包材与~药物相容性研究计划汇总.doc

|直接接触药品的包装材料和容器是药品不可分割的一部分，它伴随药品生产、流通及使用的全过程。由于包装材料、容器的组成、药品所选择的原辅料及生产工艺的不同，药品包装材料和容器中有的组份可能会被所接触的药品溶出、或与药品发生互相作用、或被药品长期浸泡腐蚀脱片而直接影响药品的质量；而且，有些对药品质量及人体的影响具有隐患性（即通过对药品质量及人体的常规检验不能及时发现的问题） 。例如，安瓿、输液瓶(袋) ，如果不是针对不同药品采用不同的处方和生产工艺进行选择，常常会有药品包装材料和容器中的组份被溶出及玻璃脱片现象，这些影响在一般的常规药检时不能被发现；再例如，天然橡胶塞中溶出的异性蛋白对人体可能是致热源，溶出的吡啶类化合物是致癌、致畸、致突变的肯定因素，而细微的玻璃脱片是堵塞血管形成血栓或肺肉芽肿隐患等等。从另一个方面讲，由于药品的种类多且有效活性基团复杂，不同药品与直接接触药品的包装材料和容器之间的相互影响也不同，所以，一种包装材料和容器适用于所有的药品，或者一种药品可以采用任何可获得的包装材料和容器都是存在巨大的质量和安全性隐患的。药品是一种特殊的商品，特别是注射剂产品，其质量和由包装材料和容器引起的安全性隐患要高于口服剂型，所以对注射剂产品的直接接触药品的包装材料和容器的选择，不仅要考虑包装材料和容器是否能满足药品本身应能达到的无菌保证水平的要求，同时更要关注直接接触药品的包装材料和容器与药品之间的相互作用。1 我国药包材生产企业的现状与管理要求|我国药包材生产企业和药包材产品相对落后。虽然，现有药包材生产企业约 1000 家，生产药用玻璃、金属、药用明胶制品、橡胶、塑料（容器、片材、膜）及其复合片（膜）等五大类六十多个品种的直接接触药品的包装材料和容器，但是，现有药包材生产企业多为乡镇集体企业，普遍存在规模小，人员素质、装备、技术及管理水平低，产品质量不稳定等问题。因而，质量不高、不符合标准的药包材产品常见；使用不合格药包材产品或使用未经审批药包材问题尚未解决；所以，优新药包材产品的推广应用缓慢，一些落后、使用不便、甚至影响药品质量的药包材淘汰困难，有的仍然在影响着药品的质量。与国外先进制药公司相比，我国制药企业对包装、包材与药品质量的关系普遍认识不清，对药品包装、包材与药品相互影响的研究重视不够，往往不是依据药物制剂的特性及相容性试验结果选择药包材，而是为了降低成本而选用包装材料。一些落后的包装形式、包装技术在我国制药企业中仍被采用。由此，造成的药品质量问题和使用的安全问题时有发生。根据药品管理法 ，我国对药包材实行产品注册制度，其中第五十二条规定：直接接触药品的包装材料和容器，必须符合药用要求，符合保障人体健康、安全的标准，并由药品监督管理部门在审批药品时一并审批。药品生产企业不得使用未经批准的直接接触药品的包装材料和容器。如果使用未经批准的直接接触药品的药包材包装药品，按照药品管理法第四十九条（四）的规定，该药品|将按劣药论处。同时，结合我国国情，为提高直接接触药品的包装材料、容器的质量，确保药品安全有效，促进医药经济的健康发展。 药品管理法增加了对药包材的监管条款：药品监督管理部门必须从符合药用要求能保障人体健康、安全的角度组织制定、审批和颁布药包材标准，标准应包括产品质量、检验检测方法和质量保证体系三个方面的内容。在审批新药时一并审批该新药的包装材料，同时审查该包装材料与药品的安全相容性资料。2 直接接触药品的包装材料和容器的选择原则与要求药品包装自药品生产出厂、储存、运输，到药品使用完毕，在药品有效期内，发挥着保护药品质量、方便医疗使用的功能。因此，选择药品包装，必须根据药品的特性要求和药包材的材质、配方及生产工艺，选择对光、热、冻、放射、氧、水蒸气等因素屏蔽阻隔性能优良，自身稳定性好、不与药品发生作用或互相迁移的包装材料和容器。药品的包装分内包装与外包装。内包装系指直接与药品接触的包装(如安瓿、注射剂瓶、片剂或胶囊剂泡罩铝箔等) 。药品内包装的材料、容器（药包材）的选择，应根据所选用药包材的材质进行稳定性试验，考察药包材与药物的相容性。3 常用的药包材种类与进行相容性试验需考虑的内容药包材与药物相容性试验是为考察药包材与药物之间是否会发生相互的或单方面的迁移，进而影响药品质量而进行的试验，其目|的是通过相容性试验证实药品在整个使用有效期内，所选包装容器中的药品质量稳定、可控，能够保持其使用的安全性和有效性。常用的药包材种类有塑料、玻璃、金属和橡胶。由于药包材的种类、组成和配方不同，其物理和化学的性能差异很大，在其包装药物后对各类药物的影响也就不同，所以，对不同的药包材，在进行与药物相容性试验时的考察项目、采用的方法和结果的评价等也均不相同。塑料材料药包材重点考察项目：水蒸气、氧气的渗入；水分、挥发性药物的透出；脂溶性药物、抑菌剂向塑料的转移；塑料对药物的吸附；溶剂与塑料的作用或透出；塑料中添加剂的溶出（如PVC 袋中的 DEHP） ；塑料加工时分解物对药物的影响（如 PET 瓶中的乙醛对胶囊壳的影响） ；塑料容器制备不良时产生的微粒；塑料中有害金属元素的释放等。玻璃材料药包材重点考察项目：玻璃中碱性离子的释放（影响药液的 pH） ；玻璃中有害金属元素的释放（影响药物的安全性） ；不同酸碱度药液导致的玻璃脱片等。橡胶材料药包材重点考察项目：橡胶中各种添加物的溶出；橡胶对药物的吸附；橡胶填充料在药液中的脱落；橡胶中有害添加物的释放；胶塞等制备不良时产生的微粒（落屑）等。金属材料药包材重点考察项目：金属对药物的腐蚀；金属离子对药物稳定性的影响；金属上保护膜的完整性及其对药物的影响；金属对药物的吸附等。|4 药包材与药物相容性试验的考虑要点进行药物相容性试验的前提是采用的药包材首先应获得药包材产品注册证并符合相应的质量标准，其次是该药包材已经用于上市同剂型品种的包装。然后，再考虑采用的药包材是否与药物发生生物的、化学的、物理的反应，以及药包材自身在药物有效期内的稳定性。对注射剂产品，通常可选择的包装材料有玻璃（钠钙玻璃、硅硼玻璃） 、多层共挤膜（PVC） ，聚丙烯（PP） 、低密度聚乙烯（LDPE） ，还有橡胶（天然翻口胶塞、卤化丁基胶塞） 、异戊二烯胶垫、铝塑组合铝盖、合金铝盖和纯铝盖等。在药包材审评时除针对材料特性进行评价外，重点是要评价材料的安全性，只有符合相应安全性的材料才可用于相应药品的包装。材料的安全性包括材料的生物安全性和材料各添加剂成分的安全性。材料的生物安全性试验及结果判断主要参照美国药典（USP）方法；欧洲药典收载了聚丙烯、聚乙烯材料通常使用的添加剂，包括结构、名称、最低限量和测定方法，企业在进行药物相容性试验时可参考。对注射剂产品，进行药物相容性试验应根据药包材的性质、药品的性质，评估可能发生的反应，建立合适的检测方法，可与稳定性试验（影响因素试验和加速试验）一同设计。考察项目除外观色泽、含量、pH 值（粉针考察酸碱度） 、澄明度、有关物质、不溶性微粒、无菌、细菌内毒素等常规的稳定性考察指标外，还应针对药|包材和药物本身的特性，设定可能发生相容性的考察项目，如：药液中可能溶出的聚合物单体、催化剂和添加剂、容器对药物的吸附等。整个试验药物应与包装充分接触，并模拟实际使用情况；应直立、倒置；多剂量包装还应进行多次开启。应在了解待测物的情况下选择合适的分析方法，方法应足够灵敏，一般采用 HPLC-MS，或 GC-MS 等方法。药物相容性试验是药包材选择重要的试验依据之一，该项资料不仅是法规的要求，更是药品安全有效性评价的重要内容，希望引起广大药物研发者和药品生产企业的高度重视，在执行国食药监20087 号文的同时，进行药物相容性研究，以使注射剂产品的质量有实质性的提高，确保患者使用安全有效。以上仅为个人观点，不妥之处，请广大业内人士批评指正。粉针剂的包装生产工艺粉针剂玻璃瓶的清洗、灭菌和干燥 根据药品生产质量管理规范要求 ，粉针剂玻璃瓶必须达到玻璃瓶洁净度要求。经过清洗或超声波清洗、用纯水清晰及最后一次用孔径 0.45um 滤膜滤过的注射用水冲洗，同时洁净的玻璃瓶在经过 4h 内灭菌和干燥，使玻璃瓶达到洁净、无菌、干燥、无热源。粉针剂玻璃瓶的清洗、灭菌和干燥分别在专用的清洗设备和灭菌干燥设备中进行。粉剂的充填及盖胶塞 采用容积定量方式，按规定粉剂的剂量，通过装粉机构等量地将粉剂分装在玻璃瓶内，并在同一洁净等|级环境下将经过清洗、灭菌、干燥的洁净胶塞盖在瓶口上。此过程在专用的分装机上完成。轧封铝盖 这一过程就是在玻璃瓶装粉盖后，为保证粉针剂质量，在这一阶段要进行一次过程检验，其方式是目测，主要检查玻璃瓶有无破损、裂纹，瓶口是否盖好胶塞，铝盖是否包封完好，瓶内药粉剂量是否准确，瓶内有无异物。半成品检查 粉针剂生产，在玻璃瓶轧封铝盖后，为保证粉针剂质量，在这一阶段要进行一次过程检验，其方式是目测，主要检查玻璃瓶有无破损、裂纹，瓶口是否盖好胶塞，铝盖是否包封完好，瓶内药粉剂量是否准确，瓶内是否有异物。粘贴标签 将带有药品名称、药量、用法、生产批号、有效期、批准文号、生产厂以及特定标识字样的标签牢固、归整的粘贴在玻璃瓶身上。经过检查的产品就是成品。装盒与装箱 粉针剂制成成品后，为方便储运、销售及使用，经过检查，以 10 瓶、20 瓶或 50 瓶为一组装在纸盒里并加封，再装入纸箱。|一、 药包材与药品相容性试验的目的 药包材对保证药品的稳定性起着重要作用，因而药用包装材料将直接影响 用药的安全性。直接接触药品的包装材料、容器是药品的一部分，尤其是药物 制剂中，一些剂型本身就是依附包装而存在的(如气雾剂等)。由于药品包装材 料、容器组成配方、所选择的原辅料及生产工艺的不同，导致不恰当的材料引 起活性成分的迁移，吸附甚至发生化学反应，使药物失效，有的还会产生严重 的副作用。为此，国家 SDA 发布了药品包装用材料容器管理办法(暂行) 、 药品包装、标签和说明书管理规定(暂行)二个局长令，以切实从根本上保 证用药的安全性、有效性、均一性。这就要求在为药品选择包装容器(材料) 之前，必须检验证实其是否适用于预期用途，必须充分评价其对药物稳定性的 影响，评定其在长期的贮存过程中，在不同环境条件下(如温度、湿度、光线 等)，在运输使用过程中(如与药物接触反应，对药物的吸附等) 、容器(材料) 对药物的保护效果和本身物理、化学、生物惰性，所以在使用药包材之前需做 相容性试验。 二、药包材与药品相容性试验的原则(一 )、药物在选择药包材材料、容器时，应首先考虑其保护功能，然后考虑材 料、容器的特点和性能，包括化学、物理学、生物学、形态学等性能。 (二 )、药包材应具有良好的化学稳定性、较低的迁移性、阻氧、|阻水、抗冲击、 无生物意义上的活性、微生物数在控制范围内、与其它包装物有良好的配合性、 适合于自动化包装设备等。 (三) 、在评价之前药包材与药物应符合有关标准。(四) 、药包材与药物相容性试验应考虑以下几个方面： 1、 形成包装单元时，各包装物应有良好的配合性。2、 包装单元形成时，能适合特定的包装设备。 3、 包装中的药物，能通过药物稳定性试验的所有项目。 4、 药包材根据生产工艺要求耐受特殊处理的能力(如钴 60 消毒等)5、 同一包装单元中首次至末次使用保证药物的一致性。 - 6、 对恶劣运输、不同贮存环境的抵抗能力。 (五) 、所有试验都应根据具体的包装形式和药物，设计试验方案并按药品非 临床研究质量管理规范(GLP)进行实验。(六) 、所有样品均为上市包装。(七) 、所有试验均应至少取 3 个不同的批号。三、试验内容 示例一：玻璃输液瓶与药物相容性试验(以葡萄糖输液采用玻璃瓶为例)(一) 材料的一致性 1、 应提供原材料及添加剂的来源、牌号、配方，控制其一致性。 |2、 原材料的质量控制：应确认或证实同一厂家、不同批号的材料的一致性。(二) 、药用玻璃输液瓶的质量控制：应符合 GB2630-90 的规定。(三) 、玻璃瓶与胶塞、铝盖的配合性：1、 胶塞、铝盖、玻璃输液瓶的质量应分别符合 YY01691-94、GB5197-96 及 GB2630-90 的规定。 2、 胶塞、铝盖的来源：应提供生产厂家、牌号、配方。 3、 上机试验：通过上机试验，确定所用参数(为产品推荐使用的参数) (四) 、装药试验：1、 选择玻璃输液瓶作为葡萄糖注射剂的包装形式。2、 中华人民共和国药典 2000 年版二部葡萄糖注射剂要求项目有：性状、鉴 别、pH 值、5 一羟甲基糠醛、重金属、不溶性微粒、细菌内毒素、含量 测定、其它。 3、 试验方法的选择 (1)、 注射剂的装量检查： 测。 按中华人民共和国药典 2000年版二部附录 (2)、 注射剂包装容器的温度适应性：121饱和蒸汽压，30min。 (3)、 瓶塞与容器的配合性：抽真空至 75±5kPa，维持 30 min，以目力检查 亚甲蓝溶液是否渗入玻璃输液瓶内。