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API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合FDA Drug Approval ProcessFDA药品批准程序from Chemistry Manufacturing Controls Perspective化学生产控制(CMC)展望上海宝钜API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合New Drug Development Process新药的研发过程新药的研发过程1.Research&Development(研究和开发）2.Pre-clinical Studies（药理毒理研究）3.Investigational New Drug(IND)Phase I,II,III Clinical Trials（临床试验）4.New Drug Application(NDA)（新药申请）5.Post-marketing（新药批准后的市场调查跟踪）Post-approval changes（批准后的生产工艺变更）API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合New Drug Development Process新药研发程序新药研发程序API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合New Drug Development Process新药研发程序新药研发程序新化学体新化学体有机合成天然产品临床前研究临床前研究理化特性生物活性预制剂研究型新药研究型新药申请临床试验临床试验 I,II,III阶段新药申请新药申请FDA审核批准前检查FDA操作市场调查跟踪市场调查跟踪IV阶段临床研究副作用报告产品缺陷报告产品线扩展批准后CMC变更研究：研究：长期动物毒性研究产品剂型研发生产和控制包装和标签设计API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合申请人(药品研发者)新药申请NDA医学化学药学生物制药学数据统计微生物学CDER审核不立档处理,发拒绝信立档处理该申请吗否是API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合Generic Drug Development Process非专利药开发过程非专利药开发过程1.API Process Development（原料药生产工艺开发）2.Dosage Form Development（制剂的研发）3.Bioequivalent Study（生物等效性试验）4.ANDA Review（非专利药的审批）-DS&DP manufacturing sites CGMP inspection DS和DP生产现场CGMP检查5.Post-approval Changes（批准后的生产工艺变更）API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合Drug Application 药品申请NDA(IND)新药lChemistry,Manufacturing,&Controls(CMC)化学性，生产和控制（CMC）lAnimal Studies 动物试验lBioavailability 生物有效性lClinical Studies 临床试验 ANDA 非专利药lChemistry,Manufacturing,&Controls(CMC)化学性，生产和控制（CMC）lBioequivalence 生物等效性API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合Bioavailability(BA)生物有效性21 CFR 320.1(a)Defined as“the rate and extent to which the active ingredient or active moiety is absorbed from a drug product and becomes available at the site of action.“指“从医药产品中吸收到的，且能在作用位置产生有效作用的活性成分或其部分活性成分的比率和范围”API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合Bioequivalence(BE)生物等效性21 CFR 320.1(e)Defined as“the absence of a significant difference in the rate and extent to which the active ingredient or active moiety in pharmaceutical equivalents or pharmaceutical alternatives becomes available at the site of drug action when administered at the same molar dose under similar conditions in an appropriately designed study.”指“活性成分。在经适当设计的研究中，在相似条件下，当 给药的摩尔剂量相同时，在药品的对应作用位置,其被利用的比率和范围没有明显差异”API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合Generic Drug 非专利药Definition 非非专利利药的定的定义A generic drug is identical,or bioequivalent to a brand name drug in dosage form,safety,strength,route of administration,quality,performance characteristics and intended use非专利药在药剂形式、安全性、强度、给药途径、质量、性能特征和使用用途上与专利药相同或者生物等效性相同。API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合Generic Drug Requirement非专利药要求非专利药要求To gain FDA approval,a generic drug must:要取得要取得FDA的批准，非的批准，非专专利利药药必必须须：lContain the same active ingredients as the innovator drug(inactive ingredients may vary)包括和新药一样的活性成分（非活性成分可以有所不同）lBe identical in strength,dosage form,and route of administration 强度、剂型、和给药途径一样lHave the same use indications 使用方法一样lBe bioequivalent 具有生物等效性lMeet the same batch requirements for identity,strength,purity,and quality 符合同批药品在标识、强度、纯度和质量上的要求lBe manufactured under the same strict standards of FDAs good manufacturing practice regulations required for innovator products 生产标准与FDA的GMP对于新药的严格标准相同API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合Type of ANDA 非专利药申请的分类非专利药申请的分类No.Type of Application申请类型Requirement要求1Paragraph I CertificationI类证书无专利存在2Paragraph II CertificationII类证书专利已过期3Paragraph III CertificationIII类证书专利没过期4Paragraph IV CertificationIV类证书向专利挑战API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合2002 年全球药品销售分析国家或地区国家或地区销售（销售（US$)销售销售%年增长年增长北美203.6 51 12%欧洲(EU)90.6 22 8欧洲 其他 11.3 3 9日本46.912 1亚洲,非洲，澳洲31.6 8 11(日本除外）拉丁美洲 16.54 -10总数 400 Billion100%+8%lSource:IMSl原料药的年销售额估计约在 US$30-35 Billion(300-350亿美元)API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合2003-2004 年全球药品销售分析国家或地区销售（US$)全球市场 年增长U.S.(美国)228.7 46.1%10%Japan(日本)55.411.1 3Germany(德国)27.8 5.6 6France(法国)26.4 5.3 7U.K.(英国)18.4 3.7 11Italy(意大利)17.9 3.6 6Spain(西班牙)12.8 2.6 11Canada(加拿大)10.5 2.1 1China(中国)6.6 1.3 19Mexico(墨西哥)6.3 1.3 11 Top 10(总数)410 Billion 82.6%9%lSource:IMS,for the 12 months ending June 2004l原料药的年销售额估计约在 US$40 Billion(400亿美元)API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合Worldwide Pharmaceutical Market by Sectors($Billions)世界药品市场分类（单位：十亿美元）世界药品市场分类（单位：十亿美元）20002001200220032008 增长增长*Ethical 317.1363.4401.0437.6677.8 9.1处方药处方药Generic 24.0 27.030.537.064.0 11.6非专利药非专利药OTC 70.573.878.582.0101.0 4.3 Biophar-22.126.331.036.558.69.0Maceutical生物药生物药Total433.7490.5541.0593.1901.48.7lSource:IMS l*Estimated from 2003 to 2008API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合Top 10 Therapies10大类药物大类药物Therapeutic Sale toShare of AnnualClassesJune 2004Global SaleChange药物 截至2004年 全球销售 年度分类 6月的销售额 份额 变化Cholesterol&triglyceride胆固醇和甘油三酸酯药物 28.1 5.6%13%Antiulcerants抗溃疡药 24.9 5.0 5Antidepressant抗抑郁药 20.2 4.1 7 Antipsychotics安定药 13.2 2.6 9Antirheumatic nonsteroidals非类固醇类抗风湿药 13.1 2.6 3Erythropoietins红细胞生成素 11.0 2.215Antiepileptics抗癫痫药 10.4 2.121Oral antidiabetics口服糖尿病药 9.6 1.912Cephalosporins头孢菌素 8.5 1.7 2 Top 10 Therapy 150.3 Billion30.2%10%10大药物 1503亿美元lSource:IMS,for the 12 months ending June 2004 来源：IMS，以2004年六月截至第12个月计API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合Top 10 Products(2003-2004)10大药品（大药品（20032004）Brand Name MarketerSales Annual(Generic Name)($Billion)Change品名（非专利药名）生产商 销售额（十亿美元）年度变化Liptor(Atorvastatin)辉瑞11.013%Zocor(Simvastatin)默克 6.0-9Zyprexa(Olanzepine)礼来 4.9 5Norvasc(Amlodipine)辉瑞 4.7 6 Plavix(Clopidogrel)赛诺非安万特 4.337BMSNexium(Esomeprazole)AstraZeneca 4.337Advair(Salmeterol葛兰素史克 4.230 fluticasone)Procrit(Erythropoietin)强生 4.1 0Prevacid(Lansoprazole)Takeda/Abbott 3.9 3Zoloft(Sertraline)辉瑞 3.612 Top 10 Products 10大产品$51.0 13%lSource:IMS,for the 12 months ending June 2004 来源：IMS,截至2004年6月的12个月的数据API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合Drugs off U.S.Patent by 2007截至截至2007年美国专利到期的药品年美国专利到期的药品Drug NameMarketerSales Off Patent药品名称 生产商 销售额 专利到期日Diflucan(Fluoconazole)Pfizer辉瑞1.2 Billion 12亿2004Neurontin(Gabapentin)Pfizer辉瑞2.7 Prevacid(Lansoprazole)Takeda 3.9 2005Zoloft(Sertraline HCl)Pfizer辉瑞3.1 Zocor(Simvastatin)Merck默克6.0Norvasc(Amlodipine)Pfizer辉瑞4.3 2006Paxil(Paroxetine)GSK 葛兰素史克3.3Pravachol(Pravastatin)BMS2.8Resperdal(Risperidone)Janssen杨森2.0 2007Fosamax(Alendronate)Merck默克1.9 Zyrec(Certirizine)Pfizer辉瑞1.3 API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合Chemistry,Manufacturing and Controls(CMC)化学性、生产和控制（化学性、生产和控制（CMC）CMC 的内容包括两大部分：I.Drug Substance 原料药部分a.As Part of CMC Section in an Applicationor Reference to a Drug Master File(DMF)申请或参考DMF时作为CMC的一部分b.CGMP Compliance of a Manufacturing Facility 生产车间符合CGMP规范II.Drug Product 制剂部分a.Part of CMC Section 作为CMC的一部分b.CGMP Compliance of a Manufacturing Facility 生产车间符合CGMP规范API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合Drug Master File(DMF)药物主文件（药物主文件（DMF）TYPES OF DRUG MASTER FILES 药物主文件的分类Type I Manufacturing Site,Facilities,Operating Procedures,and Personnel I类 生产现场、设备、操作程序和人员Type IIDrug Substance,Drug Substance Intermediate,and Material Used in Their Preparation,or Drug Product II类 药品原料、药品原料中间体和配制过程中使用的材料，或者药品Type III Packaging MaterialIII类 包装材料Type IV Excipient,Colorant,Flavor,Essence,or Material Used in Their Preparation IV类 赋形剂、着色剂、香料、香精、或配制过程中使用的材料Type VFDA Accepted Reference InformationV类 FDA认可的参考信息API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合Drug Master File(DMF)药物主文件（药物主文件（DMF）在 FDA 注册 DMF 的有利之处l保护原料药生产的工艺技术和商业机密l有利于原料药生产商寻找多方面的客户l表示原料药生产商已具有 CGMP 准备l迈出了开发美国原料药市场的第一步API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合CGMP Inspection ProcessCGMP检查程序检查程序API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合CGMP Inspection ProcessCGMP检查程序检查程序NDA/ANDA申请CMC审核其他审核规则符合办公室地区办公室API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合CGMP Regulation&Guideline有关有关 CGMP 的文件的文件 A.Code of Federal Regulations 21.210 and 21.211 有关制剂生产的CGMPB.ICH Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients(August 2001)有关原料药生产的 CGMPAPI品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合System Based Current Good Manufacturing Practice(CGMP)基于基于CGMP的系统的系统lQuality System（质量管理系统）lMaterial System（原材料系统）lFacilities and Equipment System（生产设施和设备系统）lProduction System（生产系统)lPackaging and Labeling System（包装和标记系统）lLaboratory Control System（实验室控制系统）API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合DMF PreparationDMF文件的准备文件的准备I.Conventional Format 传统形式-Accepted by FDA 被FDA所认可II.The CTD-Format(Module 3)CTD形式（模板3）-Accepted,Not Required by FDA FDA认可，但没有要求-Accepted by EU 欧盟认可API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合Drug Substance(API)原料药（原料药（API）lStarting Material原材料-Define starting materials and their specifications 确定原材料及其规格lProcess Control and Critical Parameters 工艺控制和关键参数-Identifying critical process parameters 识别关键工艺参数-In-process testing and acceptance criteria在线测试和验收标准lCharacterization of DS DS描述-Structure elucidation,physicochemical properties 结构说明，物理化学特性lImpurity Profile杂质分布图-Identification,qualification,limits 识别、确认、限度API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合Drug Substance(API)原料药（原料药（API）lSpecifications 规范-Acceptance criteria,justifications 验收标准，符合要求lMethod Validation 方法验证-Validations and/or verifications 验证和/或确认lReference Standard 参考标准-Characterization 特征说明lStability Study 稳定性研究-Stability-indicating methods,retest date 稳定性指示方法，重新测试日期API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合Summary总结总结lPresented a brief description of the drug review process from CMC perspective.从CMC角度简单说明了药品审核程序lDiscussion on drug substance(API)section of drug application(DMF).讨论了药品申请(DMF）中的原料药部分lProviding adequate CMC information in the application is very important.在申请中提供足够的CMC信息是很重要的。API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合随时欢迎客户的任何新的和更深入的探讨随时欢迎客户的任何新的和更深入的探讨谢 谢！API品种推荐/ANDA申报和CGMP认证支持/药品出口贸易渠道整合l9、静夜四无邻，荒居旧业贫。3月-233月-23Tuesday,March 14,2023l10、雨中黄叶树，灯下白头人。01:43:5201:43:5201:433/14/2023 1:43:52 AMl11、以我独沈久，愧君相见频。3月-2301:43:5201:43Mar-2314-Mar-23l12、故人江海别，几度隔山川。01:43:5201:43:5201:43Tuesday,March 14,2023l13、乍见翻疑梦，相悲各问年。3月-233月-2301:43:5201:43:52March 14,2023l14、他乡生白发，旧国见青山。14 三月 20231:43:52 上午01:43:523月-23l15、比不了得就不比，得不到的就不要。三月 231:43 上午3月-2301:43March 14,2023l16、行动出成果，工作出财富。2023/3/14 1:43:5201:43:5214 March 2023l17、做前，能够环视四周；做时，你只能或者最好沿着以脚为起点的射线向前。1:43:52 上午1:43 上午01:43:523月-23l9、没有失败，只有暂时停止成功！。3月-233月-23Tuesday,March 14,2023l10、很多事情努力了未必有结果，但是不努力却什么改变也没有。01:43:5201:43:5201:433/14/2023 1:43:52 AMl11、成功就是日复一日那一点点小小努力的积累。3月-2301:43:5201:43Mar-2314-Mar-23l12、世间成事，不求其绝对圆满，留一份不足，可得无限完美。01:43:5201:43:5201:43Tuesday,March 14,2023l13、不知香积寺，数里入云峰。3月-233月-2301:43:5201:43:52March 14,2023l14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。14 三月 20231:43:52 上午01:43:523月-23l15、楚塞三湘接，荆门九派通。三月 231:43 上午3月-2301:43March 14,2023l16、少年十五二十时，步行夺得胡马骑。2023/3/14 1:43:5201:43:5214 March 2023l17、空山新雨后，天气晚来秋。1:43:52 上午1:43 上午01:43:523月-23l9、杨柳散和风，青山澹吾虑。3月-233月-23Tuesday,March 14,2023l10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。01:43:5201:43:5201:433/14/2023 1:43:52 AMl11、越是没有本领的就越加自命不凡。3月-2301:43:5201:43Mar-2314-Mar-23l12、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。01:43:5201:43:5201:43Tuesday,March 14,2023l13、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。3月-233月-2301:43:5201:43:52March 14,2023l14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。14 三月 20231:43:52 上午01:43:523月-23l15、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。三月 231:43 上午3月-2301:43March 14,2023l16、业余生活要有意义，不要越轨。2023/3/14 1:43:5201:43:5214 March 2023l17、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。1:43:52 上午1:43 上午01:43:523月-23MOMODA POWERPOINTLorem ipsum dolor sit amet,consectetur adipiscing elit.Fusce id 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