原发性醛固酮增多症-李江源.ppt

原发性醛固酮增多症-李江源 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望原发性醛固酮增多症的发现原发性醛固酮增多症的发现OCT 29，1954 Conn JW在在美美国国中中部部临临床床研研究究学学会会第第27次次年年会会的的主主席席致致词词中中首首次次报告了一例报告了一例APA患患者者34y,F，间间歇歇抽抽搐搐，肌肌无无力力和和麻麻痹痹7a，Bp170/100mmHg,Na 151,K 1.6，Cl 102（mEq/L）,尿尿Aldo排排量量增增高高，手手术术切切除除右右肾肾上上腺腺腺腺瘤瘤（直直径径4cm）后后，血血压压和和生化指标恢复正常生化指标恢复正常Conn JW,J Lab Clin Med 1955,45:3原发性醛固酮增多症原发性醛固酮增多症定义：是一组独立或半独立于肾素定义：是一组独立或半独立于肾素血血管紧张素系统（管紧张素系统（PAS）的原发于肾上腺皮）的原发于肾上腺皮质的慢性质的慢性Aldo分泌过多性疾病。分泌过多性疾病。发病率：约占全部高血压患者的发病率：约占全部高血压患者的0.5%-2.2%醛固酮分泌的调节因子醛固酮分泌的调节因子兴奋性调节因子：兴奋性调节因子：RAS，K，ACTH，POMC的的N端片段，端片段，ET ASF（Aldosterone-stimulating factor),Serotoin抑制性调节因子：抑制性调节因子：Dopamine(DA),Atrial Natriuretic Peptide(ANP),SomatostatinProreninReninAngiotensinogen ATI ATII (1q 42.3,485AA)(10肽，肽，-His-Leu)(Asp.Arg.Val.Tyr.Ile.His.pro.phe)ACEAminoPeptidaseATIII(7肽）肽）ATIV（6肽）肽）ATIIPIP2 CalmdulinIP3 Ca+Pro-P Pro-PAldo Aldo快速分泌快速分泌 持久分泌持久分泌PIP2=磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇=磷酸；磷酸；Pro-P=蛋白磷酸化蛋白磷酸化DGPKC10-11 10-10 10-9 10-8 10-7FIG.3.Angiotensin II does-response curves for aldosterone produciton by rat zona glomerulosa cells at differing calcium concentrations.Cells prepared in media containing no calcium(),0.2 mM calcium(),0.5 mM calcium(),or 1.2mM calcium()were incubated angiotensin II at the concentrations indicated.ALDOSTERONE(ng/105 cells)2.01.0肾肾K K排泄排泄K K平衡平衡AldoAldo释放释放肾钠潴留肾钠潴留ATIIATIIATIATI循环血容量循环血容量肾浣泣压肾浣泣压肾小球旁器肾小球旁器肾素肾素ATAT原原钾对钾对Aldo释放和释放和RAS调节的关系调节的关系1.00.55 10 15ALDOSTERONE(ng/105 cells)POTASSIUM CONCENTRATION(Mm)FIG.4.Aldosterone production by dog zona glomerulosa cells in response to potassium as a function of extracellular calcium concentration.Cells prepared in media containing 0.2 mM calcium(-),0.5 mM calcium(),or 1.2mM calcium()were incubated with potassium chloride at the concentrations indicatedK的作用机理的作用机理K 肾上腺球状带细胞迅速除极肾上腺球状带细胞迅速除极 电压依赖性钙通道开放电压依赖性钙通道开放 Ca+内流内流 调钙蛋白调钙蛋白 PKC Aldo释放释放Figure 4.Stimulation by angiotensin II,ET-1 and ET-3 of aldoste-rone secretion by calf zona glomerulosa cells in culture.A representative experiment is shown(n=3).Each point is the meanSEM of four wells.The increase of aldosterone secretion was significant(P0.05)with all doses.Aldosterone ng/well/2hEndothelin Log MolarET-1ET-3Aldosterone-Stimulating Factor(ASF)是一种糖蛋白，是一种糖蛋白，MW.26000，在人垂，在人垂体前叶、血浆和尿中均可检出体前叶、血浆和尿中均可检出大鼠实验：大鼠实验：ASF刺激刺激Aldo分泌和血压分泌和血压升高升高作用机制：依赖作用机制：依赖K与与cAMP无关，不无关，不被被DXM 或或ACTH 拮抗剂或拮抗剂或ATII拮抗拮抗剂所抑制剂所抑制嗜铬细胞瘤的定位诊断（俄）嗜铬细胞瘤的定位诊断（俄）方法方法例数例数确诊例数确诊例数假阳性假阳性假阴性假阴性B超超CT间碘苄胍照相间碘苄胍照相1268459121（95%）82（98%）51（90%）5-26儿茶酚胺的代谢效应儿茶酚胺的代谢效应心率心肌收缩力，心搏出量，平滑肌松弛激活生热蛋白，氧化产热肝糖元分解和异生，合成脂肪分解肌肉中糖元和脂肪分解，蛋白质（？）水廓清，钠回吸收，钾进入细胞内与与pheo有关的疾病有关的疾病MEN2（Sipple Sgn）:甲状腺骨髓样癌、Pheo、甲旁亢MEN3：甲状腺髓样癌、pheo、多发性粘膜神经瘤神经纤维瘤：1%有Pheo;5%Pheo有神经纤维 Von Hippel-Lindau病（视网膜小脑成血管细胞瘤病）：25%有Pheo低肾素高醛固酮的常见原因低肾素高醛固酮的常见原因原发性醛固酮增多症原发性醛固酮增多症先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生 （CYP11B和和CYP17A）缺乏症）缺乏症Liddle综合征综合征其他：甘草、异位其他：甘草、异位ACTH分泌过多分泌过多原发性醛固酮增多症的临床表现原发性醛固酮增多症的临床表现低钾症状：无力、周期性麻痹、抽搐或搐搦低钾症状：无力、周期性麻痹、抽搐或搐搦低钾性浓缩功能障碍：多尿、夜尿多低钾性浓缩功能障碍：多尿、夜尿多高血压：高血压：18428/112 16mmHg，可表现为恶性或，可表现为恶性或轻度高血压或血压正常。可有高血压眼轻度高血压或血压正常。可有高血压眼底改变。底改变。血钠：轻度增高（继醛则降低），但无水肿血钠：轻度增高（继醛则降低），但无水肿糖代谢（低钾引起）：可有糖代谢（低钾引起）：可有IGT或显性糖尿病或显性糖尿病原发性醛固酮增多症的诊断原发性醛固酮增多症的诊断高血压、低血钾（少数患者例外）高血压、低血钾（少数患者例外）PRA：几几乎乎全全部部患患者者0.8mmol/L/h，立立位加速尿刺激后升高位加速尿刺激后升高25(可可疑疑）（试试验验期期间间停停用用降降压压药药、补补钾立位钾立位2h后采血）后采血）高血压低血钾高血压低血钾可能是原醛高血压病或继醛原醛确诊高血压病APAIHA25 Aldo/PRA 比值比值100ng/dLCT(-)100ng/dLLiddle综合征综合征与原醛相似：高血压，低血钾，低肾素活性与原醛相似：高血压，低血钾，低肾素活性与原醛区别：低醛固酮；低血钾用氨苯喋啶或阿米洛与原醛区别：低醛固酮；低血钾用氨苯喋啶或阿米洛利有效，安体舒通无效。利有效，安体舒通无效。病病 因：肾钠上皮通道亚单位基因突变。阿米洛利因：肾钠上皮通道亚单位基因突变。阿米洛利敏感性上皮通道敏感性上皮通道，三个亚单位，三个亚单位，突变造成通道持续激活，远曲小管回吸突变造成通道持续激活，远曲小管回吸收钠过多和容量扩张。收钠过多和容量扩张。遗遗 传传 方方 式：常染色体显性遗传。式：常染色体显性遗传。盐水输注试验（盐水输注试验（Saline Infusion Test）摄入钠摄入钠120meq/日饮食至少日饮食至少3天；天；卧床过夜；卧床过夜；次晨次晨8时测时测PRA、Aldo、18-OHB和和F作为对照；作为对照；从从8时时-10时，均匀滴注生理盐水时，均匀滴注生理盐水1250ml；在输液结束时再次采血测定上述在输液结束时再次采血测定上述4种激素种激素有心血管疾病患者，输液速度可减慢，试验时有心血管疾病患者，输液速度可减慢，试验时间适当延长。间适当延长。Subtypes of Primary HyperaldosleronismAldosterone producine adenama(APA)60-70%Idiopathic hyperaldosteronism(IHA)30-40%Primary adrenal hyperplasia(PAH)Aldosteron prodcing-renim Responsive adenoma(AP-RRA)少见Glucocorticoid-suppressible Hyperaldosteronism(GSHA)1-3%Aldosterone producing Adrenocortical carcinoma(APC)少见体位试验（体位试验（Posture Test）摄入钠摄入钠120meq/日饮食至少日饮食至少3天天卧床过夜卧床过夜次晨次晨8时采血测定时采血测定PRA、Aldo和和F立位走动立位走动4小时和小时和/或口服速尿或口服速尿80mg；12时再次采血测定上述时再次采血测定上述3种激素种激素2010864210.50.1P100ng/dlIHA患者患者100ng/dlFigure 10.Plasma 18 OHB levels(ng/dl)in 34 patients with primary aldosteronism,nine patientswith essential hypertension(SHBP),and ten normal subjects(NL).From Kem et al.69GSHA诊断试验诊断试验地塞米松地塞米松 1mg 0AM 0.5mg 8AM立位立位2小时，如血浆小时，如血浆Aldo33332.22.22.22.2-+-+-+-+肾上腺肾上腺CT扫描扫描最新一代机器，能发现直径最新一代机器，能发现直径0.7cm的的腺瘤；直径腺瘤；直径3cm的醛固酮瘤应考虑是癌瘤的醛固酮瘤应考虑是癌瘤的可能性。的可能性。Scintigraphy in primary AldosteronismFinal DiagnosisUnilateral BilateralScintigraphicPatternUnilateral Bislateral Symmetric AsymmetricNonvisualization4202083碘胆固醇肾上腺闪烁扫描碘胆固醇肾上腺闪烁扫描1)氟美松氟美松1mg 4/日，连服日，连服12天；天；2)从第从第5天开始卢戈氏液天开始卢戈氏液3滴，滴，2/日，连日，连服服14天；天；3)第第7天注射天注射131碘碘-19-胆固醇胆固醇1-2mci；4)APA：48-72 h双侧不对称显影；双侧不对称显影；5)IHA：72-120 h双侧轻度显影；双侧轻度显影；6)正常人：正常人：120h以后显影。以后显影。肾上腺静脉采血插入导管，分别于两侧肾上腺静脉采血测定Aldo和F，比较两侧定结果；注射ACTH后再采血更准确，腺瘤Aldo/F10。原醛的治疗APA：手术（首选），药物IHA：药物PAH：单侧或次全肾上腺切除，药物AP-RRA：同上GSHA：药物APC：手术+化疗APA的治疗手术切除腺瘤，约2/3的患者完全缓解，其余1/3的患者需除压药治疗。单侧背部切口入路，几乎无并发症和死亡率。1例原醛患者肾上腺静脉插管结果部位下腔V左肾上腺V右肾上腺VCosyntropin(250mgIV)右肾上腺V（26mim后）左肾上腺V（37mim后）下腔Aldo(ng/dl)265772-30,700119125F(ug/dl)7.027.3104.0-1,71054022.9Aldo/F比值3.72.10.7-17.90.25.5原醛的药物治疗（一）醛固酮拮抗剂：安体舒通钠转移抑制剂：咪吡嗪，氨苯喋啶钙通道阻滞剂：异搏定，心痛定转换酶抑制剂：Captopril,enalaprilAmiloride(20-40mg/日）和SPL（200-400mg/日6W）治疗原醛的比较AML组(n=10)*SPL组(n=10)*SPL-Aml%MAPBodyweightAldoPRANaKBUN-10.4%NS+113%NS-2.6%+32.6%+22.8%-20.5%-4.6%+195%+412%-3.4%+37.2%+78.9%-10.11.6-3.70.5-8182+329165-0.80.5+4.64.5+56.16.3P0.001P0.001NSP0.01NSNSP0.01*自身对照（SPL-placebo-Aml各6W）氨苯喋啶（50mg）+双克（25mg）治疗原醛患者 诊断BP(mmHg)疗法疗期（周）补钾（meq）血钾（meq/L)PRA(ng/ml/3h)前后前后前后12345678APAAPAAPAAPAAPAGSHAGSHAGSHA164/104190/116156/90180/90170/100170/110140/100172/100120/80138/80150/90110/70140/80140/92120/90120/80BidBidBidBidBidqd*BidQod*-26416886696-50408040-2.63.32.93.02.83.33.23.4-3.82.33.64.03.74.04.10.50.50.50.5 0.50.5 0.50.5-19.90.50.5 0.50.525.71.05心痛定（30-50mg/日）治疗原醛（6例）4周的疗效诊断Aldo(ng/dg)血钾（meq/L)BP(mmHg)前后前后前后IHAIHAIHAIHAAPAAPAX SE58292833755446 83218924211720 33.13.03.33.22.63.03.0 0.13.54.03.73.83.53.73.7 0.1170/110144/92136/92185/108188/112150/96106/1029/4150/88122/80118/82140/92142/88132/80134/855/2P0.02P0.01P0.01原醛的药物治疗（二）类固醇合成抑制剂：睛环氧雄烷血清素能拮抗剂：赛庚啶多巴胺拮抗剂：溴隐停Trilostane（睛环氧雄烷）（4，5-环氧-17-羟-3-氧代5-雄烷-2-睛）作用：竞争性抑制3 羟脱氢异构酶治疗增生或腺瘤型原醛，剂量120-900/日副作用：轻度腹泻(n=9)(n=9)赛庚啶*治疗APA和IHA项目（正常值）APA（n=6）IHA（n=8）前后前后PRA(ng/ml/h)(0-2.6)F(ug/dl)(15-23)Na(mmol/L)(137-149)K(mmol/L)(3.4-5.0)0.240.10.690.19143.80.752.580.270.150.041.300.35142.61.12.570.150.540.070.410.14144.02.33.90.330.440.050.510.15142.01.33.60.28*8mg单剂8-9Am口服，每30min采血一次，共4次，计算平均值。+20+100+20+100-10(a)2h UPPIGHT POSTUREP0.01(b)60min CAPTOPRIL 25mgP0.05IAH APA DSH(n=10 (n=6)(n=3).IAH APA DSH(n=28)(n=28)(n=3)CHANGE IN PL.ALDOSTERONE(ng/dl)Figure 4a,4b.Plasma aldosterone change from basal values after two hours of upright posture(a)and 60minutes after the administration of 25 mg captopril(b)in patients with IAH,APA,and DSH.For the captopril test,the patients were evaluated at 10AM while maintaining a comfortably sitting Dosition two hours before and for the duration of the study.Data for IAH and APA are expressed as meanSEM;comparison beteen values was made using the unpaired t-test.Nact 0.9%ng/kg/min0.5 1 2 4PL ALDOSTERONE ng/dlFig.2.Plasma aldosterone response to angiotensin II infusion in three siblings with DSH.Asp1-Val5 angiotensin(Hyperten-sin,Ciba-Geigy)was infused at the rate of 0.5,1.0,2.0,4.0ng/kg/min in four consecutive 30-min periods,followed by another period of saline 8MINUTES