Unmet医疗行业需求系列之一：肝病创新疗法破局在即掘金巨大Unmet蓝海市场-20221124-湘财证券-43正式版.doc

肝病创新疗法破局在即，掘金巨大Unmet蓝海市场Unmet医疗需求系列之一2022年11月24日Unmet医疗需求：基于rNPV估值模型下的药品投资分析框架P: 新药商业化成功概率p 分子-5P: Probability of success、Patient pool、Penetration、Price、Patents核心变量-销售峰值Sales=年费用*患者数量*销售放量周期定价流行病学分析=发病率*治疗率*产品渗透率核心观点 核心要点：1、肝病是刚性医疗需求市场，巨大Unmet蓝海市场：中国是肝病大国，患病人数基数巨大，慢病乙肝、丙肝和NASH患病人数合计超过1亿人，肝癌每年新发高达46万，占全球新发病例超过50%。当前肝病领域乙肝、肝癌、NASH等疾病临床治疗药物相对匮乏且存在一定缺陷，临床需求存在巨大尚未满足缺口，潜在市场规模巨大。2、肝病治疗创新疗法破局在即，疗效将有大幅提升：近十年新型免疫疗法和新型核酸药物发展迅猛，创新疗法给肝病治疗带来全新的治疗方案。肝癌2020年正式进入免疫联合疗法时代，疗效大幅提升，当前肝癌免疫联合疗法百花齐放，产品管线正密集上市，肝癌迎来免疫联合治疗黄金时期。乙肝领域新型核酸药物在功能性治愈上展示出巨大潜力，实现乙肝功能性治愈目标破局在即。NASH领域全球首款创新药物已提交上市申请，治疗药物空白历史将被改写。创新疗法的突破将激活肝病Unmet市场，肝病新一轮高增长正在开启。3、医药产业趋势由可及性转向改善性，肝病领域弹性巨大：十三五期间政策导向集中在创新药的可及性上，医药产业采用Fastfollow策略推动创新药快速上市，行业创新能力也得以大幅提升，而同时也出现了热门赛道拥挤，竞争格局恶化，投资收益率降低的情况。进入十四五期间无论政策导向还是产业选择均指向更高临床价值的改善性需求方向，肝病领域将成为产业、资金重点布局方向，有望成为弹性最大的细分领域。 投资建议：肝病因病理复杂十几年来治疗药物更新节奏缓慢，甚至在NASH领域治疗药物仍为空白，肝病领域存在巨大的Unmet临床需求。同时因产品管线老化，集采冲击巨大，短期市场规模出现一定萎缩，相关公司估值水平也大幅回归。我们梳理供给端在研创新管线进展情况，肝癌、乙肝及NASH三个细分领域均出现重大进展，创新疗法破局在即，我们认为肝病市场正处于新一轮爆发前夕，当前为战略性布局良机，给予行业增持评级。评级：维持肝病行业“增持”评级 风险提示：创新药临床数据未达到终点，技术迭代风险。oPmPpPqOyRzRpRnNoNpOmO8O9R7NoMqQoMmOkPoPqRkPoMrNbRoPsMwMmNrMwMmOrQ一、肝病流行病学 二、肝癌步入免疫联合疗法黄金时期三、乙肝功能性治愈破局在即目录 四、NASH治疗药物空白将被改写，激活市场需求 五、投资建议六、风险提示一、肝病流行病学1.1肝病发病机理 肝病按照发病机理可以分为感染性肝病和非感染性肝病。 感染性肝病具有传染性，主要以病毒性肝炎为主，病毒性肝炎有五种主要毒株，分别称为甲型、乙型、丙型、丁型和戊型。 非感染性肝病不具备有传染性 肝病进展大致经历肝炎、肝纤维化、肝硬化至肝癌。图 1 肝病分类图 2 肝病进展肝癌肝硬化肝纤维化健康肝脏资料来源：公开资料，湘财证券研究所资料来源：公开资料，湘财证券研究所1.2肝病发病率 发病率:中国在乙肝、肝硬化及肝癌远高于其他地区; 非酒精性脂肪疾病发病率与全球水平一致。表 1 全球肝病患者及各地区发病率肝病分类中国（%）美国（%）欧洲（%）日本（%）乙肝9000 万 (6.52)220万 (0.71)450万 (0.90)150 万 (1.17)丙肝1000 万 (0.72)350万 (1.13)600万 (1.10)200 万 (1.56)NAFLD1.73-3.1 亿 (12.5-22.4)7600万 (24.13)1.2亿(23.71)3200 万 (25)ALD6200 万 (4.50)1900 万 (6.20)3100 万(6.00)200-300 万 (1.56-2.34)肝硬化700 万 (0.51)63.3万 (0.27)50万 (0.10)4050 万 (0.310.39)肝癌46 万 (0.03)3.9万(0.01)3 万 (<0.01)4.1 万(<0.01)资料来源：Journal of Hepatology 2019 vol. 71 212221，湘财证券研究所1.3病毒性肝病死亡因素溯源归因图 3 病毒性肝炎导致死亡人数（人） HBV、HCV为导致死亡主要原因：2015年病毒性肝炎导致134万人死亡， 96%是由慢性HBV（66%）和HCV（30%）感染的并发症造成的，而甲肝和戊肝分别占死亡的0.8%和3.3%。在HBV和HCV并发症死亡人数中，肝硬化（72万例）高于肝癌（47万例）。资料来源：Global Hepatitis Report 2017，湘财证券研究所1.4 肝病药物治疗概览 丙肝：已实现治愈，受益于泛基因治疗药物研发成功上市，丙肝普遍治愈率在90%以上。 乙肝：只有3%-5%可以达到治愈，其他的患者则需长期服药以控制疾病进展。 晚期肝癌靶向药包括索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼及免疫联合用药等，生存期仍然不高。 NASH当前治疗药物仍然是一片空白。表 2 肝病治疗用药及预后一线用药二线用药预后丙肝索非布韦/维帕他韦等/治愈率普遍在90%以上乙肝恩替卡韦、TAF、干扰素/减缓进展NASH保肝抗炎类药及中药等减缓进展ALD维生素及微量元素、水飞蓟、美他/治愈多锌、糖皮质激素等肝硬化参照原发疾病，抗炎保肝类药包括/减缓进展，失代偿期的5熊去氧胆酸、中药等年生存率40%左右瑞戈非尼、阿帕替尼肝癌T+A、仑伐替尼、多纳非尼等、卡瑞利珠单抗、替中位生存19.2月雷利珠单抗资料来源：公开资料整理，湘财证券研究所1 本章小结 肝病机理：发病机制相对复杂，慢病类疾病，疾病最终进展至肝硬化及肝癌导致死亡。 发病及死亡：中国在乙肝、肝癌发病率全球最高，发病病人基数巨大；NASH全球病人基数庞大。 治疗：丙肝已治愈，免疫疗法机制下的乙肝、肝癌新型治疗方案放量在即，NASH治疗药物空白历史将被改写。研究框架肝病领域投资机会框架三大细分领 域肝癌乙肝NASH边际变化免疫联合疗功能性治愈治疗药物空法放量在即有望破局白将被改写二、肝癌步入免疫联合疗法黄金时期2.1 肝癌流行病学 高发病及死亡: 特高发癌种,发病第4，死亡第2。2020 年中国肝癌新发及死亡病例数分别为 38.9 万例、33.6万人。新增病例占全球新发病例 48%。据WHO预测到 2040 年将有超过 130 万人死于肝癌。 生存率仅为12.1%：肝癌起病隐匿且缺乏早期预测和诊断方法，早期很难发现，57%患者在第一次诊断时已达晚期或终末期，疾病进展迅速，预后较差，据统计我国 5 年生存率仅为12.1%。图 4 肝癌位列我国癌症发病及死亡前列图 5 2021-2017中美癌症5年生存率对比发病人数（万人）死亡人数（万人）100.0%总体生存率82.8肺癌肺癌90.0%84.3%82.0%65.7美国66.9%80.0%72.9%69.8%66.4%中国40.5%70.0%59.8%57.7%56.9%40.8结直肠癌肝癌33.660.0%55.2%50.4%45.5%45.1%50.0%39.7胃癌胃癌28.940.0%39.1%37.2%35.1%12.1%30.3%30.0%26.7%25.4%肝癌结直肠癌20.0%19.7%17.7%38.919.67.2%10.0%30.6乳腺癌食管癌19.40.0%25.3食管癌乳腺癌7.2中国美国资料来源：Cancer incidence and mortality China 2016国家癌症中心，湘财证券研究所资料来源：沙利文，湘财证券研究所 HCC存在巨大的未满足临床需求，患者总体生存率较低，主要因为早期发现率低且疾病进展迅速，超过半数患者首次确诊即为晚期。当前治疗方案相对有限，尤其是晚期阶段，对于IIIa或IIIb患者而言，只有少数二线及后续治疗方案，而IV患者治疗方案更加匮乏。2.1肝癌流行病学图 6 肝癌临床治疗方案HCC系统抗肿瘤治疗一线治疗：阿替利珠单抗+贝伐单抗Ia-IIaIIbIIIaIIIbIV信迪利单抗+贝伐单抗类似物多纳非尼仑伐替尼切除TACETACE对症支持索拉非尼消融系统抗肿瘤治疗肝移植手术切除系统抗肿瘤治疗FOLFOX4TACE舒缓疗护二线治疗：瑞戈非尼肝移植系统抗肿瘤治疗手术TACE阿帕替尼放疗放疗卡瑞利珠单抗替雷利珠单抗资料来源：原发性肝癌诊疗指南2022，湘财证券研究所，备注：TACE: 动脉化疗栓塞; FOLFOX4:氟尿嘧啶,亚叶酸及奥沙利铂2.2肝癌治疗药物开发历史及未来趋势 肝癌药物开发推进相对缓慢:直到2006年首款靶向药物索拉非尼才成功获批上市，随后10年均无新药上市，直到2017-2018年仑伐替尼、瑞伐非尼及卡博替尼靶向小分子相继获批上市，近5年免疫疗法在肿瘤治疗领域大放异彩，肝癌适应症患者也大幅获益。2020年免疫疗法T+A在肝癌一线领域首次重大突破，首款免疫联合疗法获批上市。随着肿瘤药理学研究不断深入，未来细胞疗法及其他免疫疗法治疗手段也有望在肝癌适应症应用。图 7 肝癌治疗用药获批历程仑伐阿替利多纳非尼化疗索拉珠单抗信迪利单阿卡非尼替尼+贝伐抗+贝伐拉定1L珠单抗珠单抗20062017201820192020202120222L瑞戈非尼 帕博利珠雷莫西卡瑞利珠单抗；阿帕替替雷利纳武利尤单抗尤单抗尼；纳武利珠单抗单抗卡博替尼尤单抗+伊匹木单抗绿色：NMPA审批通过黑色，蓝色：FDA审批通过蓝色：海外上市，国内未上市资料来源：Biomarker Research，Insight，湘财证券研究所，罗氏T+A：PD-L1阿替利珠+VEGF贝伐珠单抗Avastin2.2 肝癌治疗药物开发历史及未来趋势 肝癌药物开发药理机制从传统的毒副作用较高的化疗发展到分子靶向治疗，临床广泛应用的主要以 VEGFR 为主的多靶点抑制剂，近5年随着免疫疗法的快速发展，PD-1免疫联合疗法也成为治疗晚期肝癌的全新选择。图 8 肝癌药物研发药理机制演进传统系统性治疗分子靶向治疗未来发展趋势化疗/中药肿瘤血管生成抑制剂PD-1免疫联合疗法索拉非尼：BRAF,CRAF,V600EBRAF, VEGFR2-3等阿替利珠+贝伐单抗 ：PD-L1化疗仑伐替尼：VEGFR1-3,FGFR1-4,PDGFR, KIT, RET等帕博利珠单抗 ：PD-1 信迪利+贝伐单抗：PD-1奥沙利铂瑞戈非尼：RET, VEGFR1-3, FGFR1-2,RAF1等替雷利珠单抗： PD-1亚砷酸注射液多纳非尼：Raf,RET,VEGFR,PDGFR,PTK等纳武利尤单抗： PD-1中药卡瑞利珠单抗： PD-1阿帕替尼：c-Kit,VEGFR-2等卡博替尼：MET, VEGFR1-3, NTRK, RET, AXL, KIT等雷莫芦单抗 ：VEGFR2资料来源：沙利文，Insight，湘财证券研究所2.2 肝癌治疗药物开发历史及未来趋势图 9 肝癌已上市药物临床数据对比（月）肝癌免疫联合疗法大放异彩： 1L：免疫联合为首推用药，251LmOS ORR2L35.0%32.0%免疫联合T+A和国产T+A为20 29.8%22.2030.0%首推用药，mOS从过去12月提升到19.2月，ORR也由个位数提升至30%。 2L：双免疫临床数据出色，mOS达到22.2月，ORR也高达32%。19.224.1%1521.0%13.601012.1010.7010.605 4.6% 4.0%0.00025.0%15.6020.0%13.8013.2017.0%15.0%14.7%13.6%14.0%10.7%10.2012.908.5010.0%8.704.0%4.6%5.0%0.0%T+AO+Y资料来源：Biomarker Research，Insight，湘财证券研究所2.3 肝癌在研管线分析：免疫+TKI为热点 肝癌有40款药品推进至临床不同阶段：7个项目研究推进至三期，20个项目研究在二期阶段，其中57.5%的项目为一线用药，辅助及末线项目较少。 在研药物机制:一半以上的项目在免疫领域，其中免疫+TKI联合疗法最为拥挤，靶向药方面TKI抑制剂项目居多。图 10 肝癌在研项目药物机制分布PD-1+TKI11双免疫（免疫+CTLA-4）4免PD-1+IDO11疫免疫单药4CART2单抗TNFRSF10B1单抗STAB11单抗CD1471靶单抗ALK11向TKI7靶向TGF抑制剂1FOLFOX2乙酰肝素酶1其精氨酸脱亚胺酶1他凋亡诱导剂1中药1图 11 肝癌临床在研项目阶段分布2520 615101325252422011一线二线三线辅助末线III期II期I/II期资料来源：Insight，湘财证券研究所资料来源：Insight，湘财证券研究所 肝癌免疫疗法近几年获得巨大的突破：免疫+VEGF, 双免疫PD-1+CTLA-4得到验证，在肝癌治疗广泛应用的TKI与免疫联用成为当前研发热点，国产管线与海外管线同台竞技，恒瑞双艾疗法三期临床获得优效，竞争对手可乐组合三期临床失败。2.3 肝癌在研管线分析：免疫+TKI为热点图 12 肝癌在研免疫联合TKI管线机制试验代号PD-1/PD-L1TKI结果倾向疗法分期人数公司试验结果mPFS：5.6 m VS 3.7 m卡瑞利珠阿帕替尼优效一线III期543恒瑞医药mOS：22.1 m VS 15.2 mORR：25.4% VS 5.9%mOS (final analysis)：21.2 m VS 19.0 mLEAP-002帕博利珠K仑伐替尼不佳一线III期794卫材/默沙东mPFS (first interim analysis)：8.2 m VS 8.0 mmPFS (final analysis)：8.2 m VS 8.1 mPFS (6-month)：80.6%HCC-S0903特瑞普利仑伐替尼积极一线II期36君实mPFS：10.4 mmOS：17.9 mORR：51.9%KN046仑伐替尼积极一线II期55康宁杰瑞DCR：86.5%免疫+TKImPFS：9.3 mORR (RECIST 1.1)：28%IMMUNIB纳武利尤O仑伐替尼积极一线II期50BMS/卫材mPFS：9.0 mmTTP：11.5 mORR：17%信迪利索拉非尼积极一线II期12信达DCR：33%mPFS：3.2 mORR：10.0%BGB-900-104替雷利珠Sitravatinib积极二/三线II期43百济神州mDoR：5.4 mmPFS：4.8 mORR：23.5%TQB2450安罗替尼积极二线I期19正大天晴DCR：76.5%mPFS：5.49 mIMbrave150阿替利珠单抗贝伐珠单抗优效一线III期501罗氏制药mOS：19.2 m VS 13.4 mmPFS：6.9 m VS 4.3 m信迪利单抗贝伐珠单抗优效一线II/III期信达生物mPFS：4.6 m VS 2.8 m免疫+VEGFORIENT-32571mOS：NR VS 10.4 mORR：30.0% VS 14.3% VS _ VS 26.2%斯鲁利单抗贝伐珠单抗积极二线，一线II期120复宏汉霖mOS：11.6 m VS 14.3 m VS _ VS NRmPFS：2.2 VS 3.5 VS _ VS 5.5OS (36-month)：30.7% VS 24.7% VS 20.2%HIMALAYA度伐利尤单抗PD-L1替西木单抗优效一线III期1171阿斯利康制药OS (24-month)：40.5% VS 39.6% VS 32.6%ORR：20.1% VS 17.0% VS 5.1%ORR：44.4%卡度尼利单抗仑伐替尼积极一线II期30康方生物DCR：77.8%双免疫mPFS：NRKN046仑伐替尼积极一线II期25康宁杰瑞ORR：57%DCR：95%surgery delay：1 ptPRIME-HCC纳武利尤单抗伊匹木单抗积极新辅助I期17BMSORR：23%RR (pathological)：78%资料来源：Insight，湘财证券研究所2.3 肝癌在研管线分析：免疫+TKI为热点 国产双艾免疫+TKI首个冲线：首个成功验证了PD-1/L1+TKI联合疗法可行的研究。在目前所有一线治疗晚期HCC的关键III期研究中，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼提供了最长OS，高达22.1个月。恒瑞拟于近期向美国 FDA 递交新药上市的沟通交流申请。 LEAP-002研究未取得显著性差异原因一方面对照组选择仑伐替尼，对照组仑伐替尼效果远高于预期，OS达到了19月，高于预期13.5月。另外病毒性肝炎相关肝癌患者比例高低可能会对临床结果有一定影响。图 13 双艾SHR-1210-310主要研究终点OS图 14 LEAP-002 三期主要研究终点OS资料来源：ESMO 2022，湘财证券研究所资料来源：ESMO 2022，湘财证券研究所2.4 肝癌市场规模大幅扩容 全球靶向用药来看，第一代靶向药索拉非尼独享市场长达十年，随着第二代仑伐替尼获批上市，增长开始下滑，仑伐替尼基于优秀的临床数据库快速抢占市场。二线药品瑞戈非尼和卡博替尼临床数据不够出色，预计市占率将持续萎缩。 一线靶向用药均已纳入医保，免疫联合疗法也有部分产品纳入医保。索拉非尼早在2017年就被纳入医保，经历两轮医保谈判，年医疗费用大幅降低。临床数据更加优秀的仑伐替尼2021年降价81%纳入医保，年治疗费用下降至7万元附近。图 15 2016-2021肝癌一二线靶向药全球销售规模（百万美元）500045004000350030002500200015001000174312605009835680197288201620172018201920202021仑伐替尼索拉非尼瑞戈非尼卡博替尼图 16 国内肝癌一线用药医保覆盖情况通用名商品名厂家FDANMPA纳入医保阿替利+贝伐珠圣泰奇罗氏2020.52020.10未纳入安维汀纳入信迪利+贝伐珠达伯舒信达生物/2021.6纳入达攸同未纳入仑伐替尼乐卫玛卫材20152018纳入多纳非尼泽普生泽璟制药/2021.6纳入索拉非尼多美吉拜耳20052009纳入资料来源：Insight，湘财证券研究所，卡博替尼、瑞戈替尼销售额为所有适应症合计资料来源：Insight，湘财证券研究所2.4 肝癌市场规模大幅扩容图 17 2016-2030E中国肝癌药物市场规模（亿元） 肝癌市场过去受制于药物可及性及医保支付压制，用药渗透率低，市场规模较小。 第一轮扩容：驱动力为靶向药渗透率快速提升：2016-2020复合增长率达到23.7%，2021年预计市场规模达到100亿元。 第二轮扩容来临：驱动力免疫联合疗效提升及物获批上市并逐步纳入医保。50045040035030025020015010069.4 71.55030.53646.10328.5290.7252.8216.1181.6144.1104.4452.1408.4368资料来源：Insight，湘财证券研究所2 本章小结 肝癌流行病学：新发39万，死亡34万，5年生存率12.1% 肝癌治疗药物开发历史及未来趋势：1、研发难度大，免疫疗法落地之前，10年内无新药。2、近十年免疫疗法落地，治疗管线丰富，国内正迎来免疫治疗方案放量期。3、免疫联合疗法成主要研发方向。 肝癌在研管线分析：免疫+VEGF, 双免疫PD-1+CTLA-4得到验证，免疫+TKI为热点，国产双艾疗法成为首款成功验证产品。 肝癌免疫联合疗法市场规模将大幅扩容。三、乙肝功能性治愈破局在即3.1 乙肝流行病学 中国为乙肝高负担国家：中国HBV感染人数有8600万，需要治疗病人数有2000-3000万，发病率64.4/10万并呈现上升趋势。图 18 2013-2020我国慢性乙肝发病率图 19 HCC累积发生率资料来源：中国流行病学杂志，湘财证券研究所资料来源：中国流行病学杂志，湘财证券研究所3.1 乙肝流行病学 治疗药物：抑制病毒复制核苷酸类药物和诱导免疫的干扰素类。 治疗终点：当前只能达到抑制病毒复制（e抗原阴性），表面抗原仍为阳性。图 20 慢性乙肝治疗方案对比治疗方法NAs干扰素-药品类别核苷类似物LAM、TBV、ETVPeg-IFN-核苷酸类似物ADV、TDF、 TAF干扰素-机制通过抑制病毒复制来阻止肝炎和疾病进展通过有限治疗诱导长期免疫控制给药途径口服皮下注射用药周期长期服用直至 HBsAg 转阴48 周耐受性高低禁忌无（根据 eGFR2 进行剂量调整）较多病毒抑制水平普遍较高中度HBeAg loss第一年低，在长期治疗期间增加至中度中度，取决于基线特征HBsAg levels低：在 HBeAg 阳性患者中随着治疗时间缓慢增不同，取决于基线特征（总体上比加； HBeAg 阴性患者通常非常低NA 高）停药复发风险如果在 HBeAg 血清学转换后提供巩固治疗，则治疗后 6-12 个月持续反应的患者低为中度，HBeAg 阴性高图 21 慢性乙型肝炎防治指南治疗终点完全治愈理想治疗终点 cccDNA完全清除满意治疗终点HBsAg阴性HBeAg阴性HBsAg阳性cccDNA检测到基本治疗终点 HBeAg阴性cccDNA检测到HBV DNA 检测不到资料来源：沙利文，湘财证券研究所资料来源：慢性乙型肝炎防治指南，湘财证券研究所 慢性乙肝治疗药物匮乏：目前FDA批准 8 款药物用于治疗慢性乙型，其中7款药物在2008年以前上市，近十几年仅有一款替诺福韦升级版获批上市，乙肝用药亟待丰富。 当前治疗方案问题：HBsAg消除率较低，长期用药。 药物开发趋势：探索临