抗肿瘤药物专项点评指南(13页).doc

-抗肿瘤药物专项点评指南-第 13 页抗肿瘤药物专项点评指南一、 概述肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。学界一般将肿瘤分为良性和恶性两大类，一般所说的癌即指恶性肿瘤。抗肿瘤药物的主要适应证是：1.对某些全身性肿瘤如白血病、绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤等作为首选的治疗方法，在确诊后应尽早开始应用；2.对多数常见肿瘤如骨及软组织肉瘤、睾丸肿瘤、肺癌和乳腺癌等可在术后作为辅助或巩固治疗，以处理可能存在的远处散播；对某些肿瘤如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤等辅助应用抗肿瘤药可提高放射治疗效果；3.对晚期肿瘤作为姑息治疗，以减轻患者的痛苦，延长寿命；4.对某些浅表肿瘤如皮肤癌等可试行局部治疗，部分可以治愈。此外，多种抗肿瘤药还具有免疫抑制作用，可用于治疗某些自身免疫性疾病，有暂时缓解症状的效果，又可用于防止器官移植的排异反应。传统上，根据药物来源、化学结构与作用原理，将抗肿瘤药物分为六类（见表1）。表1 抗肿瘤药物分类类别作用机理缺点烷化剂能将小的烃基转移到其它分子上的高度活泼的一类化学物质。所含烷基能与细胞的DNA、RNA或蛋白质中亲核基团起烷化作用，常可形成交叉联结或引起脱嘌呤，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使碱基配对错码，造成DNA结构和功能的损害，严重时可致细胞死亡。属于细胞周期非特异性药物。选择性不强，对骨髓造血细胞、消化道上皮及生殖细胞有相当的毒性。抗代谢药与体内生理代谢物的结构类似，可干扰正常代谢物的功能，在核酸合成的水平加以阻断。在抑制癌细胞生长的同时，对生长旺盛的正常细胞也有相当的毒性，且易产生抗药性而失去疗效。抗生素类药物源于各类链霉菌素的产品，通过直接破坏DNA或嵌入DNA而干扰转录。其药理作用是：直接嵌入DNA分子，改变DNA模板性质，阻止转录过程，抑制DNA及RNA合成。属周期非特异性药物，但对S期细胞有更强的杀灭作用。毒性较大。植物来源类药物其抗肿瘤的作用是通过多靶点、多途径、多环节来实现，其机理主要包括逆转肿瘤细胞多药耐药性、调节肿瘤细胞信号传导、抑制端粒酶活性和细胞毒作用等。毒性较大，尤其是对神经系统的毒性。激素类药物包括性激素、黄体激素与肾上腺皮质激素，前两者主要是干扰肿瘤发生的体内激素状态，后一种则可能通过干扰敏感的淋巴细胞的脂肪代谢，使淋巴细胞溶解、萎缩而发挥其治疗作用。疗效短暂，单独使用很难达到根治目的。其他包括靶向治疗类药物、铂类、门冬酰胺酶等。正确合理地应用抗肿瘤药物是提高肿瘤患者生存率和生活质量，降低死亡率、复发率和药物不良反应发生率的重要手段，是肿瘤综合治疗的重要组成部分。鉴于部分抗肿瘤药物有明显毒副作用，可给人体造成伤害，对抗肿瘤药物的应用要谨慎合理，因而需进行抗肿瘤药处方点评，促进抗肿瘤药的合理使用。二、点评依据1. 处方管理办法（卫生部令第53号）2. 医院处方点评管理规范（试行）（卫医管发201028号）3. 抗肿瘤药物临床应用指导原则(征求意见稿)卫生部医政司三、抗肿瘤药物处方点评实施方案1. 抽样标准：抽取诊断包含“肿瘤”、“癌”或“化疗”的病历；2. 抽样日：每季度首月1日-季度末；3. 抽样频率：1次/季度；4. 抽样方法：随机抽样或全样本抽样；5. 点评方法：根据本指南点评所抽取患者的处方或用药医嘱，按要求填写抗肿瘤药处方点评工作表，并进行总结。四、点评要点【点评标准】1. 适应证不适宜的；2. 遴选的药品不适宜的；3. 药品剂型或给药途径不适宜的；4. 用法、用量不适宜的；5. 溶媒不适宜的；6. 联合用药不适宜的；7. 用药顺序错误的；8. 有配伍禁忌或者不良相互作用的；9. 重复给药的；10. 化疗方案不合理的；11. 医师超权限使用抗肿瘤药的；12. 其它用药不适宜情况的。【点评细则】1. 适应证不适宜的；【点评要点】l 处方药品与临床诊断不符。Ø 参见药品说明书。【点评细则】2. 遴选的药品不适宜的；【点评要点】l 药品适应证适宜，但特殊人群禁用的；n 孕妇或哺乳期妇女；n 儿童或婴幼儿；n 老年患者；n 肝肾功能异常者；n 有此类药物过敏史者。举例：门冬酰胺酶使用前须做过敏试验。l 药品选择与患者性别、年龄不符；l 患者有药物禁忌的疾病史；l 处方药品与患者疾病轻重程度不符。Ø 举例：多柔比星能透过胎盘，有引致流产的可能，因此严禁在妊娠初期的3个月内应用。妊娠期妇女用该品后，对胎儿的毒性反应有时可长达数年后才出现。表2 常用抗肿瘤药禁用人群抗肿瘤药禁用人群环磷酰胺妊娠及哺乳期妇女禁用。异环磷酰胺严重骨髓抑制患者、对本品过敏者、妊娠及哺乳期妇女禁用。苯丁酸氮芥早孕妇女禁用。塞替派严重肝肾功能损害及严重骨髓抑制者禁用替莫唑胺妊娠期和哺乳期妇女、严重骨髓抑制者禁用。甲氨蝶呤肾功能已受损害、孕妇、哺乳妇女、营养不良、全身极度衰竭、恶液质或并发感染、心肺肝肾功能不全或伴有血液疾病者禁用。氟尿嘧啶孕妇、哺乳期妇女、衰弱病人、伴发水痘或带状疱疹时禁用。阿糖胞苷孕妇及哺乳期妇女禁用。吉西他滨严重肾功能不全的患者禁止联合应用吉西他滨和顺铂。卡培他滨妊娠妇女服用可引起胎儿损伤，哺乳妇女服用应停止授乳。严重肾功能损害者禁用。培美曲塞二钠妊娠妇女接受本品治疗可能对胎儿有害。接受本品治疗的母亲应停止哺乳。博莱霉素有严重肺部疾患、严重弥漫性肺纤维化、严重肾功能障碍、严重心脏疾病、胸部及其周围接受放疗的患者禁用。多柔比星严重器质性心脏病和心功能异常及对本品及蒽环类过敏者禁用。曾用其他抗肿瘤药或放疗已引起骨髓抑制者，心肺功能失代偿患者，严重心脏病患者，明显肝功能损害或感染、发热、恶液质、失水、电解质或酸碱平衡失调者，胃肠道梗阻、明显黄疸或肝功能损害患者，水痘或带状疱疹患者，孕妇及哺乳期妇女禁用。表柔比星禁用于因用化疗或放疗而造成明显骨髓抑制的患者、已用过大剂量蒽环类药物（如阿霉素或柔红霉素）的患者、近期或既往有心脏受损病史的患者、妊娠及哺乳期妇女。吡柔比星严重器质性心脏病或心功能异常者及对本品过敏者、妊娠期，哺乳及育龄期妇女禁用。长春新碱孕妇、Charcot-Marie-Tooth综合征引起的脱髓鞘患者禁用。依托泊苷骨髓机能障碍，心、肝肾功能有严重障碍者，孕妇及哺乳期妇女，儿童肌内注射禁用。紫杉醇×109×109/L的AIDS相关性卡氏肉瘤患者。多西他赛禁用于妊娠及哺乳期妇女。他莫昔芬有眼底疾病者、妊娠、哺乳期妇女禁用。托瑞米芬预先患有子宫内膜增生症或严重肝衰竭患者禁止长期服用枸橼酸托瑞米芬。妊娠、哺乳期妇女及对本品过敏者禁用。来曲唑绝经期、妊娠、哺乳期禁用。来曲唑不能应用儿童或青少年。阿那曲唑绝经前、妊娠、哺乳、严重肾损害（肌酐清除率<20ml/min）、中重度肝损害及对本品过敏者禁用。依西美坦儿童，绝经前妇女，妊娠、哺乳期妇女及对本品过敏者禁用。戈舍瑞林妊娠、哺乳期妇女禁用。曲普瑞林哺乳期妇女不应使用。亮丙瑞林孕妇或有可能怀孕的妇女或哺乳期妇女、有性质不明的、异常的阴道出血者禁用。吉非替尼对本品活性物质或该产品任意一种赋形剂有严重超敏反应者、妊娠及哺乳妇女禁用。厄洛替尼妊娠及哺乳期妇女应避免使用本品。伊马替尼妊娠及哺乳妇女禁用。曲妥珠单抗不用于孕期妇女，除非对孕妇的潜在好处远大于对胎儿的潜在危险，治疗期间应避免母乳喂养。利妥昔单抗妊娠和哺乳期妇女。顺铂肾损害患者及孕妇禁用。奥沙利铂哺乳期妇女；在第1疗程开始前已有骨髓抑制或周围感觉神经病变伴功能障碍者；有严重肝肾功能不全者。门冬酰胺酶孕妇不宜用药，哺乳期妇女给药时应停止哺乳。Ø 注：有用药禁忌的患者如必须用药且无更好的替代药品时，医生可权衡利弊，在与患者充分沟通、知情同意的情况下谨慎使用该药，力求使患者获得最大益处。【点评细则】3. 药品剂型或给药途径不适宜的；【点评要点】l 未严格遵守说明书注明给药途径的；n 未按照说明书要求选择口服、静脉注射、静脉滴注、肌内注射、皮下注射等给药方法的；n 一般情况下，全身化疗采用静脉、肌内或口服给药。但在某些情况下改变给药途径可以加大局部杀灭肿瘤的力度，减少对全身的不良反应。主要有：1. 腔内注射：包括胸腔、心包腔和腹腔内化疗，常用药物有：顺铂、卡铂、丝裂霉素、塞替派等。2. 动脉插管化疗：对局限性的肿瘤为了提高局部的药物浓度，可采用动脉介入灌注药物治疗，例如肝癌的肝动脉介入，头颈部癌的颈外动脉插管等，可选择的药物有：氟尿嘧啶、多柔比星、顺铂、丝裂霉素等。3. 鞘内注射：常用于治疗脑膜白血病或淋巴瘤，或其他实体瘤中枢神经系统内的转移，也可将抗肿瘤药直接注入脑脊液。4. 局部注射：将抗肿瘤药直接注射到肿瘤内，常用于浅表肿瘤的局部治疗和肝癌、肺癌等的姑息治疗。Ø 举例：依托泊苷注射液静脉推注。分析：依托泊苷注射液属细胞周期特异性药物，其作用位点是拓扑异构酶。由于其与DNA拓扑异构酶的结合是可逆的，并作用于细胞周期中持续时间较长的S期、G2期，因此血药浓度持续时间长短比峰浓度更重要，且高峰浓度(>5-10mg/L)与严重的骨髓抑制有关，故一般采用静脉滴注，而不用静脉推注，静脉滴注时间不少于30min。长春瑞滨静滴。分析：长春瑞滨静脉泵药外渗可引起局部皮肤红肿甚至坏死，对静脉刺激也很大，会造成静脉硬化，所以必须将之溶于0.9NaCl，于短时间内(15-20min)静脉推注，然后再静滴0.9NaCl冲洗静脉。【点评细则】4. 用法、用量不适宜的；【点评要点】l 疗程过长或过短；l 给药频次或用药间隔时间不合理；l 用药剂量过大或不足；l 不同适应证用法用量不适宜；l 特殊原因需要调整用量而未调整用量的。n 临床上常根据体表面积来计算化疗药物的标准剂量，根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案，单用或联合用药剂量会有所不同，治疗方案也有多种，如：大剂量间歇给药、短期连续给药、序贯给药等。Ø 举例：注射用盐酸吉西他滨1日2次使用。分析：因注射用盐酸吉西他滨随滴注时间的延长和用药频次的增加，其毒性增加，故一般1日1次使用。注射用盐酸阿糖胞苷1日2次使用，间隔8h。分析：注射用盐酸阿糖胞苷治疗白血病时，加大剂量可增加敏感性。故临床有采用小剂量、中剂量、大剂量3种，而大剂量、中剂量使用时必须间隔12h。替加氟注射液、氟尿嘧啶注射液静脉滴注治疗胃肠癌时连用6d。分析：替加氟注射液、氟尿嘧啶注射液静脉滴注治疗胃肠癌时一般连用5d，如连用6d为疗程过长。表3 儿科用药剂量药品名称用法用量阿糖胞苷皮下注射或静脉注射：一日100-120mg/m2，共7-10日。鞘内注射：25-30 mg/m2，Q12h，共4-6次。表柔比星静脉注射：一次25-35 mg/m2，每3周1次。丙卡巴肼口服：开始时一日25-50 mg/m2，逐渐增加至一日100 mg/m2，分3次服。长春碱静脉注射：3.5-6 mg/m2，每周1次。长春新碱静脉注射：一次1.5-2 mg/m2，最大2mg，每周1次。达卡巴嗪静脉注射：一日200 mg/m2，连用5日。多柔比星静脉注射：一日20-25 mg/m2，连续3日。累计总量不超过500 mg/m2。放线菌素D静脉注射：一日15g/kg，连用5日。氟尿嘧啶静脉注射：起始量一日12 mg/kg，用4-5日；连续静脉注射时，一日500 mg/m2，持续4小时以上，共5日。不作鞘内注射。高三尖杉酯碱静脉滴注：一日0.08-0.1 mg/kg,40-60日为1疗程，或间歇给药，一日0.1-0.15 mg/kg,5-10日为1疗程，停药1-2周再重复用药。甲氨蝶呤口服、肌注、静脉注射：连续每日3.2 mg/m2，间歇15-20 mg/m2，每周2次。静脉注射：白血病时可达1-5 g/m2，实体瘤8-12 g/m2，每3周1次，需用四氢叶酸钙解救。鞘内注射：根据不同年龄一次可用8-15 mg。利妥昔单抗静脉滴注：一次375 mg/m2，一周1次。亮丙瑞林皮下注射：一次30-90g/kg，每4周注射1次。洛莫司汀口服：一次75-150 mg/m2，每6-8周1次。门冬酰胺酶肌内注射或静脉注射：一次6000-10000单位/m2，每2-3日1次。顺铂静脉注射：一日20-30 mg/m2，一日1次，连用4-5日。大剂量时可用至一次50-100 mg/m2，3周1次。丝裂霉素静脉注射：隔日1次5-6 mg/m2，总量不超过30 mg/m2。替尼泊苷静脉注射：一次1-3 mg/kg,每周2次，可给药2-3月。香菇多糖口服：每日0.5 mg/kg,分2次服。静脉注射：每次0.01-0.1 mg/kg,一周1-2次。一般3个月为1疗程。依托泊苷静脉注射：一日50 mg/m2，连用3-5日。异环磷酰胺常用量：静脉注射，一日50-60 mg/kg,连用4-5日。大剂量：单药治疗，静脉注射，一日1次1.2-2.5 g/m2，连续3-5日为1疗程；联合用药，静脉注射，一日1次1.2-2.0 g/m2，连续5日为一疗程；每一疗程间隙3-4周。紫杉醇静脉注射：单药剂量一次135-200 mg/m2，联合用药剂量一次135-175 mg/m2，3-4周重复一次。【点评细则】5. 溶媒不适宜的；【点评要点】l 溶媒选择不适宜；l 溶媒容量不适宜；Ø 举例：吡柔比星溶解于5葡萄糖注射液：该药在0.9氯化钠注射液中因溶媒pH的原因，可导致效价降低或出现浑浊。依托泊苷使用0.9氯化钠注射液稀释：该药在葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液中，可形成微细沉淀而失效。表柔比星使用0.9氯化钠注射液稀释：该药在葡萄糖注射液中降解速度快，1h降解率>5，12h降解率>50。【点评细则】6. 联合用药不适宜的；【点评要点】l 产生拮抗作用的药物联合使用；l 联用后加重药物不良反应的；l 联用后减弱药物治疗作用的；l 不需联合用药而采用联合用药的情况。n 抗肿瘤药联用时，药理作用叠加，毒副作用亦叠加，具有相同毒性作用的药物不宜配伍使用，避免毒性叠加对机体造成更加严重的损害。Ø 举例：蒽环类药物具有心脏毒性，在与其他具有心脏毒性的药联合应用时应慎重，如多柔比星与米托葸醌或丝裂霉素合用会加重心脏毒性，应降低多柔比星的总剂量。顺铂与多柔比星合用可能导致白血病；与异环磷酰胺合用会加重蛋白尿，也可能增加耳毒性。丝裂霉素与他莫昔芬合用有增加导致溶血性尿毒症的风险；与长春碱、长春瑞滨合用可致突发性肺毒性，合用时应监测病人是否有支气管痉挛现象。门冬酰胺酶与甲氨蝶呤同用时，可通过抑制细胞复制的作用而阻断甲氨蝶呤的抗肿瘤作用。Ø 注：抗肿瘤药物的联合应用原则联合化疗是目前肿瘤化疗广泛应用的方法，在临床上单一应用某种化疗药物治疗肿瘤的方法已极少见。联合用药方案时应考虑以下几个方面的问题：(1)从细胞增殖动力学考虑：增殖缓慢、生长比率较低的实体瘤，G0期（静止期）细胞较多，可先用周期非特异性药物，杀灭增殖期和部分G0期细胞，使肿瘤变小，驱使G0期细胞进入增殖期，继而使用周期特异性药物杀灭之。对生长快、生长比率较高的肿瘤，处于增殖期的细胞较多，应先使用周期特异性药物，使大量处于增殖周期的瘤细胞被杀灭，以后再用周期非特异性药物杀伤其它各期细胞。待G0期细胞进入周期时，再重复上述疗法。同步化疗：是一种特殊的序贯疗法。先使用对S期（DNA合成期）细胞有作用的药物，使肿瘤细胞齐集于G1期（DNA合成前期），然后应用作用于G1期的药物，可使疗效提高。(2)从药物作用原理考虑：联合应用作用于不同环节的抗肿瘤药物，可使疗效增加。如烷化剂加抗代谢药物等。 (3)从药物毒性考虑：不同毒性的药物联合使用，可望降低毒性，避免不良反应的叠加，提高疗效。例如：泼尼松、长春新碱的骨髓抑制作用较小，将它们与其它药物联合使用，可减少对骨髓的抑制作用。(4)从药物的抗瘤谱考虑：例如胃肠道癌：5-FU，还可选用喜树碱、塞替派、环磷酰胺等。鳞癌：宜用消瘤芥、甲氨蝶呤等。肉瘤：宜用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。【点评细则】7. 用药顺序错误的；【点评要点】l 未根据药物的药理药动学特点合理安排联用药物使用顺序，从而导致药效降低或不良反应增加的。Ø 举例：食管癌患者，先用顺铂注射液静脉滴注，后用紫杉醇注射液静脉滴注联合化疗。分析：在联合化疗药物的实施上，合理地序贯应用可在多个环节上杀灭癌细胞。紫杉醇与顺铂分别属于周期特异性药物和周期非特异性药物，两类作用机制不同的药物联合化疗时，根据药物代谢动力学的相互作用，紫杉醇主要在肝脏代谢，若先用顺铂后再给紫杉醇，可使本药的消除率降低约1/3，产生更为严重的骨髓抑制。先用氟尿嘧啶静脉注射，后用甲氨蝶呤静脉滴注。分析：根据药物药效学的相互作用，氟尿嘧啶-甲氨蝶呤方式可导致拮抗或失效，而甲氨蝶呤用药后4-6h后再用氟尿嘧啶则可产生协同效果。【点评细则】8. 有配伍禁忌或者不良相互作用的；【点评要点】l 药物配伍使用时, 能发生浑浊、沉淀、产生气体及变色等外观异常的现象等理化反应的；l 药品配伍使副作用或毒性增强，引起严重不良反应；l 药品配伍使治疗作用过度增强，超出了机体所能耐受的能力，也可引起不良反应，乃至危害病人等；l 药品配伍使治疗作用减弱或药品的稳定性降低。Ø 举例：甲氨蝶呤可增加抗凝血作用，甚至引起肝脏凝血因子的减少或/和血小板减少症，因此与其他抗凝药物同用时应慎重。甲氨蝶呤与糖皮质激素配伍血药浓度升高，导致毒性增加；与青霉素类配伍使体内清除率降低导致中毒。替加氟注射液禁止与酸性药物配伍。尿嘧啶替加氟所含的替加氟呈碱性且含碳酸盐，避免与含钙、镁离子及酸性较强的药物合用。伊立替康有抗胆碱酯酶活性。可延长琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用，而非去极化药物的神经肌肉阻滞作用可能被拮抗；与具有抗胆碱酯酶活性的药物合用，可加重毒性反应；与地塞米松合用可进一步抑制淋巴细胞，增加出现高血糖的危险。拓扑替康与地塞米松、甲泼尼龙有配伍禁忌。【点评细则】9. 重复给药的；【点评要点】l 同一药物成份但不同通用名的药物一起处方；l 含有相同主要成分的复方制剂联用；l 药理作用相同的药物重复使用。Ø 举例：同一患者同日使用了注射用盐酸吡柔比星后又使用注射用米托蒽醌，两者均为蒽环类抗肿瘤抗生素。【点评细则】10. 化疗方案不合理的；【点评要点】l 未根据患者的机体状况，肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）和发生趋向制定化疗方案。Ø 参见附件：常见抗肿瘤化疗指南推荐方案来源。【点评细则】11. 医师超权限使用抗肿瘤药的；【点评要点】l 人员资质要求n 应用抗肿瘤药物的临床医师须具有主治医师及以上专业技术职务任职资格和相应专业资质，并经过相应的专科培训且考核合格。*抗肿瘤药物临床应用指导原则（征求意见稿）【点评细则】12. 其它用药不适宜情况的。l 上述点评细则以外的其它不适宜用药情况。五、中山大学附属第一医院抗肿瘤药物医嘱点评表中山大学附属第一医院抗肿瘤药物医嘱点评表201_年第_季度病历号：所属科室：医嘱医师（工号）：患者基本情况姓名：性别: 男 女年龄：身高(cm):体重(kg)：体表面积(m2)：过敏史：临床诊断：特殊人群儿童； 妊娠期妇女； 哺乳期妇女； 老年人；肝功能不全者； 肾功能不全者； 其他（请注明）_化疗方案抗肿瘤药物名称给药途径溶媒剂量单次剂量频次起止时间化疗周期用药不适宜类别 适应证不适宜的； 遴选的药品不适宜的； 药品给药途径不适宜的； 用法、用量不适宜的； 联合用药不适宜的； 有配伍禁忌或者不良相互作用的； 重复给药的； 化疗方案不合理的； 医师超权限使用抗肿瘤药的； 其它(请注明)。问题描述评价合理 不合理备注点评人：填表时间： 年 月 日六、附件：常见抗肿瘤化疗指南推荐方案来源1. 美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南 http:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#site2. 美国NCCN临床实践指南中文版3. 汤光，李大魁. 现代临床药物学M.第二版. 北京：化学工业出版社，2008.参考资料1 陈新谦，金有豫，汤光. 新编药物学M. 第17版.北京:人民卫生出版社,2011.2 刘新春.实用抗肿瘤药物治疗学M. 北京:人民卫生出版社,2002.3 廖美琳，程刚，储大同，等.NCCN非小细胞肺癌诊断治疗指南(中文版) EB/OL.20114 张艳华,宁华.抗肿瘤药的配伍与用药安全评价, 中国医院用药评价与分析J, 2008,8(1):12-14.5 侯彬理.抗肿瘤药物的给药方法与护理体会, 海峡药学J, 2008, 20(9): 155-156.6 李苏芹,孟玲.抗肿瘤药物静脉用药和配置的相关问题, 临床合理用药杂志J, 2010,03(18):97-98.7 张媛媛,童本定,魏青,等. 肿瘤化疗输液不合理用药分析J, 上海医药, 2010,31(11):487-488.8 陈楠,沈平雁, 肿瘤化疗药物与肾脏损害, 临床内科杂志J, 2003, 20(4): 171-173.