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第七章第七章 抗胆碱酯酶药和抗胆碱酯酶药和 胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药（Anticholinesterase drugs,and Cholinesterase Reactivators）第一节第一节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药(anticholinesterase drugs)定定义义：抗抗胆胆碱碱酯酯酶酶药药能能抑抑制制乙乙酰酰胆胆碱碱酯酯酶酶，使使胆胆碱碱能能神神经经末末梢梢释释放放的的ACh免免遭遭水水解解而而大大量量堆堆积积，产产生生拟拟胆胆碱碱作作用用，表表现现出出M和和N样效应。样效应。分为两类：分为两类：一、一、易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明新斯的明）二、难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类）二、难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类）片13一、一、易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明新斯的明）q 新斯的明新斯的明 Neostigmine 【药理作用药理作用】可逆性抑制AchE 1、作用机制 2、作用特点 新新斯斯的的明明可可与与ACh竞竞争争与与乙乙酰酰胆胆碱碱酯酯酶酶的的结结合合，从从而而抑抑制制了了乙乙酰酰胆胆碱碱酯酯酶酶的的活活性性，使使胆胆碱碱能能神神经经末末梢梢释释放放的的ACh破破坏坏减减少少，突突触触间间隙隙中中的的ACh积积聚，表现出聚，表现出M M和和N N样的作用。样的作用。特特特特点点点点：1 1、对对胃胃肠肠道道和和膀膀胱胱平平滑滑肌肌的的兴兴奋作用较强。奋作用较强。2 2、对、对骨骼肌骨骼肌的兴奋作用最强。的兴奋作用最强。抑制胆碱酯酶抑制胆碱酯酶直接激动骨骼肌运动终板上的直接激动骨骼肌运动终板上的N N2 2受体受体促进运动神经末梢释放促进运动神经末梢释放ACh 1.1.重症肌无力症重症肌无力症。2.2.术后腹气胀和尿潴留。术后腹气胀和尿潴留。3.3.阵发性室上性心动过速。阵发性室上性心动过速。4.4.筒箭毒碱中毒筒箭毒碱中毒 【临床应用】1 1、剂剂量量过过大大，引引起起“胆胆碱碱能能危危象象”，肌肌肉肉震震颤颤，肌无力症状加重。肌无力症状加重。给予静脉注射给予静脉注射阿托品阿托品和和氯解磷定氯解磷定。2 2、禁禁用用于于支支气气管管哮哮喘喘和和机机械械性性肠肠梗梗阻阻、心心绞绞痛痛和尿路梗阻的病人。和尿路梗阻的病人。【不良反应】二、难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类）二、难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类）有机磷酸酯类有机磷酸酯类Organophosphorus Compounds【分子结构分子结构】【毒性作用机制毒性作用机制】v R R和和R R多多是是烷烷基基，如如CHCH3 3、C C2 2H H5 5、C C3 3H H7 7等；等；v Y Y一般是氧或硫；一般是氧或硫；v X X是是烷烷氧氧基基、烷烷硫硫基或卤素。基或卤素。o 农农业业杀杀虫虫剂剂：甲甲拌拌磷磷、对对硫硫磷磷、内内吸吸磷磷、敌敌敌敌畏畏、乐乐果果、敌敌百百虫虫、氯氯硫硫磷磷、皮皮蝇蝇磷、马拉硫磷等。磷、马拉硫磷等。o 化化学学战战剂剂：沙沙林林、塔塔崩崩、梭曼等。梭曼等。【中毒机理】：有机磷酸酯类与胆碱酯酶结合有机磷酸酯类与胆碱酯酶结合,生成生成不易不易解离的解离的磷酰化胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶,使胆碱酯酶失去使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱能力水解乙酰胆碱能力,乙酰胆碱在体内增多乙酰胆碱在体内增多,产生产生M M和和N N受体过度兴奋及中枢症状。受体过度兴奋及中枢症状。（a a），（），（b b）有机磷对有机磷对AChEAChE的抑制的抑制（c c），（），（d d）派姆的作用派姆的作用【中毒临床表现】特点：特点：急、慢性症状急、慢性症状；不可逆性；不可逆性；“老化老化”。急性中毒分类急性中毒分类：轻度中毒轻度中毒:M作用作用中度中毒中度中毒:N和和M作用作用重度中毒重度中毒:N和和M受体过度兴奋表现和中枢症状受体过度兴奋表现和中枢症状N N样样作作用用表表现现：肌肌震震颤颤抽抽搐搐、瘫瘫痪痪、呼呼吸吸困难、紫绀等。困难、紫绀等。M M样作用表现：恶心、呕吐、腹痛腹样作用表现：恶心、呕吐、腹痛腹泻、呼吸困难、缩瞳、视物模糊、流泻、呼吸困难、缩瞳、视物模糊、流涎流泪、出汗、心动过缓、血压下降涎流泪、出汗、心动过缓、血压下降等，严重时大小便失禁。等，严重时大小便失禁。中中枢枢神神经经系系统统症症状状：兴兴奋奋、躁躁动动不不安安、谵语、昏迷呼吸中枢麻痹等。谵语、昏迷呼吸中枢麻痹等。急性中毒的解救急性中毒的解救：(1)(1)清除毒物清除毒物(2)(2)对症治疗对症治疗(3)(3)及早、足量给予阿托品：及早、足量给予阿托品：对对抗抗M受受体体过过度度兴兴奋奋所所产产生生的的症症状状。在在最最短短时时间间内达到内达到“阿托品化阿托品化”。(4)(4)及早给予胆碱酯酶复活剂及早给予胆碱酯酶复活剂碘解磷定碘解磷定、氯磷定：氯磷定：复活复活胆碱酯酶胆碱酯酶与与有有机机磷磷酸酸酯酯类类有有强强大大的的亲亲和和力力，可可结结合合成成无无毒的化合物从肾脏排出，作用缓慢但能根治。毒的化合物从肾脏排出，作用缓慢但能根治。附：有机磷中毒的解救药附：有机磷中毒的解救药一、一、M-RM-R阻断药阻断药 阿托品阿托品二、二、胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药 氯解磷定氯解磷定u胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机磷酸酯类是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的乙酰胆碱酯酶恢复活性的药物。抑制的乙酰胆碱酯酶恢复活性的药物。u氯解磷定氯解磷定恢复胆碱酯酶活性（有选择性）。恢复胆碱酯酶活性（有选择性）。直接与体内游离的直接与体内游离的有机磷酸酯有机磷酸酯结合（强大）结合（强大）.生生成无毒的磷酰化解磷定排出体外。成无毒的磷酰化解磷定排出体外。对体内对体内 已积聚的已积聚的ACh所产生所产生M M的样表现无对抗作的样表现无对抗作用。用。可迅速解除骨骼肌震颤症状，可迅速解除骨骼肌震颤症状，CNSCNS部分改善。部分改善。溶液稳定溶解度大无刺激性溶液稳定溶解度大无刺激性 肌注或静注作用快肌注或静注作用快氯解磷定氯解磷定(氯化派姆氯化派姆 Pralidoxime chloride,PAM-CI )（a a），（），（b b）有机磷对有机磷对AChEAChE的抑制的抑制（c c），（），（d d）派姆的作用派姆的作用u 有机磷中毒途径的多样化有机磷中毒途径的多样化u 常规措施与药物并重常规措施与药物并重u 用药原则：联合、早期、足量、反复用药原则：联合、早期、足量、反复summarry