适应性免疫细胞免疫应答.ppt

关于适应性免疫细胞免疫应答现在学习的是第1页，共25页 第十五章适应性免疫：第十五章适应性免疫：T T淋巴细胞对抗原的识别及免疫应答淋巴细胞对抗原的识别及免疫应答一一.概述：概述：1 1免疫应答（免疫应答（immune responseimmune response）：）：指机体受抗原刺激后指机体受抗原刺激后,体内体内抗原特异性淋巴细胞抗原特异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化识别抗原，发生活化、增殖、分化或失能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过程。或失能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过程。2 2免疫应答的类型免疫应答的类型 3 3细细胞胞免免疫疫应应答答（cell cell immunityimmunity）从从初初始始T T细细胞胞接接受受抗抗原刺激分化成效应原刺激分化成效应T T细胞并将抗原清除的过程。细胞并将抗原清除的过程。现在学习的是第2页，共25页4 4体体液液免免疫疫应应答答(humoral humoral immunity)immunity)成成熟熟B B细细胞胞遭遭遇遇特特异异性性抗抗原原，则则发发生生活活化化、增增殖殖，并并分分化化为为浆浆细细胞胞，通通过过产产生生和和分分泌泌抗抗体体发发挥挥清清除除病病原原体体的的作作用用。由由于于抗抗体体（存存在在于于体体液液中中）是是B B细细胞胞应应答答的的主主要要效效应应分分子子，故故将将此此类类应应答答称称为为体体液液免免疫应答。疫应答。5 5免疫应答过程：免疫应答过程：分为识别、增殖分化和效应三个阶段。分为识别、增殖分化和效应三个阶段。6 6免免疫疫应应答答的的场场所所：主主要要在在外外周周免免疫疫器器官官（淋淋巴巴结结和和脾脾脏）。脏）。7.7.初始初始T T细胞：细胞：与特异性抗原相遇前的成熟与特异性抗原相遇前的成熟T T细胞一般被称细胞一般被称之为初始之为初始T T细胞）细胞）现在学习的是第3页，共25页第一节第一节 T T细胞的抗原识别细胞的抗原识别 T T细胞的抗原识别：细胞的抗原识别：初始初始 T T细胞细胞TCRTCR与与APCAPC表面递呈的表面递呈的MHC-MHC-肽复合肽复合物结合。物结合。T T细胞识别抗原具有细胞识别抗原具有MHCMHC限制性：限制性：CD4CD4+T T细胞识别细胞识别APCAPC递呈的递呈的MHC II-MHC II-肽复合物；肽复合物；CD8CD8+T T细胞识别细胞识别APCAPC递呈的递呈的MHC I-MHC I-肽复合物。肽复合物。现在学习的是第4页，共25页现在学习的是第5页，共25页现在学习的是第6页，共25页 1 1抗原的摄取：抗原的摄取：APCAPC通过吞噬、吞饮及受体介导的内吞作通过吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用摄取抗原。用摄取抗原。其中其中DCDC是激活初始是激活初始T T细胞的最重要细胞的最重要APCAPC。2 2抗原的加工、处理和提呈抗原的加工、处理和提呈:*外源性抗原以抗原肽外源性抗原以抗原肽MHCMHCIIII类分子复合物形式呈递给类分子复合物形式呈递给CD4CD4+ThTh细胞识别细胞识别 *内源性抗原以抗原肽内源性抗原以抗原肽MHCMHCI I类分子复合物形式呈递给类分子复合物形式呈递给CD8CD8+T T细胞识别细胞识别 一一.APCAPC向向T T细胞提呈抗原的过程细胞提呈抗原的过程现在学习的是第7页，共25页现在学习的是第8页，共25页现在学习的是第9页，共25页 二二.APCAPC与与T T细胞的相互作用细胞的相互作用1.1.T T细胞与细胞与APCAPC的的非非特异结合特异结合 初始初始T T细胞进人淋巴结的细胞进人淋巴结的副皮质区，副皮质区，T T细胞利用细胞细胞利用细胞表面的黏附分子表面的黏附分子(IFAIFA一一1 1、CD2)CD2)与与APCAPC表面相应配基表面相应配基(ICAMICAM一一1 1、LFALFA3)3)结合。结合。这种结合是可逆而短暂这种结合是可逆而短暂的，的，仅是为仅是为T T细胞表面细胞表面TCRTCR提供特异性识别和结合抗提供特异性识别和结合抗原肽的机会。原肽的机会。现在学习的是第10页，共25页2.2.T T细胞与细胞与APCAPC的特异性结合的特异性结合 在在T T细胞与细胞与APCAPC的短暂结合过程中，的短暂结合过程中，若若TCRTCR识别相应的特识别相应的特异性抗原肽一异性抗原肽一MHCMHC复合物后，则复合物后，则T T细胞可与细胞可与APCAPC发生特异性结发生特异性结合，合，并由并由CD3CD3分子向胞内传递特异性识别信号，导致分子向胞内传递特异性识别信号，导致LFALFA一一1 1分分子构象改变，并增强其与子构象改变，并增强其与ICAMICAM的亲和力，从而稳定并延长的亲和力，从而稳定并延长APCAPC与与T T细胞间结合的时间细胞间结合的时间(可持续数天可持续数天)，以便有效地诱导，以便有效地诱导抗原特异性抗原特异性T T细胞激活和增殖。细胞激活和增殖。APCAPC和和T T细胞相互作用过程中，细胞相互作用过程中，在细胞与细胞接触部位形成了在细胞与细胞接触部位形成了一个特殊的结构，称一个特殊的结构，称T T细胞突触细胞突触(T cell synapse)T cell synapse)，又被称为又被称为免疫突触。免疫突触。T T细胞突触细胞突触：又称为免疫突触，是指成熟又称为免疫突触，是指成熟T T细胞细胞在与在与APCAPC识别结合的过程中，多种跨膜分子聚集识别结合的过程中，多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇的在富含神经鞘磷脂和胆固醇的“筏筏”状结构上状结构上并相互靠拢成簇，形成细胞间相互结合的部位，并相互靠拢成簇，形成细胞间相互结合的部位，其中心区为其中心区为TCRTCR和抗原肽和抗原肽-MHCMHC分子，以及分子，以及T T细胞膜细胞膜辅助分子辅助分子(如如CD4CD4和和CD28)CD28)和相应配体，周围环形分和相应配体，周围环形分布着大量的其他细胞黏附分子，如整合素布着大量的其他细胞黏附分子，如整合素(LFA-1)LFA-1)等等。现在学习的是第11页，共25页 第二节第二节 T T细胞活化的过程细胞活化的过程一一.T T细胞活化涉及的分子细胞活化涉及的分子 MHCMHC限限制制性性识识别别：TCRTCR不不仅仅识识别别抗抗原原肽肽 ,还还须须识识别别与与抗抗原原肽结合成复合物的肽结合成复合物的MHCMHC分子分子。*抗原识别：抗原识别：双识别双识别:TCR-TCR-肽，肽，TCR-MHC TCR-MHC 共受体共受体:CD4-MHCII,CD8-MHCI CD4-MHCII,CD8-MHCI APC APC与与T T细胞共刺激分子对的结合：图示细胞共刺激分子对的结合：图示TCRTCR的双识别：的双识别：指指T T细胞表面的细胞表面的TCRTCR和和CD4CD4或或CD8CD8分别识别抗原分别识别抗原肽肽-MHCMHC复合物中的抗原肽和复合物中的抗原肽和MHCMHC分子。分子。现在学习的是第12页，共25页T T细胞活化涉及的分子细胞活化涉及的分子双信号要求双信号要求第一信号第一信号第二信号第二信号三元体三元体 +CD4/CD8CD4/CD8CD3CD3胞内段胞内段ITAMITAM转导信号转导信号CD28-B7等黏附分子等黏附分子（促进（促进IL-2合成）合成）CKIL-1IL-1（APCAPC）、）、IL-2IL-2（T T）等等现在学习的是第13页，共25页T T细胞的活化的过程细胞的活化的过程 是一个包括接受信号刺激、转导信号、细胞内酶活是一个包括接受信号刺激、转导信号、细胞内酶活化，基因转录表达及细胞扩增等在内的复杂过程。化，基因转录表达及细胞扩增等在内的复杂过程。1.T1.T细胞活化的信号刺激：细胞活化的信号刺激：T T细胞活化的双信号刺激：至少需要二个独立信号刺激。细胞活化的双信号刺激：至少需要二个独立信号刺激。信信 号号 T细胞细胞 APC 第一信号：第一信号：TCR和和CD4 MHC-肽复合物肽复合物 或或CD8 第二信号：第二信号：CD28 B7(B7.1、B7.2)细胞因子促进细胞因子促进T T细胞充分活化，例如：细胞充分活化，例如：IL-1,IL-2,IL-IL-1,IL-2,IL-6,IL-126,IL-12等。等。现在学习的是第14页，共25页T细胞活化的信号要求：双信号细胞活化的信号要求：双信号抗原刺激信号抗原刺激信号 协同刺激信号协同刺激信号现在学习的是第15页，共25页APC ThTh细胞细胞细胞细胞活性封闭活性封闭活性封闭活性封闭IL-2RAPCTh信号信号1信号信号2炎症炎症 LPS 细菌细菌 化学趋化因子化学趋化因子 补体补体 TNF-a IL-1 IL-6IL-2Th信号信号1ThThThTh细胞活细胞活细胞活细胞活化、增殖化、增殖化、增殖化、增殖T T细胞活化的细胞活化的“双信号模型双信号模型”信号信号信号信号1 1：（APCAPC）MHC/MHC/抗原肽抗原肽抗原肽抗原肽-（Tc）TCR/CD3信号信号信号信号2 2：（APCAPC）B7-B7-（TcTc）CD28CD28现在学习的是第16页，共25页只有共刺激信号只有共刺激信号TCR共刺激共刺激 分子分子只有特异性信号只有特异性信号T T细胞无反应细胞无反应T T细胞无能细胞无能现在学习的是第17页，共25页现在学习的是第18页，共25页 二、二、T细胞活化的信号转导途径细胞活化的信号转导途径信号传导（信号传导（signal transduction）：）：将细胞膜表面受体与相应配体结合产生的信号通过受体蛋将细胞膜表面受体与相应配体结合产生的信号通过受体蛋白或其它跨膜分子从细胞外转至细胞内，白或其它跨膜分子从细胞外转至细胞内，转换成生物化学形式。转换成生物化学形式。1.1.PLC-PLC-（phospholipase C-phospholipase C-；-磷脂酶磷脂酶C C ）活化活化 TCRTCR活活化化信信号号传传向向胞胞内内时时，首首先先使使CD3CD3分分子子胞胞浆浆区区易易于于被被PTKPTK作作用用的的特特定定序序列列 免免疫疫受受体体酪酪氨氨酸酸活活化化基基序序（ITAM)ITAM)发发生生磷磷酸酸化化，ITAMITAM磷磷酸酸化化后后，胞胞内内带带有有SH2SH2结结构构域域的的ZAP-70ZAP-70分分子子则则与与CD3CD3分手的分手的ITAMITAM结合。结合。现在学习的是第19页，共25页TCRCD3ITAM受体交联受体交联偶联偶联PTK活化活化（Lck、Fyn）ITAM ITAM 磷酸化（活化）磷酸化（活化）招募胞浆招募胞浆PTK（ZAP-70）PTK磷酸化磷酸化（活化）（活化）活化活化PLC-MAP激酶活化激酶活化现在学习的是第20页，共25页 ITAM 基序基序 (免疫受体酪氨酸激活基序免疫受体酪氨酸激活基序)immunoreceptor tyrosine based activation motifimmunoreceptor tyrosine based activation motif以以 YxxL/V 4 4个氨基酸残基为基本结构的序列个氨基酸残基为基本结构的序列存在于存在于CD3、Ig Ig、Fc RIII(CD16)、Fc RI等活等活化性受体的胞内段（化性受体的胞内段（T T、B B、NKNK、肥大细胞）肥大细胞）其酪氨酸被磷酸化后，可招募含有其酪氨酸被磷酸化后，可招募含有SH2SH2结构域的一些游结构域的一些游离胞浆分子，参与信号转导的级联反应离胞浆分子，参与信号转导的级联反应为为T T、B B细胞转导抗原刺激信号所必需细胞转导抗原刺激信号所必需现在学习的是第21页，共25页 2.MAP2.MAP（mitogenmitogenactivated proteinactivated protein丝裂原激活的蛋丝裂原激活的蛋白质白质）激酶活化）激酶活化 1 1）ZAP-70ZAP-70活化后可活化后可经经RasRas活化丝裂原激活的蛋白激活化丝裂原激活的蛋白激酶酶(MAPK)(MAPK)级联反应。级联反应。2 2）激活的）激活的ZAP-70ZAP-70使接头蛋白使接头蛋白LATLAT和和SLP-76SLP-76发生磷酸化，发生磷酸化，再激活生长因子生长结合蛋白再激活生长因子生长结合蛋白-2(Grb-2)-2(Grb-2)和鸟苷酸置换因子，和鸟苷酸置换因子，在鸟苷酸置换因子在鸟苷酸置换因子(GEF)(GEF)的作用下，无活性的的作用下，无活性的RasRas蛋白蛋白-二二磷酸鸟苷结合物磷酸鸟苷结合物(Ras-GDP)(Ras-GDP)转变为有活性的转变为有活性的Ras-GTPRas-GTP。3 3）激活的激活的RasRas结合丝氨酸苏氨酸激酶结合丝氨酸苏氨酸激酶RafRaf(又称为又称为MAPKKMAPKK，即，即MAPMAP激酶的激酶激酶的激酶)，再由，再由RafRaf顺序激活顺序激活MAPMAP激酶。激酶。进入细胞核，使底物发生磷酸化作用。进入细胞核，使底物发生磷酸化作用。现在学习的是第22页，共25页fynPLCCa+ZAP-70激酶链的信号整合激酶链的信号整合转录因子被活化转录因子被活化早期基因早期基因 IL-2IL-2基因基因 IL-2RIL-2R 基因基因CD4TCRPTK PI-3kT T细胞活化过程中的信号转导细胞活化过程中的信号转导信信信信号号号号转转转转导导导导的的的的磷磷磷磷脂脂脂脂酶酶酶酶途途途途径径径径信信信信号号号号转转转转导导导导的的的的MMA AP P 途途途途径径径径PTK：酪氨酸激酶酪氨酸激酶ZAP70：酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶PLC ：磷脂酶磷脂酶CPI-3K：脂醇三磷酸脂醇三磷酸现在学习的是第23页，共25页 三、三、T T细胞活化信号涉及的靶基因细胞活化信号涉及的靶基因使使T T细细胞胞活活化化的的基基因因有有近近百百种种，包包括括细细胞胞原原癌癌基基因因、细细胞胞因因子子基因和细胞因子受体基因、分化抗原基因及基因和细胞因子受体基因、分化抗原基因及MHCMHC分子基因。分子基因。四、抗原特异性四、抗原特异性T T细胞克隆性增殖和分化细胞克隆性增殖和分化（一）（一）CD4CD4+T T细胞的活化增殖和分化细胞的活化增殖和分化 1 1CD4CD4+T TCD8CD8+T T细胞的活化细胞的活化 （1 1）活化信号）活化信号1(1(抗原识别信号抗原识别信号)*双识别双识别:TCR-TCR-肽肽/MHCMHCII/MHCII/MHCI I*共受体共受体:CD4-MHCCD4-MHCII,CD8-MHCII,CD8-MHCI I*CD3*CD3传递特异性抗原识别信号传递特异性抗原识别信号 现在学习的是第24页，共25页感谢大家观看现在学习的是第25页，共25页