慢性疼痛治疗ppt课件.ppt

慢 性 疼 痛 治 疗 南京军区总医院 南京大学医学院疼痛治疗的现代观念*疼痛是一种疾病*疼痛永远是恶性的，需要治疗*疼痛是伤害性或潜在组织损伤引起的不愉快感觉，常 伴有内分泌、代谢、免疫和精神心理改变*慢性疼痛治疗更强调综合疗法，包括：药物、心理治 疗、物理治疗、神经阻滞和神经毁损等* WHO三阶梯原则不适于慢性疼痛治疗，NSAIDs药物长 期应用伴有数以千计的死亡，危险性常被低估，而恐阿 片症是慢性疼痛治疗不充分的主要原因。* 阿片类药物在伤害性疼痛和神经源性疼痛都有良好效应， 在慢性癌痛和非癌痛同样有效。* 未来的给药趋势是更靶向（如基因治疗、受体水平的止 痛、细胞移植止痛、新的给药系统、新的分子等） * 新的药物是指作用于传导和调整疼痛过程的药 物，如： 内啡肽抑制药，胆囊收缩肽抑制药， 作用于 受体亚分类，作用于NMDA受体，作 用于2受体药物。 * 不同的给药途径可减低药物副作用，增加病人顺 应能力，有些方法能提供一次长时间速率控制给 药。包括口服、经直肠、经皮、经粘膜、植入、 吸入给药等方法。* 多模式或平衡止痛可从全方位阻滞伤害性刺激 传导，减少单一药物剂量，减轻副作用，并较 少产生耐受性。慢性疼痛和持续性疼痛 持续性疼痛是指中度到重度，在特定情况下不能自行缓解的疼痛，可能伴有抑郁、焦虑等改变，如不及时治疗，持续6个月以上，即成为慢性疼痛。慢性疼痛治疗原则： 慢性疼痛：生活质量降低，躯体功能 障碍，残疾，常伴有焦虑、抑郁甚至 自杀企图。 治疗目的：减轻疼痛，改善功能。 阿片类药物用于非阿片药物不能控 制的疼痛。现在主张，中到重度疼痛 的早期也可用阿片药。 阿片类药物的受体激动效应和亲和力 不同，受体与疼痛最相关，没有封 顶作用，但也中介某些副作用。 慢性疼痛病人虽可发生阿片耐受，但 极少发生阿片成瘾现象。慢性疼痛的最常见原因：背痛、颈痛、头痛、口面痛神经病理性疼痛纤维肌性疼痛骨骼肌和风湿痛神经原性疼痛-中枢或周围神经损伤所致，但常无可见的组织损伤。疼痛常在损伤后一段时间发生，疼痛为发作性，常伴有感觉异常，非伤害性刺激也可诱发疼痛。-周围神经病性疼痛（多发性神经病痛）常因小神经纤维受累所致，见于糖尿病，血管炎，AIDS，尿毒症，毒物和药物中毒，淀粉样变性。-有10%糖尿病患者有神经性疼痛，涉及颅神经，胸腹神经，肢体末梢，疼痛常持续数周到数月。-治疗方法包括：降低传入神经传导，消炎，降低交感神经活动，减少兴奋性氨基酸释放或阻滞其受体，阻滞钠通道等。- 治疗药物包括：乙酰氨基酚，三环抗抑郁药，卡巴喷定，卡马西平，美西律，曲马多及阿片类。-曲马多开始剂量为25mg，2/d，逐步增量，但不超过400mg/d，可明显减低恶心、呕吐、头痛、困倦等副作用。纤维肌痛（FM）- 指非骨关节的广泛平滑肌痛，并有触痛点。-美国风湿学会的诊断要点为：身体两侧广泛痛（腰或腰以上的中轴线骨骼肌痛）超过三个月，胸11-胸12双侧触痛。-可能伴有头痛、抑郁、焦虑、刺激性排便、植物神经紊乱、神经内分泌改变等。第一类复合性局部疼痛症候群（CRPS I型）-旧称反射性交感神经营养不良，实为创伤后疼痛症候群。表现为持续痛，有时有刺蜇痛。-自发性疼痛不局限在某一神经分布区，伴有异常性疼痛和疼痛高敏，疼痛部位可能有血管运动异常，甚至浮肿，后期有局部营养不良。-病变早期反复交感神经阻滞有良好疗效，病变晚期疗效欠佳。抗抑郁药有重要治疗作用。非药物治疗 理疗 （运动计划）、针刺、冷热疗 精神治疗 经皮电神经刺激 脊髓电刺激 神经阻滞治疗药物治疗 非阿片类镇痛药 （ NSAIDs ）-1991年证实了环氧化酶（COX）有两种不同的基因代码，COX1和COX2的基因已被分别表达、克隆、分离和明确了基本结构。-COX1为结构型，而COX2为诱导型，其结合在几种转录因子上，包括核因子kB（NFkB）和环一磷酸腺苷（cAMP）反应成分结合蛋白（CREB），故受多种炎性介质调节，如脂多糖、前炎性细胞因子（肿瘤坏死因子，白介素1 ）、生长因子等，而白介素4、13和抗炎因子白介素10等抑制其表达。-NSAIDs抑制前列腺素合成，具有中枢和外周抗炎止痛作用，大剂量时还抑制白三烯等炎性介质合成。有封顶效应，且止痛封顶效应较之抗炎 封顶效应在较低浓度即可达到。 - COX1抑制剂，介导消炎、止痛、解热效应，也导致胃肠道反应、肾功能损害，抑制血小板凝集。 - COX2抑制剂，并有抑制细胞因子产生的作用，塞来昔布、罗非昔布的COX2抑制效应为COX1的400和1000倍。-近来证明，COX1 和COX2的活性在很大程度上是重叠的。人肾脏观察到COX2的不良反应表现在肾血管床，髓质，间质细胞，致密斑而COX1表现在集合管，薄亨利氏袢和肾血管床。COX2抑制剂的胃肠道反应，血小板抑制作用和肾损害较低，但仍可导致周围水肿，水钠潴留和高血压。由于前列环素产生减少，COX2抑制剂可能引起心肌缺血并发症。-COX2抑制剂塞来昔布和罗非昔布口服吸收和排除均较慢，不用于急性痛，但对骨关节痛和风湿痛更有效。-COX2抑制剂使用的绝对指征为：60岁以上老人（尤其是妇女），上消化道溃疡，使用糖皮质激素和抗凝药，糖尿病。-NSAIDs还可分为酸类和非酸类，酸类都是高脂 水极性，pka3.5 5.5，蛋白结合率高（90% 95%以上），剂量自几毫克（氯诺昔康）到0.8克（水杨酸），药动学参数不同。-酸类NSAIDs可开放血管内皮层，在肠、肾和骨髓内浓度高，特别在酸性环境下（炎性组织，上消化道，肾集合管）浓度更高，解释了其副作用主要发生在上述脏器。上呼吸道慢性炎症可导致药物在粘膜蓄积，是阿司匹林哮喘的原因。 - 酸类药可分为四类： 1. 低强度、短半衰期，如布洛芬，用于偶发、轻度炎性痛； 2. 高强度、短半衰期，如双氯芬酸、氯诺昔康、酮洛酸、吲哚美辛，用于急性痛和慢性疼痛的爆发痛。酮洛酸和氯诺昔康可注射； 3. 中强度、中半衰期，如萘普生； 4. 高强度、长半衰期，如昔康类（美洛昔康、吡罗昔康），此类药有高度肠循环，半衰期数天，用于慢性痛，但胃肠道副作用较重。-非酸类Acetaminophen（乙酰氨基酚）pKa为中性，血浆蛋白结合率低，全身均匀分布，仅有解热镇痛作用，几无抗炎作用，肾毒性低，胃肠道副作用小，是急慢性疼痛治疗的重要药物。-乙酰氨基酚抑制周围和脊髓前列腺素释放，并对有脊髓止痛作用的血清素有一定效应。它和NSAIDs药物均可减少中枢NO产生，但仅有乙酰氨基酚可以抑制COX3同工酶。乙酰氨基酚加NSAIDs类在多种动物和人体表现协同作用。- 乙酰氨基酚易于透过血脑屏障，故有中枢和外周双重作用。其严重副作用少，但可能导致肝脏毒性。-乙酰氨基酚、氯诺昔康、酮洛酸、酮洛芬和双氯酚酸是目前可运用于静脉注射的NSAIDs类药物。-乙酰氨基酚可口服、直肠或静脉给药。剂量：单一药物止痛时，1g/6h；在肝功能不全或用酶P-450诱导剂（如抗惊厥药）时，剂量不超过4g/d；与NSAIDs合用剂量不超过4g/d；直肠给药吸收较慢且不稳定，首剂不小于2g，继之4小时1g。-日间手术或中小手术后推荐使用乙酰氨基酚（1g/6h）加NSAIDs类（如declofenac 100mg，1/4h，或katarolac，Ketoprofen，吲哚美辛，氯诺昔康）。-乙酰氨基酚+NSAIDs和乙酰氨基酚+可待因都表现为疼痛减轻更快，持续时间更长，但前者副作用较小。-乙酰氨基酚用于PCA镇痛：静注propacetamal 1g/6h，可减少吗啡消耗约40%。静注propacetamal 1g/6h加diclofenac50mg/8h（或ketarolac 1030mg/8h或氯诺昔康1620mg/d）止痛效果更佳，阿片类药物用量更少。 阿片类药物 - 阿片受体：已克隆出、受体，属肌蛋白偶联受体。 - 高选择性受体的内源性配体为内吗啡肽（endomorphine1 and endomorphine2)，其它内源性配体有孤啡肽、脑啡肽、强啡肽和- 内啡肽。 - 肽酶的迅速生物降解效应使内吗啡肽不能用于临床。 - 内啡肽降解缓慢，不透血脑屏障，鞘内应用镇痛作用持久。 - 作用机制：抑制腺苷酸环化酶（cAMP ）N型电压控制Ca 2通道关闭 Ca 2 依赖K通道开放 细胞膜超极化 抑制神经兴奋性- 阿片类药物依强度分为弱阿片药（与受体不饱 和结合）和强阿片药，依受体作用类型分为激 动药，部分激动药，激动拮抗药和拮抗药。镇痛辅助药物1.三环类抗抑郁药 抗抑郁药，用于糖尿病神经痛，疱疹后神经痛，头痛，腰背痛，关节痛。 可分为三环抗抑郁药（TCAD）、选择性血清素摄取抑制药（SSRI）、血清素-去甲肾上腺素摄取抑制药（SNRI）、单胺氧化酶抑制药（MAOI）。 止痛作用与抗抑郁效应有关，抑郁患者以及抑郁超前或与慢性疼痛同时发生者用TCAD和MAOI，效果较好。 与抗抑郁分离的止痛作用：在某些慢性痛，抗抑郁药的止痛作用不为抗抑郁效应中介，止痛效应快于抗抑郁效应，无抑郁者疼痛也可改善。 神经递质效应：TCAD和MAOI增加突触水平的多巴胺、正肾上腺素和血清素浓度，也可改变脊髓的单胺类物质的调控，如P物质、GABA、甲状腺素释放激素。 TCAD的止痛性能还依赖于中枢血清素和阿片机制的相互关系，TCAD、SSRI、MAOI增加阿片受体止痛作用。 止痛作用与镇静、抗焦虑、肌松、恢复睡眠有关，但抗焦虑药安定效果不及TCAD。 TCAD副作用：抗胆碱能自主神经作用（口干、视觉适应减低、水肿、尿潴留、肠麻痹等），心血管和中枢神经紊乱（直立性低血压、心律失常、意识消失），过敏和高敏反应，药物相互作用，撤药反应，体重增加。-为减低抗抑郁药副作用，开始用亚临床剂量，然后逐步加量，即“Start low，go slow”。2.抗焦虑药 安定、舒乐安定、氯羟安定等苯甲二氮卓类药与大脑边缘系统内BZ受体结合，开放氯离子通道，激动GABA受体，发挥镇静、催眠、抗焦虑、肌松、抗惊厥作用。-依剂量不同，其作用依次表现为抗焦虑遗忘镇静催眠。3.局麻药、膜稳定药和抗心律失常药 利多卡因，美西律（慢心律），钙离子拮抗剂，卡巴喷定（3600mg/d或更大剂量），卡马西平等对慢性疼痛合并电击样痛有戏剧性效果。-5%利多卡因贴剂（lidoderm）提供局部良好止痛达12小时，几无全身作用或副作用，用于带状疱疹和神经痛。4.氯胺酮 作用机制包括：与NMDA受体非竞争性结合，阿片受体作用，烟碱和毒蕈碱作用。 神经和软组织损伤引起的慢性痛，可导致中枢神经敏化，部分原因是通过兴奋性氨基酸受体激动所致，现在仅有的4种NADA受体拮抗药为氯胺酮、金刚烷胺、右旋甲氧甲基吗啡喃、memantine以及三种阿片类药美散酮、dextropropoxyphene和ketobemidone。 小剂量氯胺酮（1-2g/kg/min)合并吗啡静注有术后止痛协同作用，小剂量氯胺酮复合强阿片或局麻药全身或椎管运用有超前镇痛作用。用于神经原性疼痛，触觉疼痛过敏或周围神经受压、损伤者，止痛效果尤为良好。5. 2受体激动剂 2受体激活可抑制中枢和外周去甲肾上腺素的释放，降低伤害性传导，调控体温和运动行为，口服、肌注或椎管内注射可乐定已广泛用于急慢性疼痛治疗，与局麻药、阿片类药物在中枢和外周均有止痛协同作用，对阿片药物耐受的慢性痛，也有止痛作用。 6.新斯的明 脊髓后角3 5层和外周神经均有毒蕈碱样胆碱能受体分布，与伤害性感受调节相关。鞘内注射新斯的明可产生剂量依赖的镇痛作用，而且与2受体激动剂和阿片类药物合用有协同或相加作用，但用量稍大（ 50 150mg）易引起恶心、呕吐、头痛、心动过缓、肠蠕动亢进等副作用。目前主要用于辅助镇痛。强阿片药 近年来研究表明，强阿片药用于慢性非癌痛可以减轻疼痛，改善功能，同时不产生快速耐受或精神依赖。 我国阿片类药物治疗非癌痛的使用指南指出其适应症为：- 中到重度 疼痛- 诊断明确的非癌痛，尤其注意查明疼痛 的病理原因以及是伤害性或神经源性疼 痛。- 年龄 40岁-NSAIDs和弱阿片药无效或理疗等综合 治疗方法失败需用强阿片药治疗。- 用药前应对病人进行生理和心理状况 的评估。- 病人必须签署知情同意书。 多瑞吉是经皮的芬太尼给药系统，是慢性中到重度疼痛较理想的选择。 理想的阿片类药物评价标准： - 受体高选择性，强效镇痛作用 - 起效快 - 易维持稳态的血药浓度 - 代谢产物无毒性 - 生物利用度高，副作用小 - 无创给药，病人依从性高芬太尼 芬太尼是合成的阿片药，止痛强度为吗啡的70 100倍。分子量低（334），脂溶性高（脂水分布系数814），具水溶性，无皮肤刺激和皮肤代谢，经皮吸收完全。 血浆蛋白结合率高（84%，吗啡为 40%），组织分布容积大（200L），是 造成血药浓度在一帖剂量后可维持72h 稳态的原因。 易透过血脑屏障，无胃肠道和肝脏首过 作用，因而止痛作用强，胃肠道副作用 低。 代谢产物无药理活性，可用于肝、肾 功能障碍病人。 极少产生组胺释放，其引起心动过缓 发生率低，不具临床意义。一组随意、多中心、多国、开放交叉试验（212例慢性非癌痛）表明： 138例（65.1%）认为多瑞吉更好（35%认为 止痛更强，便秘发生仅28%，生活质量高）。 59例（27.8%）认为控释吗啡好（28%认为 止痛更强，便秘发生率为49%）。 15例（7.1%）认为止痛无差别。35 centers in Belgium , Canada , Denmark , Finland , UK , Norway and South Africa.另一组多国、多中心、前瞻性开放试验评估多瑞吉治疗慢性非癌痛一年的有效性和安全性。 评价疼痛缓解率，病人满意率和情愿程度， 生活质量等。532例完成301例（57%）。 平均TDF从48增至90g/h ，增量主要发生 在第一个月滴定剂量时，维持过程中很少 发生药物耐受。67%的病人疼痛控制非常 好、好或中度控制。 与以前治疗比，86%患者情愿用TDF， 停药过程，撤药综合征3%，无精神依 赖发生，用药过程中爆发痛发生率低。 副作用为：恶心11%，便秘19%，困倦 18%，其它还包括出汗、呕吐、呼吸 抑制和尿潴留。10centers in UK , France , Germany , Netherlands , South Africa , Austria , Belgium , Canada , Finland and Janssen Research Foundation . 主要副作用的治疗 - 恶心、呕吐：胃复安 10mg ，34/d , 氟哌啶 2.55mg/d, 恩丹烯酮 8mg , 23/d, 格拉斯琼 3mg/d , 地塞米松 510 mg , 12/d ,氯丙嗪 510 mg /次。 - 呼吸抑制：强刺激和疼痛是呼吸抑制的兴奋剂。严重者纳洛酮 0.10.2 mg/ 次，如无效，应倍增剂量直至2.0 mg。46h应重复用药。 - 认知功能障碍和困倦：排除脑疾病，咖啡因，右旋苯丙胺，哌醋甲酯等中枢兴奋剂。 - 便秘：增加纤维素等促进肠蠕动的食物，番泻叶、果导、硫酸镁、甘露醇等致泻药，口服纳洛酮或去甲纳曲酮。完善的治疗疼痛是尊重病人人格和权利的体现，取决于： 科学的阿片药管理政策以保证医疗和科 研对阿片药的需求。 教育是揭开阿片药神秘面纱的必要手段，教育 应面向社会，其对象包括医生、保健工作者、 病人、家属。 爱心是取得良好疗效的保证，给病人心理、精 神和经济的支持就是给他晴朗的天空。