临床科研设计（住院医生培训）.ppt

临床科研设计,浙江大学 陈坤 ,第一讲 医学科研设计概论,实验研究设计,一、医学科学研究的概念,医学科学研究简称医学科研，是在医学专业理论的指导下，围绕人类身心健康，对尚未研究或尚未深入研究的健康相关事物或现象进行探讨，旨在揭示矛盾的内部联系与客观规律，从而比较客观、正确地提出新观点、新理论和新技术，并对其进行评价。,医学科研设计概论,二、医学科研的意义,1、发现未知医学事物和医学事件及其过程 2、揭示已知医学事物和医学事件的未知规律 3、探知已知医学事物或医学事件规律的应用 4、验证、改进和发展已有的医学理论和学说,医学科研设计概论,三、医学科研的基本步骤,科研选题,方案设计,数据统计分析,总结归纳,课题实施,医学科研设计概论,三、医学科研的研究步骤,1、科研选题 医学科研的选题是科研的起点，也是关系科研成败和成果大小的关键性问题。 选题应遵循的基本原则：创新性、科学性、可行性、需要性与效益性。 科研选题的基本程序如下：,提出问题,形成假说,文献评价,科研立项,医学科研设计概论,三、医学科研的研究步骤,2、方案设计 方案设计是对科学研究具体内容和方法的设想和计划安排，是整个科研过程的纲领。 方案设计包括专业设计和统计学设计。 方案设计的内容包括以下三部分： 研究目的 研究内容与方法 进度和经费预算,医学科研设计概论,三、医学科研的研究步骤,3、课题实施 在实施阶段要按照前述制定的科研设计方案来开展研究，获得第一手客观事实资料，所以这个阶段也称为资料收集阶段。 资料的要求：全面、客观、准确地反映研究对象的本来面目。,医学科研设计概论,三、医学科研的研究步骤,4、数据统计分析 统计描述：运用各种统计手段（如统计表、统计图和统计指标等）对观测数据的数量特征进行客观如实的描述和表达。 统计推断：根据观测数据（样本）所提供的信息，对总体作出具有一定概率保证的估计和推断，包括假设检验和参数估计两大内容。 在实际应用中要根据推断目的、资料性质、实验设计类型以及样本大小，选择正确的统计分析方法。,医学科研设计概论,三、医学科研的研究步骤,5、总结归纳 结果总结与报告的基本形式是撰写科研论文和课题鉴定总结。 在报告结果时应该注意两点： （1）推理要基于已有的研究数据。 （2）重视研究对象的固有特征。,医学科研设计概论,四、科研选题的原则,医学科研设计概论,1.源于招标范围,2.与实践结合,3.课题的延伸,4.寻找空白点,5.旧题发挥,6.学科交叉,7.结合特色,8.直觉与意外,从有关部分公布的项目指南的招标范围中选题,分析实际工作中遇到的问题，结合自身专业特点,从已有课题的延伸中寻找问题，增加广度和深度,查阅国内外文献，寻找具有探索价值的课题,改变原有课题三个要素中的一个，推陈出新,注重学科间的渗透、交叉，产生新的思路,结合不同地区的环境特点、气候因素、民族居住地域,注重探索兴趣，发挥想象、得益于灵感、捕捉直觉,五、科研选题的方法,医学科研设计概论,六、立题的基本程序,1.提出问题,2.文献查阅与调研,3.建立假说,4.确立选题,5.确定申报部门与学科,选题的一般程序,医学科研设计概论,1.根据目的选择对象 2.严格纳入和排除标准 3.控制影响因素 4.依从性及伦理问题,1.区分处理因素与非处理因素 2.因素的标准化 3.处理因素的水平与测量,1.指标的关联性 2.指标的客观性 3.指标的有效性 4.指标的精确性,处理因素,效应指标,研究对象,七、科研设计的基本要素,医学科研设计概论,八、科研设计的基本原则,医学科研设计概论,随机化原则：随机“随便”, 指每个受试对象以机会均等的原则随机地分配到试验组和对照组。 目的是使各组非实验因素的条件均衡一致，以消除对实验结果的影响。,1.随机的概念,（一）随机化原则,八、科研设计的基本原则,医学科研设计概论,2.随机化分组的常用方法,（1）完全随机分组 （2）配对设计 （3）区组随机化 （4）分层随机 （5）整群随机,（一）随机化原则,八、科研设计的基本原则,医学科研设计概论,（1）抽签 （2）随机数字表 （3）计算器或计算机,3.随机化分组的实施,（一）随机化原则,八、科研设计的基本原则,医学科研设计概论,（二）对照原则,1.对照的意义,（1）不能预知结局的因素 （2）霍桑效应 （3）安慰剂效应,八、科研设计的基本原则,医学科研设计概论,（二）对照原则,2.对照的类型,（1）空白对照 （2）安慰剂对照 （3）实验对照 （4）标准对照 （5）自身对照 （6）历史对照,八、科研设计的基本原则,医学科研设计概论,（三）盲法原则,1.盲法的意义,（1）有效避免偏倚 （2）有效避免主观偏见,八、科研设计的基本原则,医学科研设计概论,（三）盲法原则,2.盲法的类型,（1）公开试验 （2）单盲法 （3）双盲法 （4）三盲法,八、科研设计的基本原则,医学科研设计概论,（四）重复原则,1.样本含量估计,（1）经验法 （2）公式计算法法,2.检验效能分析,八、科研设计的基本原则,医学科研设计概论,实验研究的结果受三方面因素的影响：处理因素的作用；各种随机误差的干扰；各种偏倚的干扰。 误差（error）是指研究所获得的实际测定值与真实值之间的差别，也包括样本统计量与总体参数之差。,九、误差与偏倚,医学科研设计概论,1、随机误差 随机误差又称机会(chance)，即由于非研究因素影响而造成的一类不恒定的、随机变化的误差。是不能完全避免而应该尽量减少的误差。 随机误差带来的影响由统计学分析解决。在设计时注意控制。 2、系统误差 系统误差又称偏倚(bias)，是由于非研究因素影响而造成的恒定不变的，或是遵循着一定规律变化的误差。,（一）误差的分类,九、误差与偏倚,医学科研设计概论,1、选择偏倚 选择偏倚(selection bias)指由于选择研究对象的方法存在问题而使研究的结果偏离真实的情况。 选择偏倚主要发生在研究设计阶段。 入院率偏倚，又称伯克森偏倚 现患-新发病例偏倚，又称奈曼偏倚或患病率及发病率偏倚。 主要发生于病例对照研究和现况研究中。 检出症候偏倚，又称揭露伪装偏倚或暴露偏倚。 无应答偏倚 志愿者偏倚,（二）偏倚的类型,九、误差与偏倚,医学科研设计概论,2、信息偏倚 在资料收集阶段，由于观察和测量方法上有缺陷，使各比较组所获得的信息产生系统误差，即为信息偏倚，又称为观察偏倚(observation bias)或测量偏倚(measurement bias)。 信息偏倚主要发生在收集资料阶段。 诊断怀疑偏倚 暴露怀疑偏倚 回忆偏倚,（二）偏倚的类型,九、误差与偏倚,医学科研设计概论,3、混杂偏倚 由于受既与研究疾病有联系，又与研究因素有关的因素的影响，造成测量结果与真实结果的误差，称为混杂偏倚(confounding bias)。 这些既与研究疾病有联系，又与研究因素有关的因素称为混杂因素(confounding factor)。 混杂因素的条件 （1）混杂因素必须是所研究疾病的危险因素，即与所研究疾病有联系 （2）混杂因素必须与所研究的暴露有联系 （3）混杂因素不应该是暴露与疾病之间因果链中的一个中间环节,（二）偏倚的类型,九、误差与偏倚,医学科研设计概论,1、控制选择偏倚 （1）在设计中控制纳入对象的代表性 （2）选用两个或两个以上不同来源的对照组 （3）病例对照研究中尽可能选用新诊断病例 （4）尽可能降低拒绝参加人员的比例 （5）尽可能提高应答率 （6）病例对照研究严格诊断标准 （7）随机抽样,（三）偏倚的控制,九、误差与偏倚,医学科研设计概论,2、控制信息偏倚 （1）盲法 （2）尽可能收集客观指标资料 （3）收集资料的范围可适当广泛些 （4）培训研究人员，保证他们收集资料的质量,（三）偏倚的控制,九、误差与偏倚,医学科研设计概论,3、控制混杂偏倚 在设计和资料收集阶段 （1）随机化 （2）限制 （3）匹配 在资料分析阶段 （1）分层分析 （2）多因素分析 （3）标化方法,（三）偏倚的控制,九、误差与偏倚,医学科研设计概论,第二讲 实验研究设计,实验研究设计,一、随机化对照试验（RCT）,（一）概念 随机对照试验是按照事先规定的对象纳入和排除标准，选择合格的研究对象，严格按照随机化分组方法，将合格的研究对象分为试验组（或干预组）和对照组，然后接受相应的治疗或干预措施，在一致的条件和环境中，同步地进行观察，并用客观的效应指标，对试验结果进行科学的测量和评价，从而得出研究结论的试验设计。,实验研究设计,（二）特点 1、治疗性/干预性RCT研究和对于病因或危险因素致病效应RCT研究纳入的研究对象不同。 2、各组的研究对象都应同步地开展研究，且保持研究条件和环境的一致性。 3、RCT是一种特殊的前瞻性干预研究。 4、RCT研究的干预措施必须经过鉴定以目前的所知确实对人体无害后才能应用于临床。,一、随机化对照试验（RCT）,实验研究设计,（三）应用范围 1、新疗法与传统标准疗法的比较 2、在相当短的观察期暂且不予治疗不影响预后的疾病,一、随机化对照试验（RCT）,实验研究设计,一、随机化对照试验（RCT）,合格的研究对象,试验组,对照组,随机分组,有效,有效,无效,无效,干预、随访,随机对照试验基本模式图,实验研究设计,（四）其他形式的RCT 1、非等量随机对照试验 2、组群随机对照试验,一、随机化对照试验（RCT）,实验研究设计,二、常用试验设计方案,1、完全随机设计 2、配对设计 3、配伍组设计 4、拉丁方设计 5、析因设计 6、正交设计 7、序贯试验,实验研究设计,（一）完全随机设计,1、完全随机设计：是将同质受试对象完全随机的分到各组进行组间比较的设计方法。 2、特点： （1）设计与分析简便 设计组数可以是两组也可以是多组。各处理组例数可相等、也可不等，相等时所需总例数少，应用广。 （2）只分析一个因素 要求实验单位有较好同质性，原则上所需例数多。检验效率不如配对、配伍设计。,二、常用试验设计方案,实验研究设计,（一）完全随机设计,二、常用试验设计方案,研究对象,N,合格对象,Ne,随机R,组,组,.,K组,分组,T1因素,T2因素,Tk因素,D0,D1,Dk,.,统计分析,施加因素,效应,完全随机设计模式图,实验研究设计,（一）完全随机设计,3、数据分析 （1）定量资料 两组定量资料的比较：t检验；t检验；秩和检验 多组定量资料的比较：ANOVA；Kruskal-Wallis （2）定性资料 无序分类变量：PearsonX2检验；Fisher精确概率法 无序分类变量：Ridit检验；成组设计的秩和检验,二、常用试验设计方案,实验研究设计,1、配对设计：是将两个受试对象按主要非处理条件配成对，再用随机的方法，将每对的两个个体分到实验组与对照组去接受不同处理的设计。 2、特点： （1）两组的非处理因素较均衡 因先按非处理因素配对，后随机分组，这样减少了组间的实验误差。 （2）组间误差小 由于人为的、有意识的控制了非处理因素的干扰，需要的例数少，提高了实验效率。 （3）检验效率高 取决于配对因素选择，配对因素控制越好，效率越高。,（二）配对设计,二、常用试验设计方案,实验研究设计,1、配伍组设计：是把条件相同(或相近)的几个受试对象配成一组(叫一个区组)，然后把这一组随机分配，分别接受不同处理的设计。 2、特点： （1）各区组例数相等、各处理组例数相等、且每区组例数取决于处理组数多少。 （2）处理组间非处理因素较均衡，减少了实验误差，检验效率高。 （3）能同时分析各处理组间有无差别，各配伍组间有无差别，回答问题多一个。,（三）配伍组设计,二、常用试验设计方案,实验研究设计,（四）拉丁方设计,拉丁方设计：使研究人员得以在统计上控制两个不相互作用的外部变量并且操纵自变量。每个外部变量或分区变量被划分为一个相等数目的区组或级别，自变量也同样被分为相同数目的级别。,二、常用试验设计方案,实验研究设计,（五）析因设计,析因设计：是一种多因素的交叉分组设计。它不仅可检验每个因素各水平间的差异，而且可检验各因素间的交互作用。两个或多个因素如存在交互作用，表示各因素不是各自独立的，而是一个因素的水平有改变时，另一个或几个因素的效应也相应有所改变；反之，如不存在交互作用，表示各因素具有独立性，一个因素的水平有所改变时不影响其他因素的效应。,二、常用试验设计方案,实验研究设计,（六）正交设计,正交试验设计：是研究多因素多水平的又一种设计方法，它是根据正交性从全面试验中挑选出部分有代表性的点进行试验，这些有代表性的点具备了“均匀分散，齐整可比”的特点，正交试验设计是分析因式设计的主要方法。,二、常用试验设计方案,实验研究设计,（七）序贯试验,序贯试验：又称序贯分析，与一般临床试验不同的是，序贯试验设计可事前先不规定样本量，而是随着试验进展情况而定。其试验设计是对现有样本一个接着一个或一对接着一对地展开试验，循序而连贯地进行，直至出现规定的结果便适可而止结束试验。,二、常用试验设计方案,实验研究设计,三、现场试验,（一）概念,实验研究设计,现场试验是以自然人群作为研究对象、在现场环境下进行的干预研究，广义的现场试验还包括社区试验。,三、现场试验,（二）用途,实验研究设计,1、评价疫苗、药物或其他措施预防疾病的效果。 2、评估病因和危险因素。 3、评价卫生服务措施的质量。 4、评价公共卫生策略。,三、现场试验,（三）设计类型,实验研究设计,1、随机对照试验 2、群组随机对照试验 3、类实验,三、现场试验,（四）实施中注意事项,实验研究设计,1、结局变量的确定 2、资料收集 3、减少失防 4、避免组间“沾染”（窜组） 5、注意控制混杂因素,四、动物试验,（一）疾病动物模型的意义和作用 （1）避免了在人身上进行试验所带来的风险。 （2）临床上平时不易见到的疾病可用动物随时复制出来。 （3）可以克服人类某些疾病潜伏期长，病程长和发病率低的缺点。 （4）可以严格控制试验条件，增强试验的可比性。 （5）可以简化试验操作和样品收集。 （6）有助于更全面地认识疾病的本质。,实验研究设计,（二）疾病动物模型的设计原则 （1）相似性 （2）重复性 （3）可靠性 （4）适用性和可控性 （5）易行性和经济性,四、动物试验,实验研究设计,（三）疾病动物模型的注意事项 （1）伦理学考虑 （2）动物保护 （3）动物福利,四、动物试验,实验研究设计,第三讲 调查研究设计,实验研究设计,一、医学调查研究方法,1、医学调查问卷设计 2、组织与访谈 3、调查的资料整理核查与质量控制 （to be added),调查研究设计,二、现况调查,现况调查是指在某一人群中应用抽样调查或普查等方法收集特定时间内有关因素、疾病或健康状况的资料，以描述目前疾病或健康状况的分布及某因素与疾病（健康状况）的关联。,（一）概念,调查研究设计,1、常用的流行病学调查方法，弥补常规资料的不足，花费小，短时间内获得结果。 2、横断面调查，在某一时点上收集资料，在该时点描述分布，探讨该时点上疾病与因素的相关关系。 3、不能进行病因推断，疾病与因素在统一时点上存在，无法判断时间先后顺序，只能作出两者是否相关的结论。 4、 一般不用于病程较短的疾病，调查时间内疾病状况发生改变太大，分布描述不准确。 5、所涉及的暴露因素，持续不变的信息，暴露因素后期积累作用的观察。,二、现况调查,（二）特点,调查研究设计,普查 1、概念：为了全面了解某病的患病率或健康状况，在一定时间内对一定范围人群中每一成员所作的调查或检查。 2、目的：1）早期发现或治疗病人 2）了解疾病和健康状况的分布,二、现况调查,（三）调查方法,调查研究设计,3、普查的适用条件： 足够的人力物力，设备发现和治疗病人 调查目的明确，调查项目简单 高度统一的团体是实施普查的客观条件 普查的疾病患病率较高 所用的检验方法和技术简单，真实性较高 群众支持,二、现况调查,（三）调查方法,普查,调查研究设计,4、普查的原则： 严密的组织，高质量的调查队伍 严格的时间要求 统一的调查项目和指标 尽可能按一定的周期进行,二、现况调查,（三）调查方法,普查,调查研究设计,5、普查的优缺点： 优点：调查对象的确定比较简单 所获得的资料全面，准确 提示一定的流行因素 缺点：工作量大，花费大，组织工作复杂 调查内容有限 易产生重复和遗漏 调查精确度和调查质量不易控制,二、现况调查,（三）调查方法,普查,调查研究设计,1、概念：从全体研究对象（总体）中，按照一定的方法抽取一部分对象（样本）进行调查，根据样本所调查出的结果估计该人群某病的患病率，或某些特征的情况。这种调查方法称为抽样调查。 其特征是以小窥大，以局部估计总体。 2、基本原理：通过随机化抽样获得有较好代表性的样本，并通过样本信息推断总体。,二、现况调查,（三）调查方法,抽样调查,调查研究设计,3、抽样调查的优缺点： 优点：随机化抽样获得有较好代表性的样本代替总体 节省人力，物力，财力， 抽样误差可以控制 调查的精确度相对较高 缺点：抽样误差 设计，实施和资料分析相对复杂 不适用于患病率过低的疾病调查,二、现况调查,（三）调查方法,抽样调查,调查研究设计,1、样本大小的确定： 决定样本大小的因素： 对调查结果精确性的要求，即容许误差； 预计现患率或阳性率； 调查总体中调查单位的变异程度； 调查要求的显著性水平。,二、现况调查,（四）样本含量,调查研究设计,二、现况调查,计量资料样本大小的估计：,（四）样本含量,2、计算公式,计数资料样本含量的估计：,调查研究设计,1、资料的整理 原始资料检查核对，填补漏缺，数据库的建立和核对 2、资料分析 分析指标：患病率（标准化率） 分析方法：三间分布的描述 相关分析 单因素对比分析 多因素分析,二、现况调查,（五）资料的整理、和分析,调查研究设计,（六）偏倚及控制,1、可能出现的偏倚 选择偏倚(selection bias)： （1）无应答偏倚 （2）选择性偏倚 （3）存活者偏倚,二、现况调查,调查研究设计,（六）偏倚及控制,1、可能出现的偏倚 信息偏倚(information bias)： （1）调查对象引起的偏倚： （2）调查员偏倚 （3）测量偏倚,二、现况调查,调查研究设计,2、现况调查的质量控制 （1）样本的随机化 （2）提高应答率 （3）预调查 （4）调查员培训 （5）调查和检查方法一致，标化 （6）偏倚控制 （7）调查后复查,二、现况调查,（六）偏倚及控制,调查研究设计,队列研究是在特定范围的人群中按其是否暴露于某因素分成两个队列或按不同暴露水平分成若干个队列，追踪观察一定时间，比较两组或多组的发病率或死亡率，从而判断暴露因素与发病有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。 其他名称：定群研究、群组研究、前瞻性研究,三、队列研究,（一）概念,调查研究设计,队列研究原理示意图,调查研究设计,1.属于观察性研究方法 2.设立对照组 3.观察方向由“因”至“果” 4.能验证暴露与疾病的因果关系假设 5.可研究一种因素和多种疾病之间的关系,三、队列研究,（二）特点,调查研究设计,前瞻性队列研究（prospective cohort study)：研究对象的确定和分组是根据研究开始时所获得的现实资料而决定，观察开始时病例尚未出现，需要追踪观察一定时间才能获得发病或死亡的结果。 历史性队列研究(historical cohort study)：亦称回顾性队列研究。研究对象的确定和分组是根据研究开始时已掌握的历史资料中的暴露情况而定，疾病的结局在研究开始时已经从历史资料中获得。,三、队列研究,（三）种类,调查研究设计,调查研究设计,（1）职业暴露人群：首选。 （2）特殊暴露人群：由于特殊原因暴露于某特殊因素的人群。 （3）一般人群：一般人群或有组织的人群团体中的暴露者。 （4）有组织的团体：利用他们的组织系统，便于有效地收集随访资料,三、队列研究,（三）暴露人群的选择,调查研究设计,基本要求：保证与暴露组的齐同可比性 内对照 选定的一群研究对象内部既包含了暴露组，又包含了对照组，不需到另外的人群 去找 外对照 当选择职业人群或特殊暴露人群做暴露人群时,不能从这些人群中选对照，到该人群之外去寻找对照。 人群对照 利用整个地区的现成的发病或死亡统计资料，以全人口率为对照 多重对照 用上述两种或两种以上的形式同时作对照，以减少只用一种对照所带来的偏倚。,三、队列研究,（三）对照人群的选择,调查研究设计,1、影响样本含量的因素 （1）非暴露人群或全人群中被研究疾病的发病率P0 （2）暴露人群的发病率P1 ， P1-P0 差值越大，样本量越小。 （3）显著性水平 取0.01时样本量大于取0.05。 （4）把握度1-，指能够发现疾病与病因之间确实有关系的概率，把握度定得越高，样本量愈大。,三、队列研究,（四）样本含量,调查研究设计,2、样本含量的计算 式中p1与p0分别代表暴露组与对照组的预期发病率，为两个发病率的平均值，q=1-p，Z和Z为标准正态分布下的面积，可查表求得。,三、队列研究,（四）样本含量,调查研究设计,与暴露有关的材料， 与结局有关的终点资料， 可能与产生混杂作用有关的资料(分析因果关系用)。 资料收集往往不限于单一的规定变量，还应收集 不同暴露水平和多种疾病的结局（一因多果）。,三、队列研究,（五）资料收集,调查研究设计,基线资料的收集 基线资料一般包括待研究的暴露因素的暴露状况，疾病与健康状况，年龄、性别、职业、文化、婚姻等个人状况，家庭环境、个人生活习惯及家族疾病史等。 获取基线资料的方式一般有下列四种： 1、查阅记录或档案 2、访问研究对象或其它能够提供信息的人 3、对研究对象进行体格检查和实验室检查 4、环境调查与检测,三、队列研究,（五）资料收集,调查研究设计,追踪结局资料的收集： 随访 直接：函件调查 访问调查 定期检查 间接： 医院病历 死亡登记 疾病报告,三、队列研究,（五）资料收集,调查研究设计,表格整理 队列研究累积发病率资料整理表 - 暴露史 病例 非病例 合 计 发病率 - 有 a b N1=a+b a/N1 无 c d N0=c+d c/N0 - 合计 M1=a+c M0=b+d T M1/T -,三、队列研究,（六）资料分析,调查研究设计,人时的计算,计算原则为：从观察对象中剔除死亡，迁移及失去联系的人数，补充新加入的人数折算人年。 常用方法：精确法、 简化的近似法 、寿命表法。 以个人为单位计算暴露人年 用近似法计算暴露人年 应用寿命表法来计算暴露人年,三、队列研究,（六）资料分析,调查研究设计,（1）累积发病率（cumulative incidence）,变化范围： 0 1 适用条件： 样本大，人口稳定，整齐的资料,率的计算,三、队列研究,（六）资料分析,调查研究设计,（2）发病密度 (incidence density),变化范围： 0 适用条件： 观察时间长，人口不稳定，存在失访， 资料不很整齐,三、队列研究,（六）资料分析,率的计算,调查研究设计,联系强度的测量 (1) 相对危险度(relative risk，RR) 反映暴露与发病(或死亡)的关联强度的指标，是暴露组发病(死亡)率与非暴露组的发病(或死亡)率的比值。 Ie：暴露组的率 Io：非暴露组的率 意义：暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍。RR值越大，暴露的效应越大，暴露与结局关联强度越大。,三、队列研究,（六）资料分析,调查研究设计,当RR=1时，表示暴露与疾病无关联； 当RR1时，疾病的危险因素，称为正关联，说明暴露使疾病的危险度增加 当RR<1时，疾病的保护因素，称为负关联，说明暴露使疾病的危险度降低,三、队列研究,（六）资料分析,联系强度的测量,调查研究设计,(2)归因危险度AR (Attributable risk),意义： 是暴露组发病率与对照组发病率相差的绝对值，它表示危险特异地归因于暴露因素的程度。暴露与非暴露人群比较，所增加的疾病发生数量AR值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数量越大,三、队列研究,（六）资料分析,联系强度的测量,调查研究设计,三、队列研究,（七）主要偏倚,1、选择偏倚 2、失防偏倚 3、信息偏倚 4、混杂偏倚,调查研究设计,优点： （1）可直接获得两个组的发病率或死亡率，并可估RR、AR （2）可同时观察一种暴露与多种疾病的关系； （3）前因后果，检验病因假设能力强 （4）收集资料可靠，无回忆偏倚 缺点： （1）样本量大，不适用于罕见病 （2）费时、费力、费钱 （3）存在失访偏倚,三、队列研究,（八）队列研究的优缺点,调查研究设计,选定患某病病例和未患该病的对照，分别调查其既往暴露于某个（或某些）危险因子的情况及程度，以判断暴露危险因子与某病有无关联及其关联程度大小的一种观察研究方法。,四、病例对照研究,（一）概念,调查研究设计,a,c,b,d,（1）a/a+c=b/b+d 暴露因素与疾病无关 （2）a/a+cb/b+d 暴露因素为疾病危险因素 （3）a/a+c<b/b+d 暴露因素为疾病保护因素,回顾性,调查研究设计,1.属于观察法 2.设立对照组 3.观察方向由“果”及“因” 4.不能确实证明暴露与疾病的因果关系,（二）特点,四、病例对照研究,调查研究设计,1、病例与对照不匹配 从设计所规定病例和对照人群中，分 别抽取一定量的研究对象 对照组人数病例组人数 选择对照没有特殊规定,四、病例对照研究,（三）研究类型,调查研究设计,随机抽样,随机抽样,要求对照人数应多于或等于病例人数。,调查研究设计,2、病例与对照匹配 匹 配/配 比(matching) * 要求 对照在某些因素或特征上与病 例保持一致 * 目的 对两组进行比较时排除匹配因 素的干扰 分 类 * 频数匹配 * 个体匹配,四、病例对照研究,（三）研究类型,调查研究设计,1.频数匹配（又称成组匹配） 匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致（即病例组和对照组在某些因素和特征上的分布一致。） 2.个体匹配 以病例和对照个体为单位进行匹配，使病例和对照在某因素或特征方面相同或接近。,四、病例对照研究,（三）研究类型,匹配,调查研究设计,匹配法注意事项： 慎重选择匹配因素 可疑病因不作为匹配因素 比例一般为1:1，最多不超过1:4 避免 “匹配过度（overmatching）” 匹配的目的： 提高研究效率 控制混杂因素的作用,四、病例对照研究,（三）研究类型,匹配,调查研究设计,1.用于探索疾病的病因 2.用于疾病预防和治疗效果评价 3.用于疾病预后研究,（三）用途,四、病例对照研究,调查研究设计,对照的选择是整个研究的关键之一 研究得出的结论是否可靠，首先要看对照的选择是否合理。 病例与对照选择的基本原则 *代表性 *可比性 选择方法 *抽样 *匹配,（四）病例与对照的选择,四、病例对照研究,调查研究设计,1. 病例的确定 *诊断可靠 使用金标准 回忆偏倚小 *选择确诊的新病例 代表性好 容易合作 被调查因素改变少,四、病例对照研究,（四）病例与对照的选择,调查研究设计,2. 病例的类型 新发病例 患病时间较短，暴露史的回忆较可靠 收集病例花时间长，费用大 现患病例 患病时间较长，暴露史的回忆易有偏差 收集病例时间较短 死亡病例 费用低，出结果快 暴露情况由其他人提供准确性较差,四、病例对照研究,（四）病例与对照的选择,调查研究设计,3. 病例的来源 （1) 总体人群中全部病例或总体随机样本人群中全部病例 （2)医院住院或门诊的病例,四、病例对照研究,（四）病例与对照的选择,调查研究设计,4.对照的确定 对照是指未患所研究疾病者，可以是健康人，也可以是患与所研究疾病病因无关的其他疾病的病人。 候选对象必须来自于产生病例的总体。意味着对照一旦发生所研究的疾病，就能成为病例组的研究对象。,四、病例对照研究,（四）病例与对照的选择,调查研究设计,5.对照的形式 * 成组比较法（group comparison） * 匹配法（matching） 频数匹配 个体匹配,四、病例对照研究,（四）病例与对照的选择,调查研究设计,6. 对照的来源： （1）同一或多个医疗机构中诊断的其他病例； （2）病例的邻居或所在同一居委会、住宅区内的健康人或非该病病例； （3）社区团体人群中的非该病病例或健康人； （4）病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事。,四、病例对照研究,（四）病例与对照的选择,调查研究设计,1. 影响样本大小的因素 (1)研究因素在对照组中的暴露率P0 (2)估计该因素引起的暴露的比值比OR (3)希望达到的检验显著性水平，即假设检验第类错误的概率 (4)希望达到的检验把握度（1-），为统计学假设检验第类错误的概率,四、病例对照研究,（五）样本含量,调查研究设计,2.样本大小的估计方法 1）查表法 2）公式法： 近似公式：,四、病例对照研究,（五）样本含量,调查研究设计,1、描述性分析 （1）描述研究对象的一般特征 如年龄、性别、职业等在两组的分布情况，可以均数或构成比表示。 （2）均衡性检验 检验两组在研究因素以外其它主要特征有否可比性 两组间非研究因素均衡可比，才能认为两组暴露率差异与发病有关 均衡性检验，应把两组的这些特征逐一加以比较，必要时作显著性检验，如t检验，方差分析，卡方检验等。,四、病例对照研究,（六）资料整理与分析,调查研究设计,2、 推断性分析 成组比较法资料的分析 1:1配对资料的分析 匹配资料是由病例与对照结合成对子，分析结果时不应把对子拆开分析 分层分析 分层分析是把病例组和对照组按不同特征（一般为可疑的混杂因素）分为不同层次，在分别在每一层内分析暴露与疾病的关联强度，从而可以在一定程度上控制混杂因素对研究结果的影响。,四、病例对照研究,（六）资料整理与分析,调查研究设计,病例对照研究无法计算RR，只能计算比值比（odds ratio, OR）来近似估计RR。 比值比OR，指病例组中暴露人数与非暴露人数比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值。 OR95%可信区间：,四、病例对照研究,（六）资料整理与分析,OR值估计,调查研究设计,病例 对照 有暴露 无暴露 合计 有暴露 a b a+b 无暴露 c d c+d 合计 a+b b+d a+b+c+d,1:1配对研究中疾病与暴露的关系,调查研究设计,病例对照研究分层分析摸式图,调查研究设计,（七）主要偏倚,1、选择偏倚 3、信息偏倚 4、混杂偏倚,四、病例对照研究,调查研究设计,优点： 1.特别适用于罕见病的研究。 2.样本量相对于队列研究小，省时间、省人力、省经费，易于组织实施。 3.一次可调查多个因素。 4.不仅用于病因研究，还适用于研究药物不良反应，疫苗免疫学效果等。,（八）病例对照研究的优缺点,四、病例对照研究,调查研究设计,缺点： 1.不适于研究人群中暴露比例很低的因素。 2.不能判断因果联系。 3.不能计算发病率、相对危险度，只能估计相对危险度。 4.易产生偏倚：回忆偏倚、选择偏倚等。,四、病例对照研究,（八）病例对照研究的优缺点,调查研究设计,五、研究衍生设计类型,巢式病例对照研究 病例-队列研究 单纯病例研究 病例交叉研究 病例-时间-对照研究,调查研究设计,第四讲 临床诊断试验评价,实验研究设计,诊断试验（diagnostic test）:是指应用实验、仪器设备等手段对疾病进行诊断的一切检测方法。 包括各种实验室检查（生物化学、免疫学、微生物学、病理学等）、影像诊断（超声波、CT、X线、核磁共振等）、仪器检查（心电图、脑电图、核素扫描、内窥镜等），还包括病史询问、体格检查等。,一、诊断试验的概念,临床诊断试验评价,用金标准进行检查或检验，可将试验对象分为两组，即金标准确诊的患某病组及金标准排除的未患某病组。 用新方法进行的诊断试验所得出的患病与未患病的结果分别与金标准方法所得出患病与未患病的结果比较，根据其是否一致对试验方法进行评价。 如果新方法试验所得的结果与金标准试验所得结果符合程度越高，这个新方法的诊断价值就越高，反之亦然。,二、诊断试验的基本原理,临床诊断试验评价,三、金标准,诊断金标准是指一种疾病的标准诊断方法，它是当前医学界公认的、诊断该疾病的最可靠、最准确的诊断方法或手段。,临床诊断试验评价,真实性(Validity)又称有效性或准确度(Accuracy ），是指诊断试验所获得的测量值与实际值（“金标准”）的符合程度。 真实性指标：灵敏度，特异度，約登指数， 一致性，似然比,三、真实性,临床诊断试验评价,三、真实性,1、灵敏度（Sensitivity） ：是试验发现有病的人的能力，即实际（金标准）诊断为“有”病的病例中，诊断性试验检测为阳性例数的比例。 2、特异度（Specificity ）：是甄别出没有病的人的能力，即实际（金标准）无病的例数中，诊断试验结果为阴性的比例。 3、假阴性率（False negative ）：在金标准方法已确诊患某病组中，新试验方法错判为阴性的比例，即假阴性所占的百分率。也叫漏诊率，漏诊率与敏感度互为补数。 4、假阳性率（False positive） ：在金标准方法已确诊未患某病组中，用新方法试验将其错误判定为阳性，即假阳性部分所占的百分率。也叫误诊率。,临床诊断试验评价,三、真实性,5约登指数 约登指数（Youdens index）又称正确诊断指数，是灵敏度与特异度之和减。 约登指数灵敏度特异度 指数范围从，约登指数越接近于，诊断试验的真实性越好，反之越差。 约登指数表示诊断试验能够正确地判断病人和非病人的能力。,临床诊断试验评价,6一致性 分为粗一致性（Crude agreement）和调整一致性(Adjusted agreement)，下式计算： 粗一致性=,100,调整一致性=,粗一致性和调整一致性说明诊断检试验阳性与阴性结果均正确的百分比。它表示诊断试验的真实性。,三、真实性,临床诊断试验评价,7似然比(likelihood ratio） 似然比为病人中出现某种检测结果的概率与非病人中出现相应结果的概率之比。 （1) 阳性似然比(Positive likelihood ratio) 是指真阳性率与假阳性率之比，说明病人中出现某种检测结果阳性的概率是非病人的多少倍，即一项试验按某已定标准判断某病人结果为阳性，,三、真实性,临床诊断试验评价,（2) 阴性似然比（negative likelihood ratio）是指假阴性率与真阴性率之比，说明病人中出现某种检测结果阴性的概率是非病人的多少倍。,阳性似然比越大筛检试验的真实性越好；筛检试验才可能具有临床价值，阴性似然比越小筛检试验的真实性越好。,