCHO4 A 分子筛oROHantiBOOCO2RCO2RROHsynRCHO4 A 分子筛o三、三、催化剂控制的反应催化剂控制的反应NHNMePhCHO +OSiMe3SEtSn(OTf)2Bu3SnFPhSEtOHO100 % syne.e. 98 %Catalyst不对称成环反应不对称成环反应一、手性双烯体诱导反应一、手性双烯体诱导反应 NEtO2COOOO+PhH, refluxNEtO2COOOOsyn 100 %d.e. 100%二、手性亲双烯体诱导反应二、手性亲双烯体诱导反应手性亲双烯体主要有丙烯酸酯、手性亲双烯体主要有丙烯酸酯、a,ba,b- -不饱和酮不饱和酮和丙烯酰胺三类。和丙烯酰胺三类。OOBu-tOTiCl2(OPri)2, -20 oCCO2R*endo:exo = 24 :1endo ds = 284 :1ZnCl2, -20 oCendo:exo = 15 :1endo ds 100 :1OBu-tOHHBu-tOHHORNOOOi-PrEt2AlClRCONR*主 产 物三、手性催化剂诱导反应三、手性催化剂诱导反应OHOHOOPhMeHHPhPhPhPh-TiCl2(OPri)2Narasaka 催 化 剂MeO2CNOOONOOOe.e 92 %+Narasaka 催 化 剂MeO2CNOOOSMeSMee.e 98 %+Narasaka 催 化 剂SMeSMeMeO2CNOOONa a-NpHHOOEtHNOEta a-NpHOCH2Cl2BINOL-Yb(OTf)3-Nt-BuBu-tsyn 99%, e.e. 91%+ORH+TBSOOMe1) (R,R)-Salen-CrBF4O2) H+ORR = Ph e.e. 87 %R = c-C6H11 e.e. 93 %对映择向合成对映择向合成 (enantioselective) 对映择向合成一般指把对称的或者说非对映择向合成一般指把对称的或者说非手性的反应物转变为手性化合物的反应。手性的反应物转变为手性化合物的反应。 实现对映择向合成的主要手段有：实现对映择向合成的主要手段有： -手性辅基法手性辅基法 -试剂控制法试剂控制法 -手性催化剂手性催化剂对映选择性还原反应对映选择性还原反应一、一、手性负氢试剂的反应手性负氢试剂的反应 BH2)2BHBH(Brown)(Brown)(Masamune)AlHORLiOO(R)-BINAL-HMeEtPr-nBu-nCHMe2959810010071CMe344RBINAL-He.e. (%)(R)(S)(S)(S)(R)(R)HBIpc.BBN (Midland)+ORPh+OBBNPhHRe.e. 77-100 %R = H, alkyl Corey等合成出的硼氮杂环化合物可以催化硼烷等合成出的硼氮杂环化合物可以催化硼烷与潜手性酮间的不对称还原反应。与潜手性酮间的不对称还原反应。N+BPhPhBH3,THFN+BPhPhBH3(Corey)硼氢化钠在手性催化剂作用下可以进行不对称还原。硼氢化钠在手性催化剂作用下可以进行不对称还原。RCO2EtCO2Et81 - 96 % e.e.NNCNTBSOOTBSHNaBH4, CoCl2, EtOH, DMF, 25 oC二、二、催化氢化反应催化氢化反应 OOPPh2PPh2HHDIOPPPPhPhMeOMeODIPAMPPh2PPPh2CHIRAPHOSPPh2PPh2PPCPPPh2PPh2BINAPPPRRRRBPEFePPh2PPh2NMe2MeBPPFAPPRRRRDuPHOSCO2HH3COH2, (R)-BINAP-RuCO2HH3COe.e. 97 %RNHCOCH3CO2MeH2, DuPHOS-RhRNHCOCH3CO2Mee.e. 99 %OHH2, (S)-BINAP-Ru(OAc)2OHe.e. 99 %反应实例反应实例对映选择性氧化反应对映选择性氧化反应一、一、Sharpless氧化氧化反应反应R1R2R3OHTi(OPr-i)4, t-BuOOHD-(-)-DETR1R2R3OHOTi(OPr-i)4, t-BuOOHL-(+)-DETR1R2R3OHO 利用利用Mn(II)-SalenMn(II)-Salen络合物作催化剂，次氯酸钠等络合物作催化剂，次氯酸钠等作为氧化剂对孤立烯烃进行的环氧化反应，得到对映作为氧化剂对孤立烯烃进行的环氧化反应，得到对映选择性很高的氧化产物。选择性很高的氧化产物。 二、二、JocobsenJocobsen氧化反应氧化反应OMn(II)-Salen, NaClO, CH2Cl272 % , 98 % e.e.OONNOOt-BuBu-tt-BuBu-tHHMnClMn-Salen三、三、羟氨化反应羟氨化反应PhOCH3O(DHQ)2-PHAL(5%)K2OsO2(OH)4(4%)TsNClNa (3 eq)t-BuOH, H2O, rtPhOCH3ONHTsOHe.e. 95 %NRHOHNNRHHONNHNNOCH3HNNNOOH3COR=OCH3,喹 宁R=H,辛 可 尼 定R=OCH3,喹 尼 定R=H,辛 可 尼二 氢 喹 宁 和 二 氢 喹 尼 定 衍 生 物 (DHQ-PHAL-DHQ对映选择性亲核加成对映选择性亲核加成HOLiSiMe3+SiMe3HHOe.e. 99 %NNMeOHNHClMeOCF3OLiPhMeLiONNHClMeOCF3OHefavirenzHNClOOF3Ce.e. 98 %抗抗HIV药药OONNLiPhRCuRORR= Et, e.e. 95 %R= n-Bu, e.e. 89 %+NCH3PhOHPhHHPhCHO + Et2ZnPhEtOHe.e. 100 %RHN1) HCN, Salen-AlCl (5%) PhCH3, -70 oC2) TFAARHNF3CCOCNe.e. 95 %手性亲双烯体控制的手性亲双烯体控制的Diels-Alder反应反应CO2R*+*RO2CTiCl4CO2R*CO2R*CO2R*CO2R*+MainMinor78 % e.e.R* OH =CH3Me2HCHO薄荷醇薄荷醇双不对称合成双不对称合成(double)的定义的定义 在一些反应中，底物和试剂分子都含有在一些反应中，底物和试剂分子都含有手性中心时，产物的立体化学不仅与底手性中心时，产物的立体化学不仅与底物的绝对构型相关，而且也与过渡态中物的绝对构型相关，而且也与过渡态中手性中心之间的相互匹配直接相关。这手性中心之间的相互匹配直接相关。这种通过手性底物和手性试剂间的相互作种通过手性底物和手性试剂间的相互作用，来形成具有多个手性中心的产物的用，来形成具有多个手性中心的产物的反应，被称为双不对称反应，也称双立反应，被称为双不对称反应，也称双立体差异反应。体差异反应。 匹配与错配匹配与错配 在双不对称合成反应中，存在手性底物在双不对称合成反应中，存在手性底物与手性试剂双重诱导，即控制产物立体与手性试剂双重诱导，即控制产物立体化学的手性因素有两个。化学的手性因素有两个。 匹配与错配：两个手性因素参与的反应匹配与错配：两个手性因素参与的反应的立体选择性高于任意一个手性因素参的立体选择性高于任意一个手性因素参与的反应，属于匹配与的反应，属于匹配(matched)；反之，；反之，若低于其中一个的立体选择性，属于错若低于其中一个的立体选择性，属于错配配(mismatched)。双不对称双不对称Diels-Alder反应反应OPhOHOCH3CHOPhOOHOCH3CHOBF3.OEt2PhOOHOCH3CHOsynanti+4.5 : 1OBOHBzOHHOPhH3COHOBzOHHOPhH3COHOBz39 : 1BF3.OEt2+synantiOBOBzHBF3.OEt2OHHOPhH3COHOBzOHHOPhH3COHOBz+synanti1 : 2OPhOHOCH3双不对称双不对称 Aldol 缩合反应缩合反应OOOOOOLDAOOO(R*COCH2CH3)R*OOHOOantiR*OOHOOsynR*OOHOOantiR*OOHOOsyn+LDAOOOanti : syn = 62 : 38anti : syn = 97 : 359写在最后写在最后成功的基础在于好的学习习惯成功的基础在于好的学习习惯The foundation of success lies in good habits 结束语当你尽了自己的最大努力时，失败也是伟大的，所以不要放弃，坚持就是正确的。When You Do Your Best, Failure Is Great, So DonT Give Up, Stick To The End演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日