《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2021》更新要点解读.pdf

8JournalofPracticalOncologyVol.37No.1 DOI:10.13267/ki.syzlzz.2022.002CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南 2021更新要点解读仲佳国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科，北京100021摘要 ：非小细胞肺癌是肺癌最常见的病理类型。近年来随着医学技术的发展，包括靶向治疗和免疫治疗在内的新的治疗手段改善了非小细胞肺癌患者的预后。 中国临床肿瘤学会 （ChineseSocietyofClinicalOncology， CSCO） 每年结合最新的研究进展更新CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南 。该指南系统介绍非小细胞肺癌的诊疗规范，为临床诊疗工作安全规范的开展提供理论依据。本文结合 2021 年 CSCO 指南更新要点进行详细解读，以期为非小细胞肺癌 1 年来的治疗进展要点内容带来更深层次的理解。关键词 ：非小细胞肺癌 ； CSCO 指南 ； 诊断 ； 治疗Interpretation of updated points of 2021 CSCO guideline for non-small-cell lung cancerZhong JiaDepartment of Medical Oncology, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100021, ChinaAbstract:Non-small-celllungcanceristhemostcommonsubtypeoflungcancer.Inrecentyears,withthedevelopmentofmedicaltechnology,newtreatmentmethodsincludingtargettherapyandimmune-checkpointinhibitorshaveimprovedtheprognosisofpatientswithnon-small-celllungcancer.ChineseSocietyofClinicalOncology(CSCO)updatestheCSCOguidelinesfornon-small-celllungcan-cereveryyearbasedonthelatestresearchprogress.Thisguidelinesystematicallyintroducesthediagnosisandtreatmentrecommendationsofnon-small-celllungcancer,andprovidesatheoreticalbasisfortheclinicaldiagnosisandtreatment.Inthispaper,thekeypointsofthe2021CSCOguidelinefornon-small-celllungcancerareinterpretedindetail.Weaimtobringadeeperunderstandingofthekeypointsoftreatmentprogressofnon-small-celllungcancerinthepastyear.Key words: non-small-celllungcancer;CSCOguideline;diagnosis;treatment指南解读根据世界卫生组织 （WorldHealthOrganization，WHO）下属的国际癌症研究机构（InternationalAgencyforResearchonCancer， IARC） 公布的数据显示，2020 年全球肺癌估计新发病例为 220.7 万例，发病率位列恶性肿瘤第 2 位1-2。而肺癌死亡率全球位列第一。全球超过三分之一的肺癌发病和死亡发生在我国 , 也是我国恶性肿瘤的头号杀手3-4。从病理角度，肺癌大致可以分为非小细胞肺癌（non-small-celllungcancer， NSCLC）和小细胞肺癌 （small-celllungcancer， SCLC） 两大类，其中 NSCLC 约占 80%85%，包括腺癌和鳞癌等组织学亚型，其余为 SCLC。由于 NSCLC 和 SCLC 生物学行为和治疗方式上的差异，指南中对其进行分别论述。本文就CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南2021中 2021 年 NSCLC 指南更新的内容进行详细解读5。基金项目 ： 科技部重点研发计划（2019YFC1315700） ； 国家自然科学基金重点项目（81630071） ； 国家自然科学基金面上项目（81871889,81972905） ； 爱佑基金（KY201701） ； 北京市优秀人才青年骨干项目（2018000021469G62） ； 北京市医院管理局科研培育计划（PX2019038）万方数据9实用肿瘤杂志2022年 第37卷 第1期 1驱动基因阳性 NSCLC 表皮生长因子受体 （epidermal growth factor re-ceptor，EGFR）突变EGFR- 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）主要通过与 EGFR 酪氨酸激酶区域的三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate， ATP）竞争性结合，从而阻断 EGFR 信号通路的传递。根据药物结合特点和作用位点不同分为第一代、第二代和第三代 EGFR-TKI。1.1更新要点（1）A 期 NSCLC 术 后 患 者 进 行 EGFR检测级推荐上升至级推荐。（2）新增“根治性手术后且术后检测为 EGFR敏感突变阳性患者，术后奥希替尼（osmertinib，辅助化疗后）或埃克替尼（icotinib）辅助治疗”作为级推荐。（3）EGFR 敏感突变阳性 NSCLC 一线治疗部分， 新增 “阿美替尼 （almonertinib） ” 作为级推荐。（4）EGFR 敏 感 突 变 后 线 治 疗 部 分， 上调“阿美替尼”至级推荐。新增“伏美替尼（furmonertinib） ”作为级推荐。（5）EGFR20 外显子插入突变后线治疗部分，新增“amivantamab”作为级推荐。1.2更新解读肺癌的辅助治疗方面，EGFR-TKI 类的靶向药物临床研究证实其辅助治疗的效果，如 EVAN 研究、ADJUVANT 研 究、EVIDENCE 研 究 和 ADAURA研究等，均看到了辅助靶向治疗对患者无瘤生存期（diseasefreesurvival， DFS） 的延长 （表 1）6-8。 但是不同研究入组人群不同，治疗方式不同 ： 3 个一代 EGFR-TKI 药物吉非替尼（gefitinib） 、厄洛替尼 （erlotinib） 和埃克替尼的辅助治疗研究均采用术后单纯靶向治疗 2 年的模式，而奥希替尼的ADAURA 研究中，允许患者先进行标准的辅助放化疗后再进行 3 年的奥希替尼辅助靶向治疗 ；另外总生存 (overallsurvival， OS）方面， ADJUVANT研究是阴性结果，EVAN 研究是阳性结果，另外两项研究目前数据尚不成熟。由 于 ADAURA 研 究 和 EVIDENCE 研 究 均 为 注册临床研究，且显示 EGFR-TKI 对 DFS 的改善明显，因此指南给予更高级别的推荐，并且对A期 NSCLC 术后患者行 EGFR 检测上升了推荐级别。今年美国临床肿瘤学会 （AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）年会上汇报了 AENEAS研究的最新数据，这项研究为多中心、随机、双盲、对照的期临床研究，评估阿美替尼对比吉非替尼在 EGFR 突变阳性 NSCLC 中作为一线治疗方案的疗效和安全性5。结果证实， 与吉非替尼组比较，阿美替尼组的患者无进展生存期 （progressionfreesurvival， PFS） 延长， 分别为 9.9 个月和 19.3 个月。基于该研究结果，阿美替尼一线治疗期 EGFR敏感突变 NSCLC 被列入CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南 20215。同时今年由于阿美替尼二线适应证已获批并纳入医保，推荐级别也上升为级。在B 期注册临床研究中， 伏美替尼 （80mg/d） 治疗 T790M 突变晚期 NSCLC 患者，客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)达74， PFS达9.6个月9。今年 3 月伏美替尼在国内获批用于治疗既往经 EGFR-TKI 治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在 EGFRT790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者。基于此， 新增 “伏美替尼”作为级推荐。我国 NSCLC 患者中 EGFR20 外显子插入突变的比例为 2%3%，携带此突变的患者对传统的 EGFR-TKI 不 敏 感。 在 CHRYSALIS 研 究 中 针对 EGFR-TKI 和 c-MET 的双抗 amivantamab（JNJ-372）单药治疗 EGFR20 外显子插入突变的 NSCLC患者的ORR达36， 中位PFS达8.3个月10。 目前，表 1EGFR-TKI 辅助治疗研究数据6-8Table 1ClinicaltrialdataforEGFR-TKIadjuvanttherapy6-8临床研究研究药物研究类型人群样本量（例）无瘤生存HR （95%CI） 总生存HR （95%CI）ADAURA奥希替尼期全球注册研究BA期6820.20（0.140.30） NAADJUVANT吉非替尼期中国研究者发起研究A （N1和N2）期2220.56（0.400.79）0.92(0.621.36)EVIDENCE埃克替尼期中国注册研究A期3220.36（0.240.55）NAEVAN厄洛替尼期中国研究者发起研究A期1020.27（0.140.53）0.318（0.150.67）万方数据10JournalofPracticalOncologyVol.37No.1 国家药品监督管理局 （NationalMedicalProductsAdministration， NMPA） 药品审评中心 （CenterforDrugEvaluation， CDE）已将 amivantamab 纳入突破性治疗药物，用于治疗含铂双药化疗期间或之后进展以及对含铂化疗不耐受的携带 EGFR20 号外显子插入突变的转移性或手术不可切除的 NSCLC患者。2驱动基因阳性 NSCLC 间变性淋巴瘤激酶 （anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因融合ALK 是一种跨膜受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族。约有 3%7% 的 NSCLC 患者体内存在 EML4-ALK 融合基因突变，主要为肺腺癌、不吸烟或少吸烟的患者。目前已有一代、二代和三代 ALK-TKI。国内目前上市的有一代克唑替尼（crizotinib） 、 二代阿来替尼 （alectinib） 、 色瑞替尼（ceritinib）和恩沙替尼（ensartinib） 。2.1更新要点（1）ALK 阳性晚期 NSCLC 一线治疗，新增“色瑞替尼”作为级推荐，“劳拉替尼（lorlatinib） ”作为级推荐。（2）ALK 阳性晚期 NSCLC 后线治疗，新增“恩沙替尼”作为级推荐。2.2更新解读期随机临床研究 ASCEND-4 发现，在未经治疗的 ALK 阳性 NSCLC 患者中，与标准化疗比较，色瑞替尼可延长患者中位 PFS（16.6 个月 vs 8.1 个月）11。ASCEND-8 随机期临床试验发现，该药 450mg 剂量的随餐服用患者与 750mg 剂量空腹服用患者具有相似的血药浓度，且降低胃肠道毒性12。450mg 剂量的随餐服用患者 15 个月 PFS率升高（66.4% vs 41.0%） 。今年色瑞替尼一线适应证纳入医保，因此指南上升了其推荐级别。国产的恩沙替尼在期研究中入组了克唑替尼进展后 ALK 阳性的患者，恩沙替尼二线的中位 PFS 为9.6 个月13，也因此在今年获批 NMPA 适应证并在国内上市。 恩沙替尼一线对比克唑替尼的eXalt3研究也同样取得阳性结果，在 ALK 阳性的进展期NSCLC 中恩沙替尼中位 PFS 为 25.8 个月，而克唑替尼为 12.7 个月， 差异具有统计学意义 （P0.01） 。第三代 ALK-TKI 劳拉替尼于 2018 年由美国食品药品管理局 （FoodandDrugAdministration，FDA）批准上市，用于治疗接受克唑替尼或 1 种其他 ALK 抑制剂治疗后疾病进展的 ALK 阳性转移性 NSCLC 患者以及接受阿来替尼或色瑞替尼作为第一种 ALK 抑制剂治疗后疾病进展的 ALK 阳性转移性 NSCLC 患者14-15。2021 年 3 月，基于劳拉替尼关键性期临床试验 CROWN 的研究结果，FDA批准了第三代 ALK-TKI 劳拉替尼一线治疗 ALK 阳性 NSCLC16。CROWN 研 究 结 果 显 示， 在 既 往 未经治疗的晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者中，经过盲态独立中心审查委员会 （BlindedIndependentCentralReview，BICR）的评估，与克唑替尼比较，劳拉替尼提高患者的 PFS，将疾病进展或死亡风险降低 72%（HR=0.28，95%CI ： 0.190.41 ； P0.01） 。目前劳拉替尼在国内尚未获批上市，因此基于上述结果仅作为级推荐。3驱动基因阳性 NSCLC 其他罕见治疗靶点3.1更新要点（1） V-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源体 B （V-rafmurinesarcomaviraloncogenehomolog， BRAF） V600E 突 变 NSCLC 一 线 治 疗， 上 调“ 达 拉 非 尼（dabrafenib） +曲美替尼 （trametinib） ” 至级推荐。（2） 新增 MET14 外显子跳跃突变 NSCLC 治疗。一线治疗部分增加“capmatinib/tepotinib”作为级推荐。后线治疗部分增加“赛沃替尼（savolitinib） ”作为级推荐。（3）RET 融合 NSCLC 治疗。一线治疗及后线治疗增加 “selpercatinib” 作为级推荐。后线治疗新增 “普拉替尼 （pralsetinib） ” 作为级推荐。（4） 人表皮生长因子受体2 （humanepidermalgrowthfactorreceptor2， HER2） 突变NSCLC治疗，后线治疗新增“吡咯替尼（pyrotinib） ”作为级推荐。（5） V-Ki-ras2Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物 （V-Ki-ras2Kirstenratsarcomaviraloncogenehomolog，KRAS） G12C 突变 NSCLC 治疗，后线治疗新增“sotorasib”作为级推荐。3.2更新解读BRAF 突 变 在 NSCLC 中 发 生 率 为 1%3%， 其中 50% 为 BRAFV600E 突变，多数为腺癌，多发生于吸烟肺癌患者。在 BRAF113928 研究中，通过比较达拉菲万方数据11实用肿瘤杂志2022年 第37卷 第1期 尼单药治疗和达拉非尼与曲美替尼联合治疗用于BRAFV600E 突变的 NSCLC 患者一线及后线治疗的疗效，结果表明达拉非尼联合曲美替尼的一线治疗的 ORR 和中位 PFS 分别为 64% 和 14.6 个月，后线治疗的 ORR 和中位 PFS 分别为 63% 和 9.7 个月5。在此研究的基础上，达拉非尼联合曲美替尼 获 得 FDA 批 准 用 于 BRAFV600E 突 变 转 移 性NSCLC 的一线治疗。BRAFV600E 突变患者接受达拉非尼联合曲美替尼（D+T）一线治疗后，中位OS 达到 24.6 个月。且 D+T 联合使用安全性可控，3 级不良反应发生率低，常见不良反应为发热和疲劳等。2021 年 CSCO 指南中也上升了达拉非尼联合曲美替尼在 BRAFV600E 突变 NSCLC 患者一线治疗中的推荐级别5,17。MET 基因编码 c-MET 跨膜受体，属于受体酪氨酸激酶 （receptortyrosinekinase， RTK） 家族成员，MET14 外显子跳突、原发或继发性的 MET 扩增均可造成 MET 蛋白过表达，持续激活 MET 通路导致肿瘤发生和发展。MET14 外显子跳突发生于约 3% 的 NSCLC 患者中，在肺肉瘤样癌（pulmonarysarcomatoidcarcinoma，PSC）中发生率可高达31.8%18。赛沃替尼用于 MET14 外显子跳突局晚期或转移性 NSCLC 的中国注册临床研究中纳入MET14 外显子跳跃突变的化疗耐药或不耐受的晚期 NSCLC，ORR 为 49.2%， 疾 病 控 制 率（diseasecontrolrate，DCR）为 93.4%，中位缓解持续时间 （durationofresponse， DOR） 为 8.3 个月， 中位PFS 为 6.8 个月19。也因此 2021 年获批 NMPA 二线适应证并在国内上市，因此指南中作为二线治疗的级推荐。另外两个 MET 抑制剂 tepotinib 和capmatinib（INC280）于 2020 年分别在日本和美国获批上市，国内尚未获批。指南中仅作为级推荐。RET 基因融合也是肺癌驱动基因之一，发生在 1%2%NSCLC 患 者 中，KIF5B-RET 融 合 最 为常见。普拉替尼（pralsetinib， BLU-667）是一种RET 靶点的高选择性抑制剂。ARROW 研究提示，普拉替尼在 RET 融合 NSCLC 患者中表现出非常强的抗肿瘤活性 ： ORR 高达 65%，初治及既往含铂 治 疗 患 者 的 ORR 分 别 为 73% 和 61 ，DCR 为93%， 临床获益率完全缓解 （completeremission，CR）或部分缓解（partialremission， PR）或疾病稳定（stabledisease， SD） 16 周 为 72%， FDA 批准该款药物用于治疗 RET 融合阳性 NSCLC 成人患者20-21。RET 抑制剂 selpercatinib（代号 LOXO-292）基于其 LIBRETTO-001 研究结果已被 FDA 批准用于转移性 RET 基因融合阳性的 NSCLC 成人患者。 结果显示， Selpercatinib 用于 RET 融合阳性晚期 NSCLC 的 DOR 为 18 个 月，PFS 为 17 个 月22。由于selpercatinib未在国内上市， 也作为级推荐。HER2 突 变 也 是 肺 癌 的 驱 动 基 因 之 一， 在NSCLC 中的发生率约为 4%，且与 NSCLC 的不良预后相关。目前，还没有针对 HER2 突变 NSCLC的 TKI 获批，存在未满足的临床需求。吡咯替尼是一种不可逆泛 -ErbBTKI 口服药，能够抑制EGFR/HER1、HER2 和 HER4， 在 原 发 HER2 突 变的晚期 NSCLC 中显示出良好的临床疗效17-18,20-21。吡咯替尼用 HER2 突变的晚期肺腺癌后线治疗的单臂期研究中，二线单药治疗 ORR 达 30%，中位PFS 达 6.9 个月23。KRAS 是 RAS 蛋 白 家 族 之 一， 可 激 活 MAPK等 细 胞 增 殖 途 径， 由 于 KRAS 靶 点 与 GTP 的 高亲和力，KRAS 靶点药物的研究屡遭失败，直至sotorasib （AMG510） 的问世。Sotorasib 是一种口服的小分子特异性不可逆的 KRASG12C 抑制剂 ；在针对 sotorasib 治疗 KRASG12C 突变实体瘤患者的/期（CodeBreaK100）临床研究中，入组 KRASG12C 突变标准治疗失败的 NSCLC 患者，ORR 为 37.1%，DCR 为 80.6%，82.3%（102/124）的患者观察到肿瘤缩小。中位 PFS 为 6.8 个月，中位 OS 为 12.5 个 月24。2021 年 5 月，FDA 已 宣布加速批准 KRASG12C 抑制剂 sotorasib 上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带 KRASG12C 突变局部晚期或转移性 NSCLC 患者。2021年 8 月，sotorasib 落地海南博鳌先行区。4驱动基因阴性非鳞 NSCLC4.1更新要点4.1.1 一 线 治 疗 （1） 新 增“ 阿 替 利 珠 单 抗（atezolizumab） ” 程序性死亡配体 1 在肿瘤细胞上表达 （programmeddeathligand-1expressionontumourcells， PD-L1TC） 50或程序性死亡配体1 在肿瘤浸润性免疫细胞上表达 （programmeddeathligand-1expressionontumor-infiltratingimmunecells，PD-L1IC） 10 作为级推荐。（2）上调“培美曲塞 + 铂类联合卡瑞利珠单抗（camrelizumab） ”推荐等级至级推荐。（3）新增“培美曲塞 + 铂类联合信迪利单抗万方数据12JournalofPracticalOncologyVol.37No.1 （sintilimab） ”作为级推荐。（4）新增“培美曲塞 + 铂类联合替雷利珠单抗（tislelizumab） ”作为级推荐。（5）新增“纳武利尤单抗（nivolumab）和伊匹木单抗 （ipilimumab） 联合两周期培美曲塞+铂类”作为级推荐。4.1.2二线治疗新增“替雷利珠单抗”作为级推荐。4.2更新解读免疫治疗近年来已经成为驱动基因阴性的NSCLC 非常重要的治疗手段之一，近年的 CSCO指南更新内容也主要围绕 NSCLC 免疫治疗的研究进展。IMpower110 是 一 项 针 对 初 治 NSCLC 患 者、PD-L1 在1% 的肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞中表达（SP142 抗体检测）的随机、开放标签的期临床试验25-26。在 PD-L1 高表达（TC3/IC3） 且 EGFR/ALK 野 生 型 患 者 中， 阿 替 利 珠单抗单药的中位 OS 比化疗组延长（20.2 个月 vs 13.1 个月 ； HR=0.59，P=0.0106） 。且阿替利珠单抗组较化疗组的治疗相关 3 4 级不良事件（adverseevent，AE）发生率更低（12.9% vs 44.1%） 。但在 PD-L1 中 高表达或任意表达的亚组分析中，阿替利珠单抗与标准含铂双药化疗患者 OS 未见获益。2021 年 NMPA 批准了阿替利珠单抗一线治疗 PD-L1 高表达人群的适应证。因此CSCO 指南上升了其推荐级别。CameL 研究是一项关于卡瑞利珠单抗联合卡铂和培美曲塞对比单纯化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC 的随机、 开放、 多中心的期临床研究27-28。结果显示，卡瑞利珠单抗 + 化疗组较化疗组延长中位PFS （11.3个月 vs 8.3个月， HR=0.61， P=0.0002） ，提高 ORR（60.0% vs 39.1%,P0.01） 、3/4 级治疗相关不良反应 （treatmentrelatedadverseevents，TRAEs） 发 生 率 相 似（66.3% vs 45.9%） 。2020 年NMPA 批准卡瑞利珠单抗联合培美曲塞 / 卡铂用于EGFR/ALK 阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞 NSCLC 的一线治疗，并在 2021 年纳入医保， 指南上调“培美曲塞 + 铂类联合卡瑞利珠单抗”推荐等级至级推荐。ORIENT-11 研究是一项多中心、随机、双盲的期临床研究，评估在 EGFR/ALK 阴性局部进展或转移非鳞 NSCLC 患者中一线使用信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞 + 铂类的疗效29。结果显示， 联合信迪利单抗延长中位 PFS（9.2 个月 vs 5.0个月，HR=0.49，P0.01）和中位 OS（未到达 vs 16.8个月， HR=0.60， P=0.0003） 。 基于该研究结果，2021 年 2 月 3 日， 信迪利单抗正式获得 NMPA 批准，联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞 NSCLC 的一线治疗。RATIONALE-304 研究是一项在中国人群中开展的替雷利珠单抗联合培美曲塞 / 铂类对比单纯培美曲塞 / 铂类一线治疗非鳞 NSCLC 的关键期临床研究30。结果显示，替雷利珠单抗联合化疗，延长B/期 NSCLC 患者中位 PFS （9.7 个月 vs 7.6个月，HR=0.645，95%CI： 0.4620.902，P=0.0044）并且具有更高的 ORR 和更长的 DOR，替雷利珠单抗联合化疗组的 ORR 达 57%（95%CI ： 50.664.0） ，中位 DOR 达 8.5 个月（95%CI ： 6.8010.58） 。替雷利珠单抗联合化疗安全性可控，较单纯化疗未增加毒性，且没有发现新的安全性信号。也同样于近年获批 NMPA 适应证。CheckMate9LA 研究是一项开放、多中心、随机的期临床研究，纳入 EGFR/ALK 突变阴性的晚期初治 NSCLC 患者31。这项纳武利尤单抗联合伊匹木单抗联合两周期化疗一线治疗晚期 NSCLC的研究主要研究终点为 OS，双免联合化疗组中位 OS 较单纯化疗组延长（15.6 个月 vs 10.9 个月，HR=0.66,95%CI： 0.550.80， P=0.0006） 。 今年伊匹木单抗在国内上市（肉瘤样胸膜间皮瘤一线适应证） ，实现了药物可及，指南中也将其作为级推荐。RATIONALE-303 研究是一项国际多中心的临床研究32。结果显示，对于接受铂类化疗后出现疾病进展的二线或三线局部晚期或转移性 NSCLC患者，与多西他赛组比较，替雷利珠单抗组在主要终点 OS 上有所获益（17.2 个月 vs 11.9 个月） ，患者死亡风险下降 36 ； 患者 PFS 也有所改善（4.1个月 vs 2.6 个月） 。5驱动基因阴性鳞状 NSCLC5.1更新要点5.1.1一线治疗 （1）新增“阿替利珠单抗（限PD-L1TC 50或 IC10） ”作为级推荐。（2）新增“紫杉醇 / 白蛋白紫杉醇 + 铂类联合替雷利珠单抗”作为级推荐。（3）新增“吉西他滨 + 铂类联合信迪利单抗”作为级推荐。万方数据13实用肿瘤杂志2022年 第37卷 第1期 （4）新增“紫杉醇 + 铂类联合卡瑞利珠单抗”作为级推荐。（5）新增“纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合两周期紫杉醇 + 铂类”作为级推荐。5.1.2二线治疗 （1）新增“替雷利珠单抗”作为级推荐。（2）新增“信迪利单抗”作为级推荐。5.2要点解读RATIONALE-307 研究是一项替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗晚期鳞状 NSCLC 的随机期临床研究33-34。研究结果显示，与单纯化疗组比较，替雷利珠单抗联合紫杉醇组与联合白蛋白紫杉醇组在主要终点 PFS 上均延长（7.6 个月 vs 5.5 个月， HR=0.52， P0.01； 7.6 个月 vs 5.5个月，HR=0.48，P0.01） ，分别降低患者疾病进展风险 48% 和 52% ；中位 OS 仍未达到。且无论PD-L1TC 的表达状态，替雷利珠单抗联合化疗较单纯化疗均延长 PFS。与单纯化疗比较，替雷利珠单抗联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇治疗的患者 ORR均更高（73%、75% vs 50%） ，DOR 更长（8.2 个月、8.6 个月 vs 4.2 个月） ， 3 级不良事件的发生率在三组之间相近。2021 年 NMPA 批准替雷利珠单抗联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇 / 卡铂一线治疗晚期鳞状 NSCLC。CameL-sq 研究是一项卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌的期临床研究35。结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗延长肺鳞癌患者中位 PFS （8.5 个月 vs 4.9 个月） 。在此次分析中，卡瑞利珠单抗联合化疗组同样带来 OS 改善，较安慰剂联合化疗组降低 45% 的疾病死亡风险，两组中位 OS 分别为未达到和 14.5 个月 （HR=0.55，95%CI ： 0.400.75，单侧 P0.01） 。亚组分析结果提示各亚组均有 OS 改善。ORIENT-12 研究是一项信迪利单抗联合吉西他滨 / 铂类一线治疗局部晚期或转移性鳞状 NSCLC的期临床研究36。结果显示，与安慰剂联合吉西他滨和铂类比较，信迪利单抗联合吉西他滨和铂类能够延长 PFS（5.5 个月 vs 4.9 个月， HR=0.536，P0.01） ，且观察到信迪利单抗联合化疗带来 OS改善的趋势（HR=0.567，P=0.017） 。该研究是首次应用程序性死亡受体 -1（programmeddeath-1，PD-1）抑制剂联合吉西他滨 + 铂类化疗方案治疗鳞状 NSCLC 取得阳性结果的研究。ORIENT-3 研究是一项信迪利单抗单药二线治疗晚期转移性鳞状 NSCLC 的期临床研究37。结果显示，信迪利单抗单药二线治疗晚期转移性鳞状NSCLC 的 OS 和 PFS 均有获益，信迪利单抗组和多西他赛组的中位 OS 分别为 11.79 个月和 8.25 个月（HR=0.74，95%CI： 0.560.96，P=0.025） ，由研究者评估的中位 PFS 分别为 4.30 个月和 2.79 个月（HR=0.52，95%CI ： 0.390.68，P0.01） 。6结语 过去的 2021 年，随着各项研究不断深入，越来越多的信号通路和驱动因子被发现，药物也越来越多样化。2021 年 CSCONSCLC 指南更新基于临床研究的期别、数据成熟程度、是否获批 NMPA适应证和是否纳入医保等进行不同级别的推荐。值得注意的是，2021 年 CSCO 指南对于国内尚未上市但是 FDA 获批的有重大治疗价值的新药也进行了推荐，实现了国内指南和国外指南的接轨。CSCO 指南结合中国国情，能够更好地应用于中国人群，同时与时俱进，紧跟国际进展，为患者和医师提供更加精准的诊断和治疗指导。参考文献 ： 1SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,2015J.CAACancerJClin,2015,65(1):5-29.2SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.Globalcancerstatistics2020:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countriesJ.CACancerJClin,2021,71(3):209-249.3FerlayJ,ErvikM,LamF,etal.Globalcancerobservatory:CancertodayEB/OL.(2018-12-01)2021-12-30.https:/gco.iarc.fr/today.4赖建国,廖宁.2020 年乳腺癌精准治疗里程碑式前进:2020年乳腺癌临床研究进展J.循证医学,2021,21(1):50-53.5中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织.中国临床肿瘤学会(CSCO)小细胞肺癌诊疗指南-2021M.北京:人民卫生出版社,2021.6ZhongWZ,WangQ,MaoWM,etal.Gefitinibversusvi-norelbinepluscisplatinasadjuvanttreatmentforstage-A(N1-N2)EGFR-mutantNSCLC(ADJUVANT/CTONG1104):arandomised,open-label,phase3studyJ.LancetOncol,2018,19(1):139-148.7YueDS,XuSD,WangQ,etal.Erlotinibversusvinorel-binepluscisplatinasadjuvanttherapyinChinesepatientswithstageAEGFRmutation-positivenon-small-celllungcancer(EVAN):arandomised,open-label,phase2万方数据14JournalofPracticalOncologyVol.37No.1 trialJ.LancetRespirMed,2018,6(11):863-873.8WuYL,TsuboiM,HeJ,etal.OsimertinibinresectedEGFR-mutatednon-small-celllungcancerJ.NEnglJMed,2020,383(18):1711-1723.9ShiYK,HuXS,ZhangSC,etal.Efficacy,safety,andgeneticanalysisoffurmonertinib(AST2818)inpatientswithEGFRT790Mmutatednon-small-celllungcancer:aphase2b,multicentre,single-arm,open-labelstudyJ.LancetRespirMed,2021,9(8):829-839.10 YunJ,LeeSH,KimSY,etal.Antitumoractivityofami-vantamab(JNJ-61186372),anEGFR-METbispecificantibody,indiversemodelsofEGFRexon20inser-tion-drivenNSCLCJ.CancerDiscov,2020,10(8):1194-1209.11 SoriaJC,TanDSW,ChiariR,etal.First-lineceri-tinibversusplatinum-basedchemotherapyinadvancedALK-rearrangednon-small-celllungcancer(AS-CEND-4):arandomised,open-label,phase3studyJ.Lancet,2017,389(10072):917-929.12 ChoBC,KimDW,BearzA,etal.ASCEND-8:aRan-domizedphase1studyofceritinib,450mgor600mg,takenwithalow-fatmealversus750mginfastedstateinpatientswithanaplasticlymphomakinase(ALK)-rear-rangedmetastaticnon-smallcelllungcancer(NSCLC)J.JThoracOncol,2017,12(9):1357-1367.13 YangYP,ZhouJY,ZhouJY,etal.Efficacy,safety,andbiomarkeranalysisofensartinibincrizotinib-resistant,ALK-positivenon-small-celllungcancer:amulticentre,phase2trialJ.LancetRespirMed,2020,8(1):45-53.14 ShawAT,SolomonBJ,BesseB,etal.ALKresistancemutationsandefficacyoflorlatinibinadvancedanaplasticlymphomakinase-positivenon-small-celllungcan-cerJ.JClinOnco