糖皮质激素在慢阻肺中应用.pptx

慢阻肺定义n慢性阻塞性肺病（COPD）包括慢性支气管炎及肺气肿，本质是由肺气肿或慢性支气管炎所致的持续性气道阻塞。n是一种不可逆的慢性肺部疾病，以不完全可逆的气流受限为特征，气流受限呈进行性加重。但部分有可逆性，可伴有气道高反应性。第1页/共37页病理特征主要病变为大气道与小气道炎症性病变，包括气管支气管上皮大淋巴细胞，特别是CD8T淋巴细胞。气道粘膜上皮内与腺体中中性粒细胞浸润。粘液腺、杯状细胞、上皮细胞增生，以及其它气道结构改变等。第2页/共37页糖皮质激素抗炎机制糖皮质激素是一种具有广泛作用的药物，它对于同样具有气流阻塞的气道炎症性疾病支气管哮喘有较好的疗效。对COPD患者应用糖皮质激素治疗的根据是糖皮质激素的抗炎症作用，既然COPD是一种气道炎症(主要是中性粒细胞浸润)，因此糖皮质激素可能有效。第3页/共37页糖皮质激素应用于慢阻肺的疗效判断临床症状，即咳嗽、咳痰、气短等改善的情况。阻止COPD患者第1秒用力呼气容积(FEV1)下降 速度过快的效果。第4页/共37页研 究 文 献1980年Albert应用甲基强的松龙治疗慢阻肺急性加重 与急性呼吸功能不全获得疗效，FEV1得到改善。Thompson(1996)对门诊慢阻肺急性加重病人应用强 的松口服治疗，FEV1得到改善。对于COPD稳定期患者，Callahan(1991)应用口服皮 质激素治疗，FEV1亦得到好转。第5页/共37页研 究 文 献Kerstjens(1992)和Weir(1993)分别对COPD病人应 用雾化吸入糖皮质激素治疗，均取得短期疗效，FEV1改善。Postma(1985，1988)回顾性研究强的松龙对慢阻肺的疗效，认为可延缓FEV1进行性下降。Paggiao(1998)等给予轻度至重度慢阻肺患者吸入 福替卡松(fluticasone)500g每日2次，可减少中、重度病人病情加重的人数，改善临床症状。第6页/共37页研 究 文 献Emerman(1989)对慢阻肺急性加重期患者单次静脉给予基强的松龙连续5小时以上，未见到肺功能改善。1996年Renkema等对COPD患者长期应用布地奈德(budesonide，800g每日2次)或与强的松联用(5mg/d)，对FEV1下降速率无明显效果。1997年Burge对98例COPD患者给予吸入皮质激素治疗，吸入皮质激素组FEV1每年下降44mL，安慰剂组每年下降65mL，两者无显著性差异。第7页/共37页结 论1995年美国及欧洲呼吸学会(ATS和ERS)分别制定的COPD诊治方案中都对糖皮质激素的应用进行讨论，并认为在COPD急性加重时可短期给予糖皮质激素治疗。国内临床总结也体会到有些COPD急性加重期患者，当喘息症状严重时适当给予口服或静脉滴注糖皮质激素，可使症状减轻，使治疗的好转率增加。第8页/共37页结 论在ATS的COPD诊治标准中，因此认为糖皮质激素对COPD患者没有“保护性”作用；COPD病人长期口服糖皮质激素的疗效可能仅有20%30%病人有改善。ERS方案中亦认为糖皮质激素对COPD的疗效尚不确切；稳定期COPD患者口服糖皮质激素仅10%患者FEV1改善。我国COPD诊治规范也提出COPD患者应用糖皮质激素治疗应慎重。第9页/共37页欧洲呼吸协会COPD研究（EUROSCOP Study）该研究共涉及9个欧洲国家，39个医疗机构，纳入1277例患者（平均年龄52岁，平均FEV1=77%预计值），历时3年，每3个月随访一次，检测肺功能和用药依从性。试验组吸入布地奈得400g/次,2次/日。前6个月结果显示，试验组FEV1增加17ml/年，而安慰剂组FEV1下降81ml/年。两组差异显著（P0.001）。但随后至试验结束，两组FEV1下降速率相似，试验组57ml/年，对照组69ml/年（P=0.39）。此项研究表明吸入激素可短期改变肺功能，但对远期肺功能进行下降没有干预作用。第10页/共37页哥本哈根市肺病研究（Copenhagen City Lung Study）从人群中进行普查筛选，肺功能检查确定有气流受限者初步入选。吸入1mg特布他林反应阴性者，再口服37.5mg强的松10-12天，FEV1无明显改善者进入随机分组。试验组最初6个月吸入布地奈得1200g/d,随后30月改为800g/d。随访3年。共290人入选（患者平均年龄59岁，平均FEV1=86%预计值），最后结果表明：布地奈得组和对照组FEV1下降无明显差别，布地奈得组45.1ml/年，对照组41.8ml/年；两组间急性发作次数也无明显不同（布地奈得组155次，安慰剂组161次）。第11页/共37页肺健康研究（The Lung Health Study）该试验对1116个中度COPD患者进行了3年的研究（平均年龄56岁，平均FEV1=64%预计值）。试验组给予吸入曲安奈德600g/次,2次/日第12页/共37页肺健康研究（The Lung Health Study）结果显示：对照组和试验组FEV1下降无明显差别（对照组44.2ml/年，曲安奈德组47ml/年，P=0.05）。但是，曲安奈德组患者呼吸道症状明显减少，因呼吸道症状而就诊的次数明显减少；另外，在第33个月试验组对乙酰胆碱的反应较第9个月时也明显减低。尽管在本试验中，长期吸入激素无法延缓肺功能的进行性下降，但却发现吸入激素可以缓解症状，减少复诊次数，减低气道反应。因此，长期吸入激素还是有其益处所在。第13页/共37页吸入糖皮质激素应用于阻塞性肺病研究（ISOLDE Trial）该试验给予吸入氟替卡松500g/次,2次/日，观察3年。有751人入选（平均年龄64岁，平均FEV150%预计值）。结果显示：氟替卡松组和对照组FEV1下降无明显差别，对照组50ml/年，氟替卡松组59ml/年（P=0.16），并且FEV1下降与年龄、性别、吸烟状态无明显相关关系。氟替卡松组吸入支气管扩张剂后FEV1较对照组明显升高(P0.001)。同时，每年平均急性发作次数两组间差异明显，氟替卡松组可减少25%（P0.026）。第14页/共37页吸入糖皮质激素应用于阻塞性肺病研究（ISOLDE Trial）按照圣.乔治呼吸问卷评分标准，氟替卡松组患者生活质量要明显好于对照组。因呼吸道疾病最终而退出试验者，氟替卡松组（19%）也要少于对照组（25%）（P0.034）在试验开始之前，所有入选患者均给予强的松口服共 14天 0.6mg/kg/d。目的是观察对短期口服激素的反应是否能预测长期吸入激素的疗效。结果表明：二者之间无明显相关关系（P0.056）。第15页/共37页The TRISTAN Study与前几项研究有所不同，该试验随机分为4组：联合用药组（吸入氟替卡松500g/次，2次/日；并吸入沙美特罗50g/次，2次/日），吸入沙美特罗组（50g/次，2次/日），吸入氟替卡松组（500g/次，2次/日）以及安慰剂组。为期52周。该试验也是多中心研究，涉及25个国家，196个医疗中心，共1465人入选（平均年龄63岁，平均FEV1=45%预计值），1009人最终完成试验。最终研究结果表明：三个积极治疗组FEV1均有所增加（联合用药组FEV1增加10%，另两组增加2%），而安慰剂组FEV1下降3%。同时急性发作率在三个积极治疗组也都明显降低（联合用药组下降25%，吸入激素组19%，吸入沙美特罗组20%）。第16页/共37页The TRISTAN Study在病情更加严重的患者中（FEV150%预计值患者中，急性发作率仅下降10%。对于需要口服激素治疗的急性发作，联合用药组可下降39%，吸入氟替卡松组下降34%。另外，与另外三组比较，联合用药组可以明显缓解呼吸困难，并减少每日用药次数。联合用药组和吸入氟替卡松组夜间觉醒次数明显减少。但仅仅联合用药组显示生活质量评分有改善。第17页/共37页Meta分析1997年van Grunsven等人分析了3组试验，患者平均FEV1=45%预计值，结果长期吸入 激素（2年）可以延缓肺功能的下降34ml/年 ，而急性发作次数无明显改变，但这3组试验 中可能包含了哮喘在内。第18页/共37页Meta分析2001年Abdullah Alsaeedi等人分析了9组试 验，只对吸入激素和COPD急性发作做了 Meta分析,限制时间为大于6个月。发现吸入 激素可以明显减少急性发作率约30%，但对 肺功能情况未做分析。第19页/共37页Meta分析2002年Highland等人6篇文献的Meta分析与上述结果不同，长期（2年）吸入激素并不能延缓肺功能的下降，并且与基础肺功能无明显关系。第20页/共37页Meta分析2003年Sutherland等人进行Meta分析，入选8组试验均在2年以上，结果相对比较乐观。长期吸入激素可延缓肺功能的进行性下降，每年FEV1下降可减少7.7ml（P0.02），其中大剂量吸入激素可使每年FEV1下降减少9.9ml（P0.01）；在基础FEV150%的研究组中，FEV1可延缓下降18.3ml/年（P=0.07）。第21页/共37页结 论结合五项大规模临床试验和四篇Meta分析，看来长期吸入激素并不能延缓肺功能的进行性下降，即使可以，绝对值也很小。3项研究证明规律吸入激素适合应用于基础肺功能较差（FEV150%预计值）且症状较重的患者。可以减少急性发作，缓解症状，改善生活质量。第22页/共37页结 论其中有2项研究与TRISTAN Study结果相似，吸入 激 素联合吸入长效2受体激动剂比单一用药疗效更佳。部分COPD患者可能同时存在哮喘的特征，短期吸入激 素可以引起气道急性炎症的改变，纠正气道狭窄的一些 可逆成分，但从远期上要想改变COPD不可逆气道炎症 的本质，比如改变小气道的重塑、肺弹性组织的破坏、以及肺泡功能的丧失，似乎不大可能。第23页/共37页 吸入激素突然停药后的反应最近有研究对吸入激素的稳定期COPD患者突然停药后的反应做了调查。OBrien等人设计了一个随机双盲对照交叉试验，发现吸入倍氯米松（336g/d）6周后突然停药，肺功能较前下降，急性发作次数增多，呼吸困难症状加重。Jarad等人进行的观察性研究也表明：与未吸入激素组相比，吸入激素组突然停药后急性发作比率明显增多（38%vs6%）。第24页/共37页吸入糖皮质激素的剂量吸入激素的剂量，各个指南都没有明确提出。用药剂量过小可能达不到疗效，而剂量过大，又会导致不必要的不良反应。Shim和Williams报道：对口服激素有反应者，吸入倍氯米松640g/d不及口服强的松30mg/d效果的一半。Weir等人证明：吸入倍氯米松1500g/d，尽管效果稍逊于口服40mg强的松，但也可以明显改善FEV1和FVC。Weir和Burge对吸入倍氯米松1500g/d，3000g/d，以及口服强的松40mg/d的对比研究，发现三组之间疗效未见差异，表明倍氯米松1500g/d吸入可能已经为激素发挥作用的最大剂量。第25页/共37页吸入不同剂量激素对死亡率影响Sin和Man对6740例COPD患者进行了3年的观察性研究，比较未吸入激素和吸入不同剂量激素对死亡率(包括肺脏疾病和其他疾病)的影响。发现吸入激素者较未吸入激素者死亡率可下降25%，其中低剂量组（1000g/d）下降45%。反映了吸入中、大剂量激素效果要优于小剂量，而中、大剂量之间似乎差异不大。第26页/共37页结 论三项大规模试验结果表明长期吸入激素可以 降低远期死亡率。吸入激素可使COPD患者死亡率下降29%，再住院率下降24%。第27页/共37页结 论慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）指出：长期吸入激素并不能明显延缓肺功能的进行性下降；吸入糖皮质激素的长期规律治疗只适用于FEV150%(中-重度)并且有症状的COPD患者以及反复急性发作者(A类证据）糖皮质激素联合长效2激动剂吸入比单独治疗效果更好（A类证据）第28页/共37页结 论对有适应证者，吸入糖皮质激素确实可以减少急性发作频率，改善生活质量（A类证据）。口服强的松试验性治疗不能作为预测长期吸入激素疗效的可靠指标。关于吸入激素的剂量，推荐使用中、大剂量。长期吸入激素者如果需要停药，也应该在医生的指导下缓慢减量，不宜立刻停药。第29页/共37页结 论认为对COPD急性加重期，口服或静脉给予糖皮质激素可能有近期的一定疗效，病人治疗的失败率有所减少。对于稳定期COPD或COPD长期FEV1下降速度的改善，长期吸入糖皮质激素治疗或口服治疗的疗效甚为有限。第30页/共37页小剂量：强的松7.5mgd-1以下 中剂量：强的松7.5mgd-1-30mgd-1 大剂量：强的松大于30mgd-1 冲击疗法：甲基强的松龙1gd-1，静脉滴注，连用3天 维持治疗量：强的松10mgd-1以下 糖皮质激素的用量第31页/共37页肾上腺皮质激素过量！第32页/共37页 无指征滥用无指征滥用有指征不敢用有指征不敢用品种和剂量的错误选择品种和剂量的错误选择使用方法及疗程的不合理安排使用方法及疗程的不合理安排使用中忽略了严重副作用使用中忽略了严重副作用 不合理使用导致的不良后果给患者的健康造成重大影响乃至危及生命糖皮质激素类药物使用的不合理现象第33页/共37页呼吸疾病激素的用药方法u吸入法：局部浓度高，起效快，全身副作用少。u口服法：应选用短效、对水盐代谢影响小的药 物，便于调节炎症与免疫过程。u静脉滴注法：能获得快速、确切的疗效，多用于 重症病人的短期治疗。第34页/共37页吸入激素（ICSICS）的剂型气雾剂(pMDI):(pMDI):丙酸倍氯米松气雾剂；布地奈德气雾剂(普米克气雾剂)；丙酸氟替卡松气雾剂。干粉吸入剂（DPIDPI）:布地奈德都保(普米克都保)；布地奈德福莫特罗粉吸入剂（信必可）501000 501000 g g/d/d；沙美特罗替卡松粉吸入剂（舒利迭）250-500250-500 g g/d/d；环索奈德（CiclesonideCiclesonide）吸入剂(New)(New)溶液:布地奈德雾化混悬液（普米克令舒）。第35页/共37页第36页/共37页