卡泊芬净治疗曲霉感染的临床数据更新血液科讲稿.ppt

卡泊芬净治疗曲霉感染的临床数据更新血液科第一页，讲稿共二十七页哦大纲大纲n n血液病患者侵袭性真菌感染的流行病学特点n n卡泊芬净治疗侵袭性曲霉感染的临床数据更新EORTC试验实际临床工作中卡泊芬净一线和挽救治疗侵袭性曲霉感染的研究n n小结第二页，讲稿共二十七页哦Pfaller MA,Critical Reviews in Microbiology,2010;36(1):153普通病房普通病房血液恶性血液恶性肿瘤肿瘤造血干细造血干细胞移植胞移植HIVHIV新生儿监新生儿监护病房护病房实体器实体器官移植官移植实体肿瘤实体肿瘤外科外科(非移植非移植)合计合计(n=3,640)(n=3,640)(n(n=1,010)=1,010)(n=377)(n=377)(n=263)(n=263)(n=54)(n=54)(n=886)(n=886)(n=863)(n=863)(n=1,906)(n=1,906)(n=6031)(n=6031)念珠菌属念珠菌属念珠菌属念珠菌属81.781.742.642.631.631.632.732.796.396.357.257.289.289.291.291.27575隐球菌属隐球菌属4.04.02.12.10.00.048.748.70.00.06.46.41.61.61.01.04.54.5其它酵母菌其它酵母菌1.21.23.33.32.72.73.43.40.00.01.01.01.21.20.80.81.41.4曲霉菌属曲霉菌属曲霉菌属曲霉菌属8.38.333.833.850.750.74.94.91.91.926.026.04.94.93.43.412.312.3接合菌接合菌1.11.15.25.26.46.41.11.11.91.91.71.70.00.00.60.61.41.4其它霉菌其它霉菌1.61.67.67.66.46.41.51.50.00.04.74.71.31.31.51.52.72.7地方性真菌地方性真菌1.91.91.21.20.50.51.61.60.00.02.62.60.80.80.70.71.61.62004-2008年间美国院内年间美国院内IFD病原体的分布病原体的分布(%)念珠菌和曲霉是血液科深部真菌感染主要的病原体念珠菌和曲霉是血液科深部真菌感染主要的病原体*其它酵母包括6例马拉色菌属，26例肺孢子菌，12例红酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌*其它霉菌包括2例支顶孢菌,9例交链孢霉,3例双极孢菌，53例镰刀霉，10例拟青霉菌,13例赛多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉 第三页，讲稿共二十七页哦曲霉对常见抗真菌药的体外敏感性曲霉对常见抗真菌药的体外敏感性中国的数据中国的数据Chinese Medical Journal 2010;123(19):2706-2709 第四页，讲稿共二十七页哦卡泊芬净治疗侵袭性曲霉病的临床数据更新卡泊芬净治疗侵袭性曲霉病的临床数据更新1.卡泊芬净一线治疗侵袭性曲霉卡泊芬净一线治疗侵袭性曲霉EORTC临床试验临床试验2.卡泊芬净日常治疗侵袭性曲霉病回顾研究卡泊芬净日常治疗侵袭性曲霉病回顾研究3.卡泊芬净挽救治疗侵袭性曲霉病回顾研究卡泊芬净挽救治疗侵袭性曲霉病回顾研究第五页，讲稿共二十七页哦多中心，开放的临床试验多中心，开放的临床试验评估卡泊芬净一线治疗异基因干细胞移植患者评估卡泊芬净一线治疗异基因干细胞移植患者确诊和临床诊断侵袭性曲霉感染的疗效和安全性确诊和临床诊断侵袭性曲霉感染的疗效和安全性第六页，讲稿共二十七页哦EORTC 65041症状，体征 和/或 实验室/影像学资料提示为确诊/临床诊断/疑诊的侵袭性曲霉菌病(2002 EORTC-MSG)确诊/临床诊断疑诊研究治疗开始研究治疗开始继续研究治疗推荐至少15 天 最多84 天是否成功失败转至口服维持治疗/二次预防 根据研究者的判断进一步治疗7天内诊断升级终止严格按照EORTC-MSG原则（只有halo sign的不算在内）第七页，讲稿共二十七页哦第一天：第一天：第一天：第一天：70 mg 70 mg 70 mg 70 mg 负荷剂量负荷剂量负荷剂量负荷剂量维持剂量：维持剂量：50 mg/50 mg/50 mg/50 mg/天天天天 如果患者体重如果患者体重如果患者体重如果患者体重 80kg 80kg 80kg 80kg 维持剂量：维持剂量：维持剂量：维持剂量：70mg/70mg/70mg/70mg/天天天天疗程：最短为疗程：最短为15151515天，天，天，天，最长为最长为最长为最长为84848484天天天天 剂量的调整依据厂家的指导剂量的调整依据厂家的指导剂量的调整依据厂家的指导剂量的调整依据厂家的指导/产品说明书产品说明书产品说明书产品说明书在取得关于疗效的确切结论前，不得改变研究治疗在取得关于疗效的确切结论前，不得改变研究治疗方案方案EORTC研究给药方案第八页，讲稿共二十七页哦主要终点主要终点卡卡卡卡泊泊泊泊芬芬芬芬净净净净治治治治疗疗疗疗结结结结束束束束时时时时(EOT)(EOT)，完完完完全全全全或或或或部部部部分分分分应应应应答答答答患患患患者者者者比例比例比例比例次要终点次要终点第第8484天天(12(12(12(12周周)的的反反应应率率，反反应应率率的的评评估估采采用用统统一的标准一的标准第第8484天天(12(12周周周周)的生存率的生存率的生存率的生存率安全性安全性EORTC研究评估终点第九页，讲稿共二十七页哦完全应答完全应答完全应答完全应答所有相关的临床症状和体征均改善所有相关的临床症状和体征均改善所有相关的临床症状和体征均改善所有相关的临床症状和体征均改善无无无无IAIAIAIA相关的新的临床症状或放射学异常相关的新的临床症状或放射学异常相关的新的临床症状或放射学异常相关的新的临床症状或放射学异常 与曲霉菌感染相关所有放射学病灶均消失与曲霉菌感染相关所有放射学病灶均消失与曲霉菌感染相关所有放射学病灶均消失与曲霉菌感染相关所有放射学病灶均消失部分应答部分应答部分应答部分应答发热和感染相关临床症状和体征有明显改善发热和感染相关临床症状和体征有明显改善发热和感染相关临床症状和体征有明显改善发热和感染相关临床症状和体征有明显改善无无无无IAIAIAIA相关的新的临床症状或放射学异常相关的新的临床症状或放射学异常相关的新的临床症状或放射学异常相关的新的临床症状或放射学异常相关影像学的病灶面积至少缩小相关影像学的病灶面积至少缩小相关影像学的病灶面积至少缩小相关影像学的病灶面积至少缩小50%50%50%50%进展进展进展进展临床症状和体征恶化临床症状和体征恶化临床症状和体征恶化临床症状和体征恶化出现新的出现新的出现新的出现新的IAIAIAIA相关的临床症状或放射学异常相关的临床症状或放射学异常相关的临床症状或放射学异常相关的临床症状或放射学异常相关影像学的病灶面积增加相关影像学的病灶面积增加相关影像学的病灶面积增加相关影像学的病灶面积增加稳定稳定稳定稳定不符合以上三条不符合以上三条不符合以上三条不符合以上三条疗效定义第十页，讲稿共二十七页哦特征特征MITT=PP(N=24)MITT=PP(N=24)MITT=PP(N=24)MITT=PP(N=24)l l 基础疾病基础疾病ALLALLAMLAMLChronic leukemiaChronic leukemiaLymphoma(NHL/HD)Lymphoma(NHL/HD)Myelodysplastic syndromeMyelodysplastic syndrome2 2 2 2(8%)(8%)(8%)(8%)9 9 9 9(38%)(38%)(38%)(38%)4 4 4 4(17%)(17%)(17%)(17%)6 6 6 6(25%)(25%)(25%)(25%)3 3 3 3(13%)(13%)(13%)(13%)l l 肿瘤未得到控制肿瘤未得到控制 (未缓解未缓解)5 5 5 5(22%)(22%)(22%)(22%)l l 移植移植亲属供者亲属供者非亲属供者非亲属供者 8 8 8 8(33%)(33%)(33%)(33%)16161616(67%)(67%)(67%)(67%)l l GVHD GVHD急性急性慢性慢性10 10 10 10(42%)(42%)(42%)(42%)7 7 7 7(29%)(29%)(29%)(29%)EORTCEORTC卡泊芬净一线治疗侵袭性曲霉感染卡泊芬净一线治疗侵袭性曲霉感染:异基因干细胞移植患者的基线特征异基因干细胞移植患者的基线特征(MITT)(MITT)第十一页，讲稿共二十七页哦特征特征MITT=PP(N=24)MITT=PP(N=24)l l IA IA的诊断的诊断确诊确诊 临床诊断临床诊断基线为疑似感染，在基线为疑似感染，在7 7天内升级至临床诊断天内升级至临床诊断0 01111(46%)(46%)1313(54%)(54%)l l 感染部位感染部位 下呼吸道下呼吸道2424(100%)(100%)l l 治疗开始时粒缺情况治疗开始时粒缺情况 (500/mm(0.7 0.7 1 1次次BAL GMBAL GM 0.7 0.7 阳性培养阳性培养 (痰痰 or BAL)or BAL)1515(63%)(63%)7 7(29%)(29%)9 9(38%)(38%)EORTCEORTC卡泊芬净卡泊芬净一线治疗IAIA:异基因干细胞移植患者的基线特征异基因干细胞移植患者的基线特征 (MITT)(MITT)Bone Marrow Transplantation(2010)45,12271233第十二页，讲稿共二十七页哦EORTC卡泊芬净卡泊芬净一线治疗一线治疗IAIA:异基因干细胞移植患者在治疗结束和第异基因干细胞移植患者在治疗结束和第1212周的成功数周的成功数 时间点时间点时间点时间点良好的反应率良好的反应率良好的反应率良好的反应率*95%95%95%95%可信区间可信区间可信区间可信区间治疗结束治疗结束治疗结束治疗结束10/24(42%)10/24(42%)10/24(42%)10/24(42%)22 22 22 22 63%63%63%63%第第第第12121212周周周周8/24(33%)8/24(33%)8/24(33%)8/24(33%)16 16 16 16 55%55%55%55%*完全和部分反应完全和部分反应完全和部分反应完全和部分反应卡泊芬净的中位数治疗疗程为卡泊芬净的中位数治疗疗程为2424天天 (范围：范围：285285天天)Bone Marrow Transplantation(2010)45,12271233第十三页，讲稿共二十七页哦79%50%EORTC卡泊芬净一线治疗一线治疗IAIA:6 6周和周和1212周的生存率周的生存率Bone Marrow Transplantation(2010)45,12271233第十四页，讲稿共二十七页哦EORTCEORTC卡泊芬净卡泊芬净一线治疗一线治疗IAIA:异基因干细胞移植患者的安全性分析异基因干细胞移植患者的安全性分析N=42N=42N=42N=42药物相关的副反应药物相关的副反应药物相关的副反应药物相关的副反应3*(7%)3*(7%)3*(7%)3*(7%)药物相关的药物相关的药物相关的药物相关的严重严重严重严重副反应副反应副反应副反应0(0%)0(0%)0(0%)0(0%)由于药物由于药物由于药物由于药物不良事件导致不良事件导致不良事件导致不良事件导致停药停药停药停药0(0%)0(0%)0(0%)0(0%)*胆红素-4-4级级 ；ALT/AST-3-3级；级；低钾血症-3-3级级Bone Marrow Transplantation(2010)45,12271233第十五页，讲稿共二十七页哦 EORTCEORTCBMT 2010BMT 2010Herbrecht et al,Herbrecht et al,NEJM 2002NEJM 2002AmBiLoadAmBiLoadCID 2007CID 2007卡泊芬净卡泊芬净卡泊芬净卡泊芬净N=24N=24伏立康唑伏立康唑N=37N=37L-L-两性霉素两性霉素-3mg-3mgN=17N=17疾病定义疾病定义疾病定义疾病定义确诊确诊确诊确诊/拟诊拟诊拟诊拟诊IAIA严格的严格的严格的严格的EORTC/MSGEORTC/MSG标标标标准准准准100%100%真菌阳性真菌阳性真菌阳性真菌阳性不能仅有晕征不能仅有晕征不能仅有晕征不能仅有晕征修改的标准修改的标准仅有晕征或新月征即可仅有晕征或新月征即可修改的标准修改的标准仅有晕征或新月征即可仅有晕征或新月征即可完全反应完全反应完全反应完全反应消退的定义消退的定义消退的定义消退的定义:100%100%损害和症状消退损害和症状消退损害和症状消退损害和症状消退超过超过 90%90%的的的的损害和症状损害和症状消退消退所有损害和症状同所有损害和症状同 HerbrechtHerbrecht部分反应部分反应部分反应部分反应50%50%损害临床改善和消损害临床改善和消损害临床改善和消损害临床改善和消退退退退,没有新的损害没有新的损害没有新的损害没有新的损害50%50%损害临床改善和消损害临床改善和消退退损害明显下降损害明显下降良好反应率良好反应率良好反应率良好反应率（%）42%42%32%32%47%47%一线治疗一线治疗IAIA：异基因异基因干细胞移植患者第十六页，讲稿共二十七页哦卡泊芬净治疗侵袭性曲霉病的临床数据更新卡泊芬净治疗侵袭性曲霉病的临床数据更新1.卡泊芬净一线治疗侵袭性曲霉卡泊芬净一线治疗侵袭性曲霉EORTC临床试验临床试验2.卡泊芬净日常治疗侵袭性曲霉病回顾研究卡泊芬净日常治疗侵袭性曲霉病回顾研究3.卡泊芬净挽救治疗侵袭性曲霉病回顾研究卡泊芬净挽救治疗侵袭性曲霉病回顾研究第十七页，讲稿共二十七页哦卡泊芬净日常治疗侵袭性曲霉感染卡泊芬净日常治疗侵袭性曲霉感染Maertens J.BMC Infectious Diseases 2010,10:182.最新的一项前瞻观察性研究：最新的一项前瞻观察性研究：连续入组的连续入组的103例临床诊断或确诊侵袭性曲霉感染患者例临床诊断或确诊侵袭性曲霉感染患者p 11个国家的个国家的23个个 中心中心卡泊芬净单药治疗卡泊芬净单药治疗85例；联合治疗例；联合治疗18例例卡泊芬净作为一线药物卡泊芬净作为一线药物20例；作为二线药物例；作为二线药物83例例84.5%的感染发生在肺部的感染发生在肺部粒缺患者粒缺患者57.3%第十八页，讲稿共二十七页哦良好反应率良好反应率%总有效率总有效率总有效率总有效率56.456.4临床诊断曲霉临床诊断曲霉56.356.3确诊曲霉确诊曲霉56.756.7联合治疗联合治疗56.356.3单药治疗单药治疗56.556.5一线治疗一线治疗一线治疗一线治疗60.060.0二线治疗二线治疗二线治疗二线治疗55.655.6卡泊芬净治疗起始时粒缺卡泊芬净治疗起始时粒缺(ANC500 cells/uL)(ANC500 cells/uL)52.552.5活跃的恶性肿瘤活跃的恶性肿瘤51.951.9异基因移植异基因移植56.556.5不同病人群的有效应答率（不同病人群的有效应答率（N=101N=101）Maertens J.BMC Infectious Diseases 2010,10:182第十九页，讲稿共二十七页哦不良事件类型类型临床临床AE*AE*N=103N=103N(%)N(%)实验室实验室AE*AE*N=103N=103N(%)N(%)任意不良事件任意不良事件4(3.9)4(3.9)8(7.8)8(7.8)严重不良事件严重不良事件3(2.9)3(2.9)1(0.9)1(0.9)导致退出的严重不良事件导致退出的严重不良事件2(1.9)2(1.9)1(0.9)1(0.9)*Clinical adverse events include:bronchopneumonia;skin reaction;respiratory failure;and abdominal pain*Laboratory adverse events include:increase in aspartate aminotransferase,alanine aminotransferase,gamma,glutamyltransferase,blood alkaline phosphatase,blood bilirubin;leukopenia;hyperbilirubinemia;and hypokalemia.Maertens J.BMC Infectious Diseases 2010,10:182第二十页，讲稿共二十七页哦卡泊芬净治疗侵袭性曲霉病的临床数据更新卡泊芬净治疗侵袭性曲霉病的临床数据更新1.卡泊芬净一线治疗侵袭性曲霉卡泊芬净一线治疗侵袭性曲霉EORTC临床试验临床试验2.卡泊芬净日常治疗侵袭性曲霉病回顾研究卡泊芬净日常治疗侵袭性曲霉病回顾研究3.卡泊芬净挽救治疗侵袭性曲霉病回顾研究卡泊芬净挽救治疗侵袭性曲霉病回顾研究第二十一页，讲稿共二十七页哦最新的一项回顾观察性研究：最新的一项回顾观察性研究：最新的一项回顾观察性研究：最新的一项回顾观察性研究：来自来自来自来自4 4个国家的个国家的个国家的个国家的5555个确诊或临床诊断的侵袭性曲霉感染患者个确诊或临床诊断的侵袭性曲霉感染患者个确诊或临床诊断的侵袭性曲霉感染患者个确诊或临床诊断的侵袭性曲霉感染患者(EORTC criteria)EORTC criteria)大部分病人患有恶性血液病大部分病人患有恶性血液病大部分病人患有恶性血液病大部分病人患有恶性血液病(76.4%)(76.4%)大部分大部分大部分大部分感染部位在肺部感染部位在肺部感染部位在肺部感染部位在肺部 (81.8%)(81.8%)Mycoses,Feb 2010 online publish卡泊芬净卡泊芬净挽救性治疗挽救性治疗侵袭性曲霉感染侵袭性曲霉感染第二十二页，讲稿共二十七页哦换药原因换药原因No.(%)No.(%)(N=55)(N=55)一线用药未能达到临床控制一线用药未能达到临床控制一线用药未能达到临床控制一线用药未能达到临床控制25(46)25(46)一线用药未能达到微生物学控制一线用药未能达到微生物学控制一线用药未能达到微生物学控制一线用药未能达到微生物学控制2(4)2(4)一线用药的肾毒性一线用药的肾毒性一线用药的肾毒性一线用药的肾毒性5(9)5(9)其他毒性其他毒性其他毒性其他毒性5(9)5(9)分离株对卡泊芬净敏感分离株对卡泊芬净敏感3(6)3(6)其他其他8(15)8(15)原因未记录原因未记录7(13)7(13)用卡泊芬净进行挽救治疗的原因Mycoses,Feb 2010 online publish第二十三页，讲稿共二十七页哦No.(%)of patientsNo.(%)of patients(n=55)(n=55)应答率应答率应答率应答率 No.(%)No.(%)完全完全 部分部分25(46%)25(46%)22(40%)22(40%)3(6%)3(6%)治疗结束后治疗结束后7 7天生存率天生存率41(75%)41(75%)培养转阴培养转阴24(44%)24(44%)有临床意义的改善有临床意义的改善有临床意义的改善有临床意义的改善37(67%)37(67%)没有真菌感染突破没有真菌感染突破43(78%)43(78%)未因药物毒性或药物相互作用而提前退出未因药物毒性或药物相互作用而提前退出45(82%)45(82%)住院时间住院时间65.2 44.3 days65.2 44.3 days研究结束时的临床结果Mycoses,Feb 2010 online publish第二十四页，讲稿共二十七页哦怀疑肺部侵袭性曲霉感染的肺移植病人怀疑肺部侵袭性曲霉感染的肺移植病人肺泡上皮细胞的高卡泊芬净浓度肺泡上皮细胞的高卡泊芬净浓度High caspofungin levels in alveolar cells of a lung transplant patient with suspected pulmonary aspergillosis 200962岁，女性，白种人，机械通气肺纤维化史，双肺移植3年怀疑肺部侵袭性曲霉感染使用卡泊芬净治疗卡泊芬净注射后第5天，给药后1，4，24小时纤维支气管镜取样第二十五页，讲稿共二十七页哦参考文献参考文献研究方案研究方案入组病人数入组病人数有效应答率有效应答率 N(%)N(%)Walsh Walsh et al.,et al.,20042004前瞻性前瞻性盲性的盲性的多中心多中心12125(42%)5(42%)Candoni Candoni et al.,et al.,20052005前瞻性前瞻性开放的开放的单中心单中心323216(50%)16(50%)Groetzner Groetzner et et al.,al.,2008 2008前瞻性前瞻性单中心单中心121210(83%)10(83%)Lemieux Lemieux et al.,et al.,20062006回顾性回顾性单中心单中心10107(70%)7(70%)Bonini Bonini et al.,et al.,20062006回顾性回顾性单中心单中心 282824(86%)24(86%)Mycoses,2008；51(Suppl.1),4757卡泊芬净一线治疗侵袭性曲霉菌病（Review）第二十六页，讲稿共二十七页哦TotalTotaln n MaertensMaertens et al.et al.2006 2006 a aKartsonis et al.Kartsonis et al.2005 2005 b bMorrissey et alMorrissey et al.2007 2007 c c时间时间时间时间2003-20042003-20041999-20021999-20022001-20022001-2002可评估病人数可评估病人数可评估病人数可评估病人数152152535345455454恶性血液肿瘤病人恶性血液肿瘤病人恶性血液肿瘤病人恶性血液肿瘤病人132132454533335454造血干细胞移植病人造血干细胞移植病人造血干细胞移植病人造血干细胞移植病人353517178 81010非造血干细胞移植病人非造血干细胞移植病人非造血干细胞移植病人非造血干细胞移植病人9797282825254444入组时有粒细胞缺乏入组时有粒细胞缺乏入组时有粒细胞缺乏入组时有粒细胞缺乏8888282813134747有效应答率有效应答率有效应答率有效应答率 n(%)n(%)29(55%)29(55%)20(44%)20(44%)26(48%)26(48%)a:Caspo combined with AmB or Azoles;Cancer.2006 Dec 15;107(12):2888-97 b&c:Caspo alone.J Infect.2005 Apr;50(3):196-205.Mycoses.2007;50 Suppl 1:24-37.卡泊芬净挽救性治疗侵袭性曲霉病(Review)Mycoses,2008；51(Suppl.1),4757第二十七页，讲稿共二十七页哦