阿尔茨海默病相关指南及专家共识解读——全周期康复新视角.pdf

22 指南与共识 中国医刊 2021 年 第56卷 第1期阿尔茨海默病相关指南及专家共识解读全周期康复新视角杨青，贾杰*（复旦大学附属华山医院 康复医学科，上海 200040）关键词：阿尔茨海默病；全周期康复；认知障碍中图分类号：R742文献标识码：A文章编号：1008-1070（2021）01-0022-06doi:10.3969/j.issn.1008-1070.2021.01.007策略；需要神经病学、康复医学、护理学、老年医学等多学科，以及医师、治疗师、护士的多团队协作；也需要从三级医院专科医疗到社区、家庭长期医疗保健的双向对接和协调即 AD 的医疗活动是涉及多阶段、多方位的“全周期”问题。本文拟从全周期康复体系视角，梳理目前国内外 AD 相关的主要诊断、治疗、管理指南或专家共识意见，从康复医学视角解读国内外主要 AD 指南的建议，总结在康复医学中的专家共识、关键经验和重要问题，并提出未来研究的主要方向。1阿尔茨海默病的分期及诊断AD 是以进展性认知障碍为核心临床表现的神经系统变性病。目前根据认知障碍的严重程度，一般分为临床前阶段4、轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）5和痴呆6。诊断依据包括临床症状、认知障碍的客观评定结果、脑影像学等检查提示的特征性脑损伤和神经病理依据、相关基因检测结果等；分期的主要依据包括是否存在可察觉的临床症状（临床前阶段 - 临床阶段） 、认知障碍是否影响日常生活能力（MCI- 痴呆） ，以及痴呆的严重程度（轻、中、重度痴呆） 。从 AD 康复角度而言，AD 的诊断标准中已包含客观的认知障碍评定信息，有助于进一步制定康复干预方案；但需要指出的是，以诊断为目的的认知障碍评定侧重于明确 AD 特征性的认知受损模式，而 AD 的康复评定需要对患者可能存在的（不限于认知功能）的多种功能障碍进行全面评定，尤其是进行基于国际功能，残疾和健康分类（ICF）的全面功能描述和评定7。在此基础上进行综合康复干预，并根据患者的功能水平、活动与参与水平对康复目标及策略进行动态调整。基金项目： 国家重点研发计划 （2018YFC2002300）*通信作者， E-mail: 阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD）是以进展性认知损害为核心临床表现的神经系统变性病。据 20082009 年一项覆盖我国 30 个主要城市和 45个主要乡镇地区的流行病学调查报道显示，我国65岁及以上人群中痴呆的发病率为 5.14%（95% CI 4.71 5.57） ， 其 中 AD 发 病 率 为 3.21%（95% CI 2.87 3.55）1，为导致老年人群痴呆的首要病因。随着我国社会人口老龄化程度加深，按目前流行病学及人口统计数据推算，我国 AD 患病人数在 2030 年将达到 2075 万，2050 年将达 3003 万2，将成为导致老年人群失能的重要原因，并给家庭、社会造成巨大负担。目前，AD 的药物治疗主要包括胆碱酯酶抑制剂和兴奋性天冬氨酸受体拮抗剂两类，可在一定程度上改善部分患者的临床症状及功能水平，但目前主要针对痴呆期的患者；非药物综合治疗作为药物治疗的重要补充，正受到越来越多的关注。随着国内外对 AD 发病机制、危险因素、诊断技术和治疗方案研究的不断深入，已逐步形成了较为系统的 AD 诊断、治疗以及管理指南。近 5 年来，中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会、中华医学会神经病学分会神经康复学组等机构围绕认知障碍和 AD 的诊治及康复发布了系列专家共识，为我国 AD 的规范化临床实践奠定了基础。AD 发病是一个长期的过程，神经病理损伤可在临床症状出现前 10 余年甚至数十年开始 , 并逐渐加重；出现临床症状后经历数年至 10 余年的进展，患者从仅有轻度认知受损症状发展到完全失去生活自理能力3。在疾病发展的不同阶段，需要根据主要问题，采取以预防和减缓发病、缓解症状，或提高生活质量、降低护理难度为核心的综合防治和康复万方数据指南与共识 23中国医刊 2021 年 第56卷 第1期 1.1阿尔茨海默病临床前阶段的诊断2011 年美国国立老化研究所和阿尔茨海默病协会（National Institute on Aging-Alzheimers Association，NIA-AA）提出的AD 诊断指南中明确提出了 AD 临床前阶段的概念4，并提出了临床实践和研究可采用的诊断标准；这一概念指出 AD 临床前阶段主要指患者脑内已存在逐渐进展的 AD 病理变化，但仍无明确临床症状，或存在明确的 AD 相关病理改变证据但尚未达到 MCI 或痴呆诊断标准。该标准依据病理、神经损伤和认知障碍证据又将临床前期 AD 划分为三个阶段：第一阶段仅有脑淀粉样变（PET 或脑脊液检查 A 阳性） ；第二阶段存在脑淀粉样变和神经损伤（除 A 阳性外，还有神经损伤标志物阳性，如脑脊液 tau 蛋白、头颅 MRI 提示特征性脑萎缩等） ；第三阶段除上述两项外还存在轻微认知障碍或行为改变表现（但未达到 MCI 诊断标准） 。而国际工作组（International Working Group，IWG）在对于 AD 诊断标准的修订中，也对 AD 临床前期概念进行了细化，将其分为“AD 无症状风险期”和“AD 症状前期” ，前者指脑内已有淀粉样变和神经系统退行性变证据但尚未达到 MCI 标准的患者；后者特指携带了 PSEN1、PSEN2、APP 等常染色体显性遗传致病基因或其他致病遗传基因但尚未达到临床诊断 MCI 标准的患 者8-9。2018 年中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会发布的2018 中国痴呆与认知障碍诊治指南（六） ：阿尔茨海默病痴呆前阶段比较了 NIA-AA 和 IWG 的诊断标准，认为 NIA-AA 标准更为详细，适于开展 AD 临床前期研究的应用10。 1.2阿尔茨海默病轻度认知障碍期的诊断MCI 是指记忆或其他认知功能较相同年龄和教育背景人群明显受损，但尚未显著影响日常生活能力，未达到痴呆标准11-12。多种神经系统疾病、系统性疾病及药物、毒物作用等均可能导致 MCI。目前对于全病因导致 MCI 应用最为广泛的诊断标准包括 Petersen 2004 年修订的诊断标准11以及 IWG2003 年修订的诊断标准12，诊断依据包含 4 个要点：患者或知情者或有经验的临床医师发现认知损害；存在认知功能损害的客观证据；保持独立的日常生活能力；尚未达到痴呆诊断标准。并且根据患者认知受损模式不同将 MCI 分为单认知域遗忘型、多认知域遗忘型、单认知域非遗忘型和多认知域非遗忘型四个亚型，其中遗忘型 MCI 与 AD 的关系可能更为密切。对于由 AD 导致的 MCI（即 AD 源性 MCI） ，NIA-AA 于 2011 年发布了诊断标准13，除以上 4 点之外，增加了提示 AD 病理过程或符合 AD 神经损伤特征的生物标志物，包括 A 沉积、脑脊液 tau 蛋白水平、特征性脑萎缩表现等；并根据生物标志物检测结果对 MCI 由 AD 导致的可靠程度进行分级。2018 中国痴呆与认知障碍诊治指南（五） ：轻度认知障碍的诊断与治疗推荐按照上述国际标准对 AD源性 MCI 进行诊断14。 1.3阿尔茨海默病痴呆的诊断第一个国际公认的 AD 诊断标准是 1984 年美国国立神经病、语言障碍和卒中研究所 - 阿尔茨海默病及相关疾病协会（National Institute of Neurological and Communicative disorders and Stroke-Alzhermer Disease and Related Disorders Association，NINCDS-ADRDA）发布的标 准15；此后，IWG 分别于 2007、2014 年在 NINCDS-ADRDA 诊断基础上发布了修订版（即 IWG-19、IWG-28诊断标准） ，将生物标志物纳入诊断标准。2011 年，NIA-AA 发布了 AD 的诊断标准，即 NIA-AA 标准16。这两个标准都将 AD 的诊断分为两步：首先，符合“痴呆”的诊断标准；然后，根据 AD 的临床发病、客观认知障碍评定结果特征、生物标志物、合并 / 排除其他可能导致认知障碍疾病的情况，对由 AD 导致痴呆的可能性进行分级。依据2018中国痴呆与认知障碍诊治指南（二） ：阿尔茨海默病诊治指南建议6，推荐临床诊断 AD 依据 1984 年NINCDS-ADRDA 或 2011 版 NIA-AA 提出的标准，而临床研究一般更为推荐有生物标志物支持的AD诊断。2阿尔茨海默病临床前期的综合预防AD 临床前期尚未出现显著临床症状或认知功能受损表现，重点在于采用综合预防措施以延缓或降低 AD 的临床发病率，主要包括针对 AD 相关危险因素的预防、生活方式调整、认知训练和有氧运动等。2018 中国痴呆与认知障碍诊治指南推荐针对临床前 AD 开展早期诊断和早期干预，并以 A 级推荐地中海饮食，以及在 AD 前阶段（包括临床前期和MCI期）进行危险因素干预和认知训练10。因此，对于 AD 临床前期的综合康复，认知训练和有氧运动是两大主要措施，同时结合康复宣教有助于提高被干预者的配合度，提高康复疗效。 2.1阿尔茨海默病相关危险因素的预防及生活方式调整目前已发现的 AD 相关危险因素主要包括不可干预和可干预两大类，前者包括年龄、性别、遗传因素和家族史，后者包括心脑血管疾病、高血压、高脂血症、2 型糖尿病、中年期腹型肥胖、吸烟与饮酒、饮食、教育水平、体力和脑力活动、脑外伤及万方数据24 指南与共识 中国医刊 2021 年 第56卷 第1期抑郁情绪等17-19。值得注意的是，目前已开展的针对老年人群的上述危险因素干预临床试验并未得到阳性结果20-22，提示对于危险因素的干预及生活方式调整（如饮食结构）应开始于中年甚至青年期。 2.2阿尔茨海默病临床前期的认知训练现有研究显示，更高的受教育水平23、退休前从事的工作具有更高的复杂度均可能有助于减少痴呆的发病风险，并且可能与更低的海马萎缩（AD 的典型脑损伤表现）程度相关。因此，通过认知训练或参加脑力活动的方式降低痴呆发病风险已受到广泛关注，并且已有研究显示年轻人或老年人参加脑力活动均有可能改善认知功能，降低痴呆发病风险17, 24-25。但是，不同研究采取的认知干预方式仍有差异，尚无公认的推荐标准。 2.3阿尔茨海默病临床前期的运动干预目前已有多项荟萃分析提示中年期规律的体力活动、活跃体育活动（特别是工作外的额外体育锻炼）有助于降低痴呆发病风险26-27，且对于散发型 AD 风险相关的Apoe4 基因携带者的保护作用更明显28。AD 临床前期的运动干预可以采取多种形式，但需注意定期且达到一定活动水平，建议以有氧运动为主7, 17，可兼顾运动的社交性（如跳舞、乒乓球等） ，以综合改善患者的活动和参与能力。3阿尔茨海默病轻度认知障碍期的综合康复MCI 期是 AD 患者出现客观认知障碍的最早期阶段，虽然患者的工具性日常生活能力可能受到轻微影响，但尚未影响患者的生活独立性。目前国内外主要的 MCI 指南或专家共识对于 MCI 均推荐采用非药物治疗与药物治疗相结合的综合干预措施5, 29；2018 年美国神经病学协会发布的 MCI 实践指南分别以 B 级和 C 级推荐对 MCI 患者进行运动干预和认知训练，推荐级别均高于以胆碱酯酶抑制剂为代表的药物治疗措施29。但是，目前主要指南关注的 MCI干预仍以改善认知障碍症状、精神行为症状、降低痴呆转化率为主，而对于改善患者的日常生活能力、生活质量和社会参与能力的关注仍不足。而从康复医学的角度，应将改善患者生活质量、提高社会参与功能明确加入康复目标中。 阿尔茨海默病康复管理中国专家共识（2019）强调了基于 ICF 框架下的 AD 康复，提出通过以任务为导向的作业疗法改善患者的活动与参与能力7。 3.1阿尔茨海默病轻度认知障碍期的主要功能障碍及其评定认知障碍是 AD 源性 MCI 患者的核心功能障碍，可能累及包含或不包含记忆功能在内的单个或多个认知域。一般认为，遗忘型 MCI 与 AD 的关系较为密切，但不典型 AD 的 MCI 可能并不一定包含记忆受损。因此，认知功能的客观评定是 AD源性 MCI 诊断和康复评定的基础和核心，推荐采用总体认知障碍筛查结合多认知域神经心理评估的方法进行全面评定，对于非专科可以采用认知障碍筛查量表评定，但专科以及明确诊断一般需要包含针对记忆、执行功能、视空间能力、语言、异常行为等认知域的客观评定5, 7, 13。目前主要指南推荐的认知障碍筛查量表包括蒙特利尔认知评估量表和简易精神状态检查，蒙特利尔认知评估量表对筛查 MCI的敏感性好于简易精神状态检查5。而针对多认知域的神经心理评估量表包括听觉词语学习测验、复杂图形测验、连线测验、命名测验等经典神经心理测验量表5；2019 年中国神经心理常模计划（CN-NORM）已发布部分常用量表的中文修订版常模30。 采用上述神经心理测验对 AD 源性 MCI 患者进行认知功能评定，将有助于全面判断患者认知功能受损的模式和确立 MCI 诊断；此外，在 MCI 患者的治疗过程中，还可采用洛文斯顿作业疗法认知成 套测验（Loewenstein occupational therapy cognitive assessment，LOTCA） 、神经行为认知状态检查表（neurobehavioral cognitive status exam，NCSE）等成套测验量表对患者进行认知评定，以协助制定针对性的康复治疗措施7。需要注意的是，目前指南推荐采用上述评定工具对 MCI 患者进行随访的间隔多为半年或一年，如在治疗过程中进行短期评定，需要注意部分测验结果可能受到较为明显的学习效应 影响。除认知功能外，AD 源性 MCI 患者还可能存在精神行为症状、运动障碍或体能下降等表现。应针对精神状态、运动功能（包括平衡功能与步态等） 、心肺功能等进行全面评定，以细化康复目标，为制定康复干预方案提供个体化参数，以帮助制定综合康复方案。日常生活能力和社会参与能力的评估是 MCI 常规评定的一部分，包括基本日常生活能力和工具性日常生活能力评定。根据诊断标准，MCI 患者基本日常生活能力应为正常，但可能存在轻微的工具性日常生活能力受损。MARSHALL 等31的研究发现，社 会 功 能 问 卷（functional activities questionnaire，FAQ）可有效区分认知水平正常和 MCI 人群。此外，工具性日常生活能力评定结果可能预测 MCI 向痴呆的转化32-33。因此，中国痴呆与认知障碍诊治指万方数据指南与共识 25中国医刊 2021 年 第56卷 第1期南推荐应对所有 MCI 患者进行工具性日常生活能力或社会功能的检查5。 3.2阿尔茨海默病 MCI 期的认知训练认知训练是AD 源性 MCI 患者非药物治疗的重要组成部分5, 7, 29。 2018 年美国神经病学协会的 MCI 实践指南基于多项临床试验结果34-38，认为认知训练可能改善 MCI 患者的认知评定结果，但由于不同临床试验采取了不同的认知训练方案和结果评定指标，因此尚无足够证据支持选择某一特定训练方案，且支持认知训练改善 MCI 患者日常生活能力和减少痴呆转化的证据仍不足；因此，该指南以 C 级推荐对 MCI 患者进行认知训练29。 阿尔茨海默病康复管理中国专家共识（2019） 推荐可采用认知刺激疗法（cognitive stimulation therapy，CST） 、针对特定认知域的认知训练（cognitive training，CT）以及计算机辅助认知康复技术（computer-assisted cognitive rehabilitation）对 AD 源性 MCI 患者进行认知训练7。 3.3阿尔茨海默病 MCI 期的运动干预运动干预 /体育锻炼是 MCI 患者非药物治疗的另一重要内容。美国神经病学协会 2018 年的 MCI 实践指南基于 2 项随机对照试验39-40，认为有证据显示每周 2 次的体育锻炼可能有助于改善患者的认知功能评定结果，同时取得其他健康获益，并有助于干预 AD 相关的危险因素。同时，一项历时 6 个月的随机对照研究显示，有氧运动可能增加老年女性MCI患者的海马体积41。因此，应将规律的体育锻炼（可以为每周 2 次）作为MCI 综合干预措施的一部分29。在为 MCI 患者制定运动干预方案时，应结合 MCI 患者的体能和心肺功能水平、既往运动习惯和兴趣，制定个性化的体育锻炼方案，有助于提高患者依从性。 3.4阿尔茨海默病 MCI 期的综合康复干预除认知训练与运动锻炼外，AD 源性 MCI 患者的综合康复干预还包括药物治疗、无创神经调控技术等。药物治疗包括针对认知障碍的药物治疗，主要是胆碱酯酶抑制剂，但其临床疗效尚需更多临床试验数据支持5, 29；以及针对精神行为症状的短期精神类药物治疗。无创神经调控技术主要包括重复经颅磁刺激和经颅直流电刺激7，已有临床研究提示针对左侧背外侧前额叶、楔前叶或多靶点重复经颅磁刺激可能改善 MCI 患者的认知功能，但仍需进一步研究 支持42。4阿尔茨海默病痴呆期的综合康复AD 痴呆期患者的认知障碍累及多个认知域，严重程度已影响到日常生活独立性，常伴随较明显的精神行为症状，中重度痴呆期可伴有吞咽、心肺、体能、大小便等全面功能衰退，日常生活依赖他人照料。因此，痴呆期的综合康复重心也从改善认知功能，逐渐转移到采用综合治疗和代偿措施，尽可能维持更好的生活独立性，改善生活质量，同时需要对照料者予以足够的康复教育和支持。 4.1阿尔茨海默病痴呆期的功能评定AD 痴呆期患者由于残存功能水平的不同，能配合的功能评定项目也有差异，应根据患者的功能水平和评定目的选择不同的工具进行功能评定。同时，除了仍应对认知障碍程度进行评定外，需要注意对吞咽障碍、大小便障碍、运动障碍等进行筛查，必要时进行详细评定。根据目前国内外的临床研究和应用情况，2018 中国痴呆与认知障碍诊治指南推荐采用简易精神状态检查量表对 AD 患者进行痴呆筛查，采用临床痴呆评定量表（clinical dementia rating scale，CDR）进行痴呆严重程度的分级评定和随访，采用阿尔茨海默病评估量表 - 认知部分（Alzheimer disease assessment scale- cog，ADAS-cog）评价轻中度 AD 的药物疗效43。同时，如患者能够配合，仍建议尽可能对记忆、注意 / 执行功能、语言、视空间和结构功能、失用等认知域进行评定30, 43。日常生活能力减退是 AD 痴呆期患者的核心症状之一，常用量表包括阿尔茨海默病协会研究日常能力量表（Alzheimer disease cooperative study-ADL，ADCS-ADL） 、Lawton 工具性日常活动能力量表、社会功能问卷、痴呆残疾评估、功能独立性评定（functional independence measure，FIM）等43-44。由于长期照料 AD 患者将消耗大量精力，并且可能造成照料者的焦虑、抑郁情绪，因此可考虑对照料者进行照料者负担评定。 4.2阿尔茨海默病痴呆期的药物治疗AD 痴呆期的药物治疗主要包括胆碱酯酶抑制剂和兴奋性天冬氨酸受体拮抗剂两类，可能改善患者的认知功能评定结果和精神行为症状；此外，如患者精神行为症状严重，经上述非药物治疗和药物治疗后仍对自身及照料者生活造成显著影响，可应用精神类药物对症治疗，但应以短期、小剂量为主6, 45-46。 4.3阿尔茨海默病痴呆期的综合康复治疗AD 痴呆期患者的综合康复治疗目标应基于认知和其他功能水平、日常生活能力水平进行个体化制定。对于轻中度患者，可采用认知刺激疗法和认知训练，结合计算机辅助认知康复技术，尽可能改善患者的认知功能水平，并结合运动疗法、体育锻炼万方数据26 指南与共识 中国医刊 2021 年 第56卷 第1期和失用症康复治疗改善患者的运动能力并促进认知功能改善7。此外，音乐治疗、怀旧治疗、虚拟现实技术、无创神经调控技术也可用于改善 AD 痴呆期患者的认知功能，缓解或消除精神行为症状，提高日常生活和参与能力，但其疗效还需更多临床试验证实7, 42, 47-49。对于中重度患者，可通过认知代偿策略、环境改造措施、康复护理措施尽可能改善患者的日常生活独立性，减少并发症，延长生存期，并减轻照料者负担50。5小结AD 是以进展性认知障碍为核心临床表现的神经系统变性病，是导致我国老年人痴呆的首要病因，给患者家庭和社会造成了巨大负担。AD 康复的典型特点是疾病进展周期长，不同时期的诊断标准、患者功能水平 / 功能受损特征、需解决的主要问题、患者对康复评定和治疗的配合程度均有明显差异，因此，康复评定和干预的目标和方案需要根据疾病分期进行差异化、个体化制定。目前国内外关于 AD 的预防、诊治已有大量研究和较为系统的临床指南或共识，为规范化的 AD 全周期康复方案制定和管理体系建立提供了有力支持。但是，针对 AD 各周期的康复评定和治疗方案仍需要更多临床研究提供支持，尤其是 AD 临床前阶段的综合预防以及重度痴呆患者的综合照料模式仍需进一步探索。参考文献：1 JIA J, WANG F, WEI C, et al. 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