苯丙酮尿症 (2).ppt

关于苯丙酮尿症(2)现在学习的是第1页，共16页苯酮尿症定义：苯酮尿症(phenylketonuria，PKU)MIM261600又称高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia)。PKU是一种以智力低下为特征的先天性代谢缺陷，分经典型和非经典型两类。经典型是由于苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)缺乏所致。非经典型是由于生物蝶呤代谢缺陷所引起，包括二氢生物蝶呤还原酶(dihydropteridine reductase，DHPR)缺乏，或因生物蝶呤合成相关的两种酶GTP环水解酶(GTP cyclohydrolase，GTP-CH)、6-pyruvoyl-四氢生物蝶呤合成酶(6-pyruvoyl tetrahydropterin synthetase，6-PTS)的缺乏。现在学习的是第2页，共16页 不同国家和地区及不同人群中，PKU的发病率不同。我国对12个城市的新生儿筛查结果中，平均发病率为1/16 500。北方城市较南方城市发病率高，广州地区很低，约为1/100 000。美国白人PKU的发病率约为1/8 000，黑人发病率约为白人的1/3。现在学习的是第3页，共16页（一）经典型PKU【遗传学和发病机理遗传学和发病机理】PKU是催化苯丙氨酸羟化变为酪氨酸的酶，该反应需要氧分子参与，以四氢生物蝶呤BH4为活性辅因子。BH4是由GTP经从头合成途径生成，需一系列酶参与。由于PAH的缺乏导致血苯丙氨酸堆积，并经替代途径产生过多的苯丙酮酸和苯乙酸。苯丙酮酸可抑制脑组织中的丙酮酸脱羧酶，导致鞘磷脂形成缺陷，产生智力低下。因高苯丙氨酸竞争抑制酪氨酸羟化酶导致多巴和黑色素形成减少，表现为皮肤和头发色素减低。现在学习的是第4页，共16页 PAH基因被定位于12q24.1。PAH基因全长90kb，成熟mRNA为2.4kb，编码452个氨基酸的蛋白，其分子量为51 862。截至1998年为止，已报道PAH基因突变类型100余种，多数为单碱基置换引起的错义突变、无义突变或拼接突变。不同民族间突变类型的分布有差异。中国人群中已报道的PAH基因突变类型20余种。利用多态位点进行单体型分析时，发现中国和日本等亚裔人种单体型类型较白种人少，且以4型为主。说明单体型的起源不同，且有不同的祖先效应(founder effect)。现在学习的是第5页，共16页【临床表现临床表现】PKU患者的主要特征为智力低下，平均IQ为40。临床特征还包括鼠尿气味(因尿液中含苯乙酸之故)，轻度色素减低，特殊步态、姿态和坐姿，湿疹，癫痫等。白内障和脑钙化常被忽视。未经饮食治疗患者中罕有智力正常者。因广泛开展的对PKU的新生儿筛查和相应的防治措施，部分病例临床表现相对较轻和不典型，但血清苯丙氨酸浓度仍然高出正常者几倍。其生化特征是PAH酶活性为正常人的5%或以下，血苯丙氨酸浓度升高，但酪氨酸浓度正常。现在学习的是第6页，共16页【诊断和产前诊断诊断和产前诊断】用HPLC进行血苯丙氨酸(Phe)浓度的测定是诊断PKU的主要方法。正常人血Phe水平为58 mol/L 15 mol/L，青少年为60 mol/L 13 mol/L，儿童为62 mol/L 18 mol/L，新生儿的正常上限为120 mol/L.未经治疗的经典型PKU患者血Phe浓度可达2.4 mol/L。现在学习的是第7页，共16页 早在1983年，有用PAH基因cDNA探针检测DNA多态性，进行单倍体型分析，用于携带者诊断和产前诊断。也有用已知的PAH基因单核苷酸多态位点进行连锁分析。已用不同的基因突变筛查方法检测PAH基因突变，并应用不同的方法对已知突变的家系中，进行携带者的基因诊断和产前诊断。智商(IQ)测定和MRI脑部影像学检查也是PKU诊断的重要手段。新生儿筛查试验目前仍以细菌抑制法(Guthrie试验)为主，采集生后3天新生儿足跟血，滴于滤纸片。筛查阳性者，测定血Phe浓度确诊。现在学习的是第8页，共16页【治疗与预防治疗与预防】PKU的防治重在早期诊断，及时治疗。本病是新生儿筛查疾病中的代表性疾病之一，多数国家已实施筛查。我国许多大中型城市也已开展，有的省市已列入母婴保健法实施细则中，但普及面尚有待提高。防治上主要通过限制苯丙氨酸的摄入，包括素食餐、低动物蛋白、特制奶粉等，可有效减低智力损害，系统治疗的患儿，智力多数正常。新生儿血Phe浓度持续高于360600 mol/L 时，应接受饮食治疗。Kaufman(1999年)等根据血苯丙氨酸的稳态水平、口服氨基酸后苯丙氨酸血清除率、苯丙氨酸的饮食耐量计算出一个数值，可知道PKU患者苯丙氨酸摄入限制的程度，以达到满意的治疗效果。非经典型PKU单纯用饮食限制疗法难以奏效。因此饮食治疗前，必须明确区分经典型和非经典型。现在学习的是第9页，共16页 对于患经典型PKU的妇女，可能导致母源性PKU，怀孕前接受系统的低Phe限制疗法也可有效地减低对胎儿的损害。对难治性PKU妇女，有建议取夫妇双方配子进行体外受精后，植入替代母亲子宫内妊娠，以避免母源性PKU的危害。一种来自植物的苯丙氨酸氨基裂解酶(PAL)可在肠道中保留较长时间的活性，降解从食物蛋白中获得的Phe，而用于治疗PKU。目前正尝试利用基因工程技术生产药用PAL。肝移植治疗PKU不是常用手段。PKU的基因治疗的三个基本步骤中，已经完成了PAH cDNA的克隆表达和建立PAH缺陷的动物模型，尚缺乏高效的基因转移载体。现在学习的是第10页，共16页【遗传咨询遗传咨询】PKU严格遵守常染色体隐性遗传的规律。按西方国家平均发病率1/10 000 计算，PKU基因频率为0.01，杂合子频率约为0.02。近亲结婚是本病发病率升高的主要原因。许多患者是由于突变等位基因的复合杂合子所引起，而不是由于突变等位基因的纯合子引起。经典型PKU的孕妇未接受饮食治疗时，约90%的胎儿会出现智低、小脑、先心、发育不良等损害，称之为母源性PKU，详见第十四章“母源性PKU畸形”。现在学习的是第11页，共16页（二）非经典型PKU 非经典型PKU又称恶性PKU，约占PKU的1%，主要因缺乏四氢生物蝶呤(BH4)引起。BH4的缺乏是由于二氢生物蝶呤(BH2)的生物合成缺陷，或二氢生物喋啶还原酶(DHPR)缺乏后BH4再生障碍所致。BH4是PAH、酪氨酸羟化酶、色氨酸羟化酶等的辅因子，其缺乏除PKU症状外，也因脑组织中两种神经递质多巴胺和组织胺的减少引起相应的神经系统损害。约60%的生物喋呤代谢障碍是因6-pyruvoyl-四氢生物蝶呤合成酶(6-PTS)缺乏所引起，其余多因DHPR酶缺乏所致，也有因GTP环水解酶(GTP-CH)缺乏的报道。现在学习的是第12页，共16页 6-PTS缺乏症主要为神经系统受损症状，表现为手臂和大腿肌张力增高、躯干活动受限、易激动、吞咽困难、高热、癫痫发作、震颤、智力发育障碍等。新生儿筛查时发现婴儿高苯丙氨酸血症和尿液、脑脊液异常、生物喋呤代谢缺陷，部分病例血Phe 水平可正常。属常染色体隐性遗传，基因定位于11q22-23，已报道数种基因突变引起的酶缺乏。目前对6-PTS缺乏症尚缺乏有效的治疗，可试用BH4、左旋多巴、5-羟色胺等替代治疗方法，改善症状。现在学习的是第13页，共16页 GTP-CH缺乏症的症状与6-PTS缺乏症相似，已报道3例病例。属常染色体隐性遗传，基因定位于14q22。测定肝组织GTP-CH酶活性可诊断。口服生物蝶呤可用作替代治疗。现在学习的是第14页，共16页DHPR缺乏症约占持续高苯丙氨酸血症患儿的0.5%。DHPR是促进BH4再生的酶，其缺乏可继发PAH、酪氨酸羟化酶、色氨酸羟化酶等酶的缺乏，导致高苯丙氨酸血症、多巴及5-羟色胺缺乏等，叶酸代谢也受影响。其临床损害较严重，表现为进行性神经变性。DHPR基因定位于4p15.3，靠近亨廷顿氏病的基因位点，该基因编码分子量为25 744，由244个氨基酸组成的蛋白质。已鉴定一些碱基置换、插入或缺失突变，导致的酶缺乏。通过测定白细胞或红细胞DHPR酶活性可明确诊断。可用于血片法测定酶活性，用作新生儿筛查试验。早期诊断并严格限制饮食中Phe浓度，可取得一定疗效，同时补充5-羟色胺、左旋多巴、叶酸等，补充BH4无疗效，因不能进入BH2的再生循环。现在学习的是第15页，共16页2022-9-7感谢大家观看感谢大家观看现在学习的是第16页，共16页