他扎罗汀及其在皮肤科的应用.ppt

他扎罗汀及其在皮肤科的应用,中国医学科学院皮肤病研究所孙建方,历史回顾,1931年Karre测得vitA的结构获诺贝尔奖1943年人工合成维生素A1946年合成全反式维甲酸1959年开始外用全反式维甲酸治疗角化过 度性皮肤病1968年罗氏药厂筛选了1500种化合物， 开发了多个维甲酸类药物上市。,维甲酸分类,第一代：全反式维甲酸、异维甲酸第二代：阿维A酯、阿维A、维甲酸已酰胺第三代：芳香维甲酸已酯、阿达帕林、 他扎罗汀,维甲酸受体及分布,二种受体三种亚型： RAR 有、亚型 RXR 有、亚型 共6种维甲酸受体亚型 ， 人体皮肤中主要为RAR，占RARs的90， 其次为RAR。,RAR RXR 9顺维甲酸 全反式维甲酸 阿达帕林 他扎罗汀 他扎罗汀酸 ,他扎罗汀历史,1996年12月在德国上市，用于治疗银屑病，1997年6月在美国上市，治疗银屑病及痤疮，此后在英国、爱尔兰及加拿大等国上市。其凝胶制剂最早由美国Allergan公司研究开发，,他扎罗汀的药物动力学,吸收：外用大多保留于皮肤表面或皮肤内 银屑病皮损非封包 10h 吸收<1% 正常皮肤封包 10h 吸收<6,代谢：Tzr在皮肤或血浆内经水解酶代谢成 他扎罗汀酸，进一步氧化成亚碸基、 磺基及其他极性代谢产物，具有活性, 而Tzr仅是前体药。 Tzr透皮吸收少，快速被代谢， 防止该药在体内聚集。,排泄：T1/2 1718h，全部清除经 尿23天，经粪7天，排出量 为用药量的2.6 Tzr 安全性：局部外用无光毒性、 光敏性反应，未见系统不良反 应，无致癌及致突变作用。,0.1Tzr凝胶涂20体表皮肤7天，每天一次，血中最大Tzr浓度0.72ng/ml0.1 Tzr治疗银屑病12周， 血中Tzr浓度0.83ng/ml0.05Tzr治疗银屑病12周， .血中Tzr浓度0.45ng/ml,601例银屑病经0.050.1Tzr治疗后仅4例血浓度>12ng/ml，最大浓度6.1mg/ml，90患者血样<1mg/ml，50患者<0.05ng/ml，（可检出的低值）。,大鼠口服Tzr 引起发育迟缓，长期大剂量（0.25mg/kg/d）出现动物死亡、血酯高、骨损害等不良反应。致兔及鼠畸形及胚胎着床丢失，是银屑病外用20体表面积用药有13倍及0.7倍。,育龄期妇女在严格避孕情况下可以用药，停药后一个药物清除期，可怀孕。但也有建议孕妇、哺乳期禁用，停药后避孕一年的规定。,他扎罗汀结构,英文名：Tazarotene Gel(代号：AGN190168),化学名：6-（3，4-二氢-4，4-二甲基-2H-1-苯并噻 喃-6-）乙炔基-3-吡啶羧酸乙酯,烟酸结构 N 使乙基乙酯迅速代谢成 活性游离酸形式 S 在酯环中迅速氧化灭活代谢。 因此该药的药代动力学特点，对全身影响很小，避免口服维甲酸引起的多系统的不良反应。,维甲酸作用机制,影响细胞分化： 对诸多细胞分化标志有下调作用，例谷氨酰转移酶、套膜蛋白、转移抑制相关因子蛋白、抗白细胞蛋白酶、角蛋白K6、K16、细丝聚集素、小脯氨酸蛋白等，影响细胞的终末分化，使细胞平均体积减少，降低角质层粘聚力，损伤其渗透屏障作用，使皮肤失水增加。,免疫调节作用： 低剂量有免疫刺激作用， 高剂量有免疫抑制作用， 可辅助抗体产生， 增加同种异体移植反应， 增加皮肤中朗格汉斯细胞数目， 抑制淋巴细胞增殖。,抑制皮脂分泌：使皮脂腺基底细胞成熟延长，细胞数目减少， 皮脂腺中增殖细胞比例下降，导致皮脂合成减少。,抗炎作用： 损伤单核细胞功能， 抑制中性粒细胞游走， 抑制炎性介质产生，例白三烯、花生四烯酸、 阴离子氧化物、IL6、IL8 及HLADR等， 阻碍溶酶体释放。,抗增生及抗肿瘤作用： 抑制鸟氨酸脱羧酶活性， 抑制表皮生长因子表达， 减少聚胺产生， 抑制增殖过度的角蛋白K6及K16， 抑制Hela细胞增殖活性， 增加细细胞修复能力， 影响某些化学致癌物、X线及紫外线引起 肿瘤转移， 使其有抗肿瘤作用。,抗黑素作用： 抑制酪氨酸酶活性，减少黑素形成， 降底黑素在角质形成细胞中的转移过程。,Tzr的临床应用： 主要治疗银屑病 Weistein的一项多中心随机双盲法治疗 324例轻中度银屑病 0.1Tzr Gel 12周的治疗成功率70 0.05为59， 基质则为35， 多在用药1周起效，12周达高峰。,与皮质激素合用： 外用0.1Tzr Gel，晚上一次。 合用0.01肤轻松乳膏，早起一次 或0.1糠酸莫米松乳膏，早起一次 或0.05氟新诺龙酯乳膏，早起一次。 结果联合用药起效快，12周后疗效高， 且鳞屑程度、皮损面积及不良反应明 显少于单用Tzr组， 无激素用药后的反跳现象。,此外，Tzr还有抗皮质激素的致萎缩作用。单用Tzr使表皮厚度增加62单用0.05双醋二氟松霜使表皮变薄43二者合用，表皮厚度仅减少28。,与钙泊三醇合用： 二者合用更快减轻银屑病皮损的厚度及鳞屑，使红斑消退更快。与光疗合用： 与UVB、PUVA及窄谱UVB合用 结果示：提高疗效，缩短起效时间，减少光疗的用量和次数。,国内北大医院：Tzr明显改善银屑病皮损厚度，12周有效率为29，其疗效与大力士软膏相同。,Tzr治疗寻常痤疮 Shalita采用随机双盲法治疗375例寻常痤疮，与基质对照 结果：疗后12周，炎性皮损及非炎性皮损均明显下降， 与基质对照治疗成功率显著高于对照组。,0.1他扎罗汀与0.02全反式维甲酸凝胶比较，共治疗109例患者，12周的疗效，治疗黑头粉刺他扎罗汀优于全反式维甲酸凝胶。治疗白头粉刺则相同有报道1的他扎罗汀的疗效高于0.05Tzr，0.1他扎罗汀凝胶与0.9阿达帕林凝胶比较，治疗痤疮12周疗效二组相同。,国内报道他扎罗汀治疗45例寻常痤疮，8周临床总有效率达93.3。他扎罗汀还可用于治疗鱼鳞病、毛囊角化病、皮肤基底细胞癌、DLE，国内还报道他扎罗汀治疗脂溢性角化及扁平疣，8周总有效率分别为83.3及88.9,Tzr外用的不良反应：,外用的主要不良反应为瘙痒、烧灼感及红斑，0.1Tzr的不良反应大于0.05Tzr，不良反应发生率在6.523.1之间。,药物使用注意事项药物用于皮损处，使其形成一层薄膜参考用量20mg凝胶/10cm2但不能超过体表面积的20每天一次，晚上使用，用药后洗手,用药前皮损应保持干燥该药对正常皮肤刺激明显，应尽量避免接触正常皮肤，更不能接触到粘膜。孕妇及哺乳期禁用可能怀孕者应告知该药潜在的危险性，采用适当的避孕措施。出现皮肤粘膜刺激时，涂润肤剂，避免使用使皮肤干燥的药物及化妆品。,总结,第1个受体选择研制的维甲酸治疗银屑病等有较好的疗效与皮质激素、光疗及钙泊三醇合用治疗银屑病可提高疗效，缩短疗程，减少单用激素及光疗的不良反应。可延长银屑病缓解期，不易反跳外用有良好的安全性，减少系统使用的不良反应今后的临床适应征还会增多,谢谢！,