结核病治疗指南.doc

结核病治疗指南第四版第四版中国疾控中心结核病预防控制中心中国疾控中心结核病预防控制中心 翻译翻译结核病治疗指南第四版第四版中国疾控中心结核病预防控制中心中国疾控中心结核病预防控制中心 翻译翻译2目目 录录缩略语缩略语.5致致 谢谢.6前前 言言.7内容提要内容提要.9简简 介介.201.11.1 本章目的本章目的.201.21.2 指南的目的指南的目的.201.31.3 目标受众目标受众.201.41.4 范围范围.201.51.5 为何需要新版本？为何需要新版本？.201.61.6 方法方法.221.71.7 国际结核病关怀标准国际结核病关怀标准.251.81.8 失效日期失效日期.25 病例定义病例定义.272.12.1 本章目的本章目的.272.22.2 定义结核病病例的目的定义结核病病例的目的.272.32.3 病例定义病例定义.272.42.4 结核病发病部位结核病发病部位.282.62.6 既往治疗史：患者登记类别既往治疗史：患者登记类别.302.72.7 HIVHIV 感染状况感染状况.31 标准治疗方案标准治疗方案 .333.13.1 本章目的本章目的.333.23.2 治疗的目的治疗的目的.333.33.3 基本抗结核药物基本抗结核药物.333.43.4 既定患者组的标准治疗方案既定患者组的标准治疗方案.353.53.5 新患者新患者.353.63.6 既往治疗患者和耐多药患者既往治疗患者和耐多药患者.38 治疗监测治疗监测.524.14.1 本章目的本章目的.524.24.2 患者监测患者监测.5234.34.3 评估新增和既往治疗肺结核患者的治疗反应，并根据评估结果采取评估新增和既往治疗肺结核患者的治疗反应，并根据评估结果采取措施措施.524.44.4 肺外结核肺外结核.554.54.5 记录标准化治疗转归记录标准化治疗转归.564.74.7 治疗中断的处理治疗中断的处理.574.84.8 预防药物不良反应预防药物不良反应.574.104.10 采用以症状为基础的方法处理抗结核药物的不良反应采用以症状为基础的方法处理抗结核药物的不良反应.58 艾滋病与活动性结核病的共同管理艾滋病与活动性结核病的共同管理.625.15.1 本章目的本章目的.625.25.2 所有所有结核病患者或疑似患者的结核病患者或疑似患者的 HIVHIV 检测和咨询检测和咨询.625.35.3 结核病患者的艾滋病预防结核病患者的艾滋病预防.645.45.4 HIVHIV 感染者的结核病治疗感染者的结核病治疗.645.55.5 复方新诺明预防性治疗复方新诺明预防性治疗.655.65.6 抗病毒治疗抗病毒治疗.655.75.7 药敏试验药敏试验.675.85.8 结核病治疗期间的患者监测结核病治疗期间的患者监测.675.95.9 接受抗病毒治疗的接受抗病毒治疗的 HIVHIV 感染者被诊断出结核病的考虑事项感染者被诊断出结核病的考虑事项.675.105.10 艾滋病相关预防、治疗、关怀和支持艾滋病相关预防、治疗、关怀和支持.68 监督和患者支持监督和患者支持.716.16.1 本章目的本章目的.716.26.2 患者、结核病防治规划工作人员、社区和其他医务人员的作用患者、结核病防治规划工作人员、社区和其他医务人员的作用.716.3 督导治疗督导治疗.726.4 采用以患者为中心的方式提供关怀和治疗采用以患者为中心的方式提供关怀和治疗.736.56.5 防止治疗中断防止治疗中断.75 耐药结核病治疗耐药结核病治疗.787.17.1 本章目的本章目的.787.27.2 绿灯委员会计划绿灯委员会计划.787.37.3 耐多药结核病治疗药物分组耐多药结核病治疗药物分组.797.47.4 设计耐多药结核病治疗方案的一般原则设计耐多药结核病治疗方案的一般原则.807.57.5 耐多药结核病治疗的规划管理策略耐多药结核病治疗的规划管理策略.817.6 选择国家标准耐多药结核病治疗方案选择国家标准耐多药结核病治疗方案.847.77.7 选择个体化耐多药结核病治疗方案选择个体化耐多药结核病治疗方案.857.87.8 耐多药结核病患者监测耐多药结核病患者监测.867.97.9 耐多药结核病治疗的持续时间耐多药结核病治疗的持续时间.867.107.10 治疗其他耐药类型的结核病（非耐多药）治疗其他耐药类型的结核病（非耐多药）.8647.117.11 登记和报告耐药结核病例、评估治疗转归登记和报告耐药结核病例、评估治疗转归.87肺外结核和特殊情况下肺外结核和特殊情况下结核病的治疗结核病的治疗 .88结核病的治疗结核病的治疗 .888.18.1 本章目的本章目的.888.28.2 肺外结核的治疗肺外结核的治疗.888.38.3 重要的药物相互作用重要的药物相互作用.898.48.4 特殊情形下的治疗方案特殊情形下的治疗方案.89 附件附件.92基本一线抗结核药物基本一线抗结核药物.93构成建议基础的证据汇总构成建议基础的证据汇总 .102和考虑事项和考虑事项.102结核病治疗转归结核病治疗转归.114第四版的实施和评估第四版的实施和评估.115针对未来研究的建议针对未来研究的建议.121指南编写组指南编写组（技术开发组）（技术开发组）成员成员.1235缩略语AFB抗酸杆菌AIDS获得性免疫缺陷综合征ART抗逆转录病毒治疗DOT 直接面视督导下治疗DOTS国际推荐的结核病控制策略DRS耐药监测DST药物敏感试验E乙胺丁醇EPTB肺外结核 EQA室间质量保证 FDC固定剂量复合剂GLC绿灯委员会H 异烟肼HIV 人类免疫缺陷病毒ISTC国际结核病关怀标准MDR耐多药MDR-TB耐多药结核病NNRTI非核苷类逆转录酶抑制剂NRTI核苷类逆转录酶抑制剂 NTP 国家结核病防治规划 PTB肺结核R利福平S链霉素 TB结核病 TB/HIV 结核菌/人类免疫缺陷病毒双重感染XDR-TB广泛耐药结核病Z吡嗪酰胺6致 谢世界卫生组织遏制结核病部衷心感谢指南编写组的成员（见附件6），包括组长Jeremiah Muhwa Chakaya。Richard Menzies（加拿大蒙特利尔麦基尔大学）、Karen Steingart和Phillip Hopewell（美国旧金山加利福利亚大学）以及Andrew Nunn和Patrick Phillips（英国医学研究委员会）组织相关人员汇总并评估了各项建议的证据。Suzanne Hill和Holger Schünemann组织了指南编写组的会议。外部评审组提供了宝贵的反馈意见（详见附件6）。指南评审委员会提供了其他反馈和支持（主席Suzanne Hill；秘书Faith McLellan）。全球抗击艾滋病、结核病和疟疾基金为本指南的出版提供了部分资金支持。本文件由Sarah Royce和Malgorzata Grzemska制定。Dorris Ortega提供了协助。7前 言世界卫生组织遏制结核病部遵循世界卫生组织新的循证指南规程，制定了第四版结核病治疗指南。新版指南提出了若干重要建议。首先，第四版指南建议将2个月利福平（2HRZE/6HE）治疗方案替换为6个月利福平（2HRZE/4HR）治疗方案，这样可以减少复发和治疗失败的情况。新的治疗方案可以减轻结核病第二次发作给患者造成的痛苦，节省患者和项目的资源。第二，第四版肯定了此前世界卫生组织有关所有既往治疗患者在治疗开始时接受药敏试验（DST）的建议。发现并治疗患耐多药结核病（MDR-TB）的既往治疗患者有助于改善他们的治疗转归。及时发现并妥善治疗耐多药结核病的新建议，还可提高挽救生命的诊疗服务的可及性。一线药物复治方案（以前称为“二类”治疗方案）对于耐多药结核病效果不佳；因此必须及早发现耐多药结核病，以便启动有效的治疗方案。第三，为了发现耐多药结核病，需要在国家实验室加强综合方案的基础上扩大药敏试验实施能力。第四版根据实验室技术的发展及各国在实验室能力建设方面的进展对治疗方案提出了指导。对于使用快速分子检测法的国家来说，利福平/异烟肼药敏试验结果可在1-2天内得出，从而决定个体患者启用哪种治疗方案。有了快速检测法，就无需在长时间等待药敏试验结果的过程中进行盲目治疗了（液体培养需要数周，固体培养需要数月）。新版指南建议采用传统药敏试验方法的国家使用经验治疗方案，因为试验结果需要一段时间才能得出。如果出现耐多药结核病的可能性很高，在得到药敏试验结果之前推荐使用耐多药经验治疗方案。需要耐药监测（DRS）数据或调查来确定耐多药结核病现患率最高的结核病患者群组，例如既往治疗失败的患者。实施这些建议需要各国将耐多药结核病治疗方案纳入其治疗标准中，并与绿灯委员会开展合作。第四，诊断既往治疗患者中的耐多药结核病患者并提供有效治疗十分有助于遏制耐多药结核病的传播。新版还涉及了预防获得性耐多药结核病，特别是那些开始治疗时就已出现异烟肼耐药的新结核病患者。对构成新版指南证据基础的meta分析显示，耐异烟肼的新结核病患者获得其他耐药性的风险大大增加。为防止现有耐药性的扩大，新版指南提出为异烟肼耐药的新患者的继续期治疗加入乙胺丁醇的建议。此外，强化期每日服药也有助于减少获得性耐药，特别是对于治疗前耐异烟肼的患者而言。最后，新版重申了此前的督导治疗建议，以及使用抗结核药物的固定剂量复合剂和药盒作为预防获得性耐药的进一步措施。8通过采用新的世界卫生组织循证指南规程，揭示了许多关键的、一直没有答案的问题。治疗耐异烟肼结核病及预防耐多药的最佳途径是什么？HIV阳性患者结核病治疗的最佳疗程是什么？哪些患者最易复发，如何发现并治疗他们？为以后的研究确定此类关键问题是新版指南的一个重要成果，这需要我们认真采取后续行动，以便回答这些问题，从而进一步加强结核病诊疗服务。随着新的研究得出更多的知识，新的实验室技术得以引进，以及新的药物得以发现，我们会对指南进行更新和修订。与此同时，世界卫生组织承诺全力支持各国实施并评估第四版结核病治疗指南，以便汲取经验教训，改善高质量、挽救生命的结核病诊疗服务的可及性。Mario Raviglione博士世界卫生组织遏制结核病部主任9内容提要自DOTS策略广泛实施以来，全球结核病（TB）防治取得了重大进展。2006年发起的“遏制结核病策略”以DOTS为基础，并且巩固了DOTS的成果。新的目标包括以患者为中心的治疗的普遍可及，以及保护人群不受结核杆菌/人类免疫缺陷病毒感染和耐多药结核病的危害。“遏制结核病策略”和旨在落实新策略的“全球计划”使得修订第三版结核病治疗：国家规划指南（2003年出版）成为必然。第四版的制定遵循了世界卫生组织新的指南制定规程。在外部专家组“指南编写组”的支持下，世界卫生组织确定了七个主要问题，针对每个问题都进行了系统评估。指南编写组提出建议的依据是数据质量（根据GRADE方法评估）、患者价值和成本，以及对于利益与危害的判断。建议分为“强烈”或“条件性”建议。各项建议的证据和考虑事项见附件2。强烈建议是指遵从该建议所产生的预期效果明显大于非预期的效果。在本指南中，强烈建议采用的说法是“应当”或“不应”。对于强烈建议，不提供替代方案。条件性建议是指遵从该建议所产生的预期效果很可能大于非预期的效果，但利弊关系并不确定。不确定的原因有： 缺乏支持该建议的高质量的证据； 实施该建议所带来的利益有限； 收益无法证明付出的成本是值得的； 对于利益的估计不准确。不充分建议的证据并不充分，它是基于实际应用和专家意见的。证据质量没有根据GRADE方法进行评价的建议是没有评级的。条件性和不充分建议采用的说法是“可以”。对于某些条件性建议，提供了其他选择方案。下文列出了针对各个问题的建议，第3章（标准治疗方案）、第4章（治疗督导）和第5章（艾滋病和活动性结核病的共同管理）也用粗体字列举了这些建议。七大问题之外的主题及其余的章节已经根据现行的世界卫生组织结核病防治政策和最近的参考文献进行了更新，但它们不属于系统评估或指南编写组提出的新建议的范畴。10问题问题1：新患者的利福平治疗时间：新患者的利福平治疗时间新肺结核患者是应接受6个月的利福平用药方案(2HRZE/4HR)还是2个月的利福平用药方案(2HRZE/6HE)？ 建议建议1.1新肺结核患者的治疗方案应包含新肺结核患者的治疗方案应包含6个月的利福平治疗：个月的利福平治疗：2HRZE/4HR（强烈/充分的证据）附注a：建议1.1也适用于肺外结核（中枢神经系统结核、骨结核或关节结核除外，某些专家建议对此进行更长时间的治疗）（参见第8章）。附注b：世界卫生组织建议国家结核病防治规划为所有结核病患者提供督导和支持，以确保完成整个疗程。附注c：世界卫生组织建议开展耐药性调查（或监测），以便监测治疗的效果，以及便于设计标准治疗方案。 建议建议1.22HRZE/6HE 治疗方案应逐渐停用治疗方案应逐渐停用（强烈/充分的证据）问题问题2：新患者的用药频率：新患者的用药频率如果某国选择2HRZE/4HR治疗方案，则在强化期内应该是每日一剂还是每周三剂？ 建议建议2.1如果可行的话，新肺结核患者最佳的用药频率是整个疗程每日一剂如果可行的话，新肺结核患者最佳的用药频率是整个疗程每日一剂（强烈/充分的证据）建议2.1还有其他两种选择： 建议建议2.1A新肺结核患者可在强化期内每日一剂，继续期每周三剂新肺结核患者可在强化期内每日一剂，继续期每周三剂2HRZE/4(HR)3，前提，前提是每一剂都要在直接面视下服用是每一剂都要在直接面视下服用（条件性/充分或一般的证据） 建议建议2.1B也可以整个疗程期间每周三剂也可以整个疗程期间每周三剂 2(HRZE)3/4(HR)3，前提是每一剂都要在直接面，前提是每一剂都要在直接面视下服用，并且患者没有感染视下服用，并且患者没有感染HIV，也没有生活在艾滋病流行地区，也没有生活在艾滋病流行地区（条件性/充分或一般的证据）附注a：有关HIV阳性结核病患者或生活在艾滋病流行地区的患者的治疗方案，参见建议4和第5章。附注b：在HIV阴性患者的用药频率方面，系统评估没有发现每日一剂或每周三剂的治疗方案在失败或复发率方面存在明显的差异(见附录2)。但是，在整个疗程期间每周三剂的患者获得性耐药率要高于整个疗程期间每日一剂的患者。此外，11对于治疗前出现异烟肼耐药的患者来说，强化期内每周三剂意味着比每日一剂更高的失败率和获得性耐药率。 建议建议2.2新结核病患者在完整疗程中不应接受每周二剂的治疗，除非在正式的研究中新结核病患者在完整疗程中不应接受每周二剂的治疗，除非在正式的研究中（有力/充分的证据）附注：现有证据显示，强化期每日一剂继续期每周两剂的疗法具有同等效力。但是，实际操作中不推荐每周二剂的做法，原因是漏服一剂就意味着患者只接受了一半的治疗。问题问题3：异烟肼高耐药国家的初始治疗方案：异烟肼高耐药国家的初始治疗方案在新结核病患者异烟肼耐药水平很高的国家，是否应调整所有新患者标准治疗方案中的继续期（包含异烟肼和利福平）治疗，以防止耐多药的发生1？ 建议建议3在已知或疑似异烟肼高耐药水平的人群中，新结核病患者在继续期可用在已知或疑似异烟肼高耐药水平的人群中，新结核病患者在继续期可用HRE取代取代 HR （不充分的证据，专家意见）附注a：尽管迫切需要预防耐多药，治疗异烟肼耐药结核病最有效的治疗方案尚不明确。量化乙胺丁醇在治疗前异烟肼耐药患者中“保护利福平”的能力的证据尚不足。本次修订版没有对乙胺丁醇的眼毒性进行系统评估，但永久失明的风险确实存在。因此，迫切需要进一步的研究（参见附件5），以便确定在何种异烟肼耐药水平下可在继续期向结核病防治规划的标准新患者治疗方案中加入乙胺丁醇（或其他药物）（在没有开展异烟肼药敏试验或试验结果尚不可用的情况下）。附注b：强化期每日一剂（而不是每周三剂）有助于防止异烟肼耐药结核病患者出现获得性耐药。系统评估（附件2）发现，对于异烟肼耐药患者来说，强化期每周三剂比每日一剂更容易出现失败和获得性耐药。问题问题4：HIV感染者的结核病治疗感染者的结核病治疗HIV感染者应当使用间歇治疗方案吗？HIV感染者的结核病治疗疗程应该多长？附注：当前的世界卫生组织建议是对HIV阳性结核病患者尽快启动抗逆转录病毒治疗，应当尽快予以落实。 建议建议4.1已知已知HIV阳性的结核病患者和艾滋病流行地区的所有结核病患者应至少在强化期阳性的结核病患者和艾滋病流行地区的所有结核病患者应至少在强化期内接受每日一剂的结核病治疗内接受每日一剂的结核病治疗1 该问题适用于继续期开始前新患者没有进行异烟肼药敏试验或未得出结果的国家。12（有力/充分的证据）附注：艾滋病流行地区是指成年孕妇的HIV现患率1%或结核病患者的HIV现患率5%的国家、地方行政单位或特定的机构。 建议建议4.2在继续期内，这些患者的最佳用药频率也是每日一剂在继续期内，这些患者的最佳用药频率也是每日一剂（有力/充分的证据） 建议建议4.3如果继续期内每日一剂不可行，则可以采用每周三剂的方案如果继续期内每日一剂不可行，则可以采用每周三剂的方案 （条件性/充分或一般的证据） 建议建议4.4建议建议HIV阳性结核病患者的结核病治疗时间应至少与阳性结核病患者的结核病治疗时间应至少与HIV阴性结核病患者相同阴性结核病患者相同（有力/充分的证据）附注a：一些专家建议延长HIV阳性结核病患者的结核病治疗时间（参见第5章）。附注b: 既往接受过结核病治疗的HIV阳性结核病患者应当接受与HIV阴性结核病患者相同的复治方案。 表A汇总了建议1至4（它们与新患者相关），详见第3章中的表3.2和3.3。表表A新结核病患者的标准治疗方案和用药频率新结核病患者的标准治疗方案和用药频率强化期强化期继续期继续期备注备注2个月的HRZEa4个月的HR2个月的HRZE4个月的HRE仅适用于新结核病患者有较高异烟肼耐药性的国家，以及继续期开始前新结核病患者未做异烟肼药敏试验（或试验结果未知）的国家a 世界卫生组织不再推荐HIV阴性无空洞患者、涂阴肺结核患者或肺外结核患者在强化期治疗期间省去乙胺丁醇。用药频率用药频率强化期强化期继续期继续期备注备注每日一次每日一次最佳每日一次每周三次对于接受直接面视督导治疗的任何新结核病患者来说，都是可接受的替代方案 每周三次每周三次前提是患者接受直接面视督导治疗，而且没有感染HIV，也没有居住在艾滋病流行地区（参见第5章）注：强化期每日一剂（而不是每周三剂）可能有助于异烟肼耐药结核病患者预防获得性耐药（参见附件2）。13问题问题5：涂阳肺结核患者结核病治疗期间的痰监测：涂阳肺结核患者结核病治疗期间的痰监测对于新涂阳的肺结核患者，监测痰标本对预知复发、失败和治疗前异烟肼耐药的效果如何？ 第4章的图4.1和4.2说明了建议5.1至5.3。 建议建议5.1对于接受一线药物治疗的涂阳肺结核患者，可在完成强化期治疗时进行痰涂片镜对于接受一线药物治疗的涂阳肺结核患者，可在完成强化期治疗时进行痰涂片镜检检（条件性/充分或一般的证据）附注a：这项建议既适用于接受六个月利福平治疗的新患者，也适用于接受八个月一线药物复治（2HRZES/1HRZE/5HRE）的丢失后返回患者或复发患者。强化期持续时间可能是两个月，也可能是三个月，具体取决于治疗方案。附注b：已有证据表明，强化期结束时痰涂片的情况并不能很好地预测哪些新患者会复发、治疗失败或治疗前异烟肼耐药。但是，世界卫生组织仍然推荐在这个阶段进行痰涂片镜检，因为阳性涂片需要对患者进行评估，以及额外的痰样监测工作（参见建议5.2和5.3）。强化期末痰涂片阴转也是结核病防治规划的绩效指标。 建议建议5.2对于新患者而言，如果在强化期结束时（第对于新患者而言，如果在强化期结束时（第2个月）收集的标本为阳性，应在第个月）收集的标本为阳性，应在第3个月结束时进行痰涂片镜检个月结束时进行痰涂片镜检（有力/充分的证据） 建议建议5.3对于新患者而言，如果在第对于新患者而言，如果在第3个月结束时收集的标本为阳性，应进行痰培养和药个月结束时收集的标本为阳性，应进行痰培养和药敏试验敏试验（有力/充分的证据）附注：国家结核病防治规划（NTP）应继续遵循世界卫生组织的现行建议，即在治疗5个月末和6个月末时收集所有开始治疗时为涂阳的新肺结核患者的痰标本用于镜检。治疗5个月末或6个月末涂阳（或任何时候发现体内有耐多药结核菌株）的患者应重新登记为治疗失败患者，并