新版GMP检查的思路及检查重点(石药集团2012.6).ppt

2023/3/24新版新版GMPGMP检查思路及检查重点检查思路及检查重点1o此次模拟检查情况此次模拟检查情况o申请资料的变化申请资料的变化o现场检查方式的变化现场检查方式的变化o各体系关注的重点各体系关注的重点目目 录录2 一、模拟检查情况一、模拟检查情况 4 4月月11-1211-12日中诺接受了新版日中诺接受了新版GMPGMP的模拟检查的模拟检查 检查组由来自全国检查组由来自全国1212个省个省/自治区自治区/直辖市的直辖市的食品药品监督管理局和药检所食品药品监督管理局和药检所1818人组成人组成3 一、模拟检查情况一、模拟检查情况 此次此次GMPGMP模拟检查，按照体系分为四个检查小组，模拟检查，按照体系分为四个检查小组，分别为质量体系检查组、实验室控制体系、生产体分别为质量体系检查组、实验室控制体系、生产体系检查组、物料体系检查组，其中生产体系检查组系检查组、物料体系检查组，其中生产体系检查组又分为公用工程和生产线两个子检查组。又分为公用工程和生产线两个子检查组。4 一、模拟检查情况一、模拟检查情况 质量体系：负责质量管理、机构与人员、确认与验质量体系：负责质量管理、机构与人员、确认与验证、文件管理、质量保证（第十章中除质量控制之外的证、文件管理、质量保证（第十章中除质量控制之外的其他内容）、委托生产与委托检验、产品发运与召回、其他内容）、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检。自检。质量控制体系：负责第十章中的质量控制。质量控制体系：负责第十章中的质量控制。生产体系：公用工程子检查组负责水系统、空调系生产体系：公用工程子检查组负责水系统、空调系统、纯蒸汽系统及包装贴签系统；生产线子检查组负责统、纯蒸汽系统及包装贴签系统；生产线子检查组负责生产线检查；生产线检查；物料体系：原辅料进厂接收和检验、储存保管、成物料体系：原辅料进厂接收和检验、储存保管、成品的仓库管理等。品的仓库管理等。5o此次模拟检查情况此次模拟检查情况o申请资料的变化申请资料的变化o现场检查方式的变化现场检查方式的变化o各体系关注的重点各体系关注的重点目目 录录6 二、申请资料的变化二、申请资料的变化 新版新版GMPGMP的认证申请资料与的认证申请资料与9898版的内容完全不同，版的内容完全不同，而与而与PIC/SPIC/S发布的发布的PE008-4SMFPE008-4SMF（工厂主文件）文件很相（工厂主文件）文件很相似，甚至包括编号都相同。反映了工厂实施似，甚至包括编号都相同。反映了工厂实施GMPGMP的全部的全部情况。区别如下：情况。区别如下：7 二、申请资料的变化二、申请资料的变化序号序号20102010年版年版GMPGMP申请资料申请资料9898版版GMPGMP申请资料申请资料1 1企业的总体情况企业的总体情况1.1 1.1 企业信息企业信息企业名称、注册地址；企业名称、注册地址；企业生产地址、邮政编码；企业生产地址、邮政编码；联系人、传真、联系电话（包括应急公共卫生突发事件联系人、传真、联系电话（包括应急公共卫生突发事件2424小时联系人、联系电话）。小时联系人、联系电话）。在在GMPGMP认证申请书中有认证申请书中有此项内容，但无此项内容，但无2424小时小时联系人及联系电话。联系人及联系电话。1.2 1.2 企业的药品生产情况企业的药品生产情况简述企业获得（食品）药品监督管理部门批准的生产活简述企业获得（食品）药品监督管理部门批准的生产活动，包括进口分包装、出口以及获得国外许可的药品信息；动，包括进口分包装、出口以及获得国外许可的药品信息；无无营业执照、药品生产许可证，涉及出口的需附上境外机构营业执照、药品生产许可证，涉及出口的需附上境外机构颁发的相关证明文件的复印件；颁发的相关证明文件的复印件；有有获得批准文号的所有品种（可分不同地址的厂区来填写，获得批准文号的所有品种（可分不同地址的厂区来填写，并注明是否常年生产，近三年的产量列表作为附件）；并注明是否常年生产，近三年的产量列表作为附件）；无近三年的产量列表无近三年的产量列表生产地址是否有处理高毒性、性激素类药物等高活性、高生产地址是否有处理高毒性、性激素类药物等高活性、高致敏性物料的操作，如有应当列出并应在附件中予以标注。致敏性物料的操作，如有应当列出并应在附件中予以标注。无此要求无此要求8 二、申请资料的变化二、申请资料的变化序号序号20102010年版年版GMPGMP申请资料申请资料9898版版GMPGMP申请资料申请资料1 1企业的总体情况企业的总体情况1.3 1.3 本次药品本次药品GMPGMP认证申请的范围认证申请的范围列出本次申请药品列出本次申请药品GMPGMP认证的生产线，生认证的生产线，生产剂型、品种并附相关产品的注册批准文产剂型、品种并附相关产品的注册批准文件的复印件；件的复印件；有有最近一次（食品）药品监督管理部门对该生最近一次（食品）药品监督管理部门对该生产线的检查情况（包括检查日期、检查结产线的检查情况（包括检查日期、检查结果、缺陷及整改情况，并附相关的药品果、缺陷及整改情况，并附相关的药品GMPGMP证书）。如该生产线经过境外的药品证书）。如该生产线经过境外的药品GMPGMP检检查，一并提供其检查情况。查，一并提供其检查情况。除未要求提供该除未要求提供该生产线经境外的生产线经境外的药品药品GMPGMP检查情况检查情况外其余相同外其余相同1.4 1.4 上次药品上次药品GMPGMP认证以来的主要变更情况认证以来的主要变更情况简述上次认证检查后关键人员、设备设施、简述上次认证检查后关键人员、设备设施、品种的变更情况。品种的变更情况。有有9 二、申请资料的变化二、申请资料的变化序号序号20102010年版年版GMPGMP申请资料申请资料9898版版GMPGMP申请资料申请资料2 2企业的质量管理体系企业的质量管理体系2.1 2.1 企业质量管理体系的描述企业质量管理体系的描述质量管理体系的相关管理责任，包括高层管理者、质量管理体系的相关管理责任，包括高层管理者、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人和质量保生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人和质量保证部门的职责；证部门的职责；有要求，但不是明确有要求，但不是明确简要描述质量管理体系的要素，如组织机构、主要程序、简要描述质量管理体系的要素，如组织机构、主要程序、过程等。过程等。无无2.2 2.2 成品放行程序成品放行程序放行程序的总体描述以及负责放行人员的基本情况放行程序的总体描述以及负责放行人员的基本情况（资历等）。（资历等）。无无2.3 2.3 供应商管理及委托生产、委托检验的情况供应商管理及委托生产、委托检验的情况概述供应商管理的要求，以及在评估、考核中使用概述供应商管理的要求，以及在评估、考核中使用到的质量风险管理方法；到的质量风险管理方法；简述委托生产的情况；（如有）简述委托生产的情况；（如有）简述委托检验的情况。（如有）简述委托检验的情况。（如有）无无10二、申请资料的变化二、申请资料的变化序号序号20102010年版年版GMPGMP申请资料申请资料9898版版GMPGMP申请资料申请资料2 2企业的质量管理体系企业的质量管理体系2.4 2.4 企业的质量风险管理措施企业的质量风险管理措施简述企业的质量风险管理方针；简述企业的质量风险管理方针；质量风险管理活动的范围和重点，质量风险管理活动的范围和重点，以及在质量风险管理体系下进行风险识别、以及在质量风险管理体系下进行风险识别、评价、控制、沟通和审核的过程。评价、控制、沟通和审核的过程。无无2.5 2.5 年度产品质量回顾分析年度产品质量回顾分析企业进行年度产品质量回顾分析的企业进行年度产品质量回顾分析的情况以及考察的重点。情况以及考察的重点。无无11 二、申请资料的变化二、申请资料的变化序号序号20102010年版年版GMPGMP申请资料申请资料9898版版GMPGMP申请资料申请资料3 33 3 人员人员3.1 3.1 包含质量保证、生产和质量控制的包含质量保证、生产和质量控制的组织机构图（包括高层管理者），以及组织机构图（包括高层管理者），以及质量保证、生产和质量控制部门各自的质量保证、生产和质量控制部门各自的组织机构图；组织机构图；未要求提供质量保证上、未要求提供质量保证上、生产和质量控制部门各自生产和质量控制部门各自的组织机构图的组织机构图3.23.2企业关键人员及从事质量保证、生产、企业关键人员及从事质量保证、生产、质量控制主要技术人员的数量及资历；质量控制主要技术人员的数量及资历；未明确要求提供质量保证、未明确要求提供质量保证、生产、质量控制主要技术生产、质量控制主要技术人员的数量及资历人员的数量及资历3.3 3.3 质量保证、生产、质量控制、贮存质量保证、生产、质量控制、贮存和发运等各部门的员工数。和发运等各部门的员工数。无无12 二、申请资料的变化二、申请资料的变化序号序号20102010年版年版GMPGMP申请资料申请资料9898版版GMPGMP申请资料申请资料4 4厂房、设施和设备厂房、设施和设备4.1 4.1 厂房厂房简要描述建筑物的建成和使用时间、类型（包括结构简要描述建筑物的建成和使用时间、类型（包括结构以及内外表面的材质等）、场地的面积；以及内外表面的材质等）、场地的面积；无无厂区总平面布局图、生产区域的平面布局图和流向图，厂区总平面布局图、生产区域的平面布局图和流向图，标明比例。应当标注出房间的洁净级别、相邻房间的压标明比例。应当标注出房间的洁净级别、相邻房间的压差并且能指示房间所进行的生产活动；差并且能指示房间所进行的生产活动；无比例、压差及房无比例、压差及房间内所进行活动的间内所进行活动的要求要求简要描述申请认证范围所有生产线布局情况；简要描述申请认证范围所有生产线布局情况；有有仓库、贮存区域及特殊贮存条件进行简要描述。仓库、贮存区域及特殊贮存条件进行简要描述。有有4.1.1 4.1.1 空调净化系统的简要描述空调净化系统的简要描述空调净化系统的工作原理、设计标准和运行情况，如空调净化系统的工作原理、设计标准和运行情况，如进风、温度、湿度、压差、换气次数、回风利用率等。进风、温度、湿度、压差、换气次数、回风利用率等。无无4.1.2 4.1.2 水系统的简要描述水系统的简要描述水系统的工作原理、设计标准和运行情况及示意图。水系统的工作原理、设计标准和运行情况及示意图。无无13 二、申请资料的变化二、申请资料的变化序号序号20102010年版年版GMPGMP申请资料申请资料9898版版GMPGMP申请资料申请资料4 44 4 厂房、设施和设备厂房、设施和设备4.1.3 4.1.3 其他公用设施的简要描述其他公用设施的简要描述其他的公用设施如：压缩空气、氮气等的工作原理、其他的公用设施如：压缩空气、氮气等的工作原理、设计标准以及运行情况。设计标准以及运行情况。无无4.2 4.2 设备设备4.2.1 4.2.1 列出生产和检验用主要仪器、设备。列出生产和检验用主要仪器、设备。有有4.2.2 4.2.2 清洗和消毒清洗和消毒简述清洗、消毒与药品直接接触设备表面使用的方法简述清洗、消毒与药品直接接触设备表面使用的方法及验证情况。及验证情况。仅有验证无其他相关仅有验证无其他相关内容要求内容要求4.2.3 4.2.3 与药品生产质量相关的关键计算机化系统与药品生产质量相关的关键计算机化系统简述与药品生产质量相关的关键计算机化系统的设计、简述与药品生产质量相关的关键计算机化系统的设计、使用验证情况。使用验证情况。仅有验证无其他相关仅有验证无其他相关内容要求内容要求14 二、申请资料的变化二、申请资料的变化序号序号20102010年版年版GMPGMP申请资料申请资料9898版版GMPGMP申请资料申请资料5 5文件文件无无描述企业的文件系统；描述企业的文件系统；简要描述文件的起草、修订、批准、发放、控制简要描述文件的起草、修订、批准、发放、控制和存档系统。和存档系统。6 6生产生产6.1 6.1 生产的产品情况生产的产品情况所生产的产品情况综述（简述）；所生产的产品情况综述（简述）；本次申请认证剂型及品种的工艺流程图，并注明本次申请认证剂型及品种的工艺流程图，并注明主要质量控制点与项目。主要质量控制点与项目。无产品情况综述无产品情况综述6.2 6.2 工艺验证工艺验证简要描述工艺验证的原则及总体情况；简要描述工艺验证的原则及总体情况；简述返工、重新加工的原则。简述返工、重新加工的原则。仅有工艺验证项目，无验证原仅有工艺验证项目，无验证原则及总体情况；无返工及重加则及总体情况；无返工及重加工的原则。工的原则。6.3 6.3 物料管理和仓储物料管理和仓储原辅料、包装材料、半成品、成品处理，如取样、原辅料、包装材料、半成品、成品处理，如取样、待检、放行和贮存；待检、放行和贮存；不合格物料和产品的处理。不合格物料和产品的处理。无无15 二、申请资料的变化二、申请资料的变化序号序号20102010年版年版GMPGMP申请资料申请资料9898版版GMPGMP申请资料申请资料7 7质量控制质量控制无无描述企业质量控制实验室所进行的所有活动，描述企业质量控制实验室所进行的所有活动，包括检验标准、方法、验证等情况。包括检验标准、方法、验证等情况。8 8发运、投诉和召回发运、投诉和召回无无8.1 8.1 发运发运简要描述产品在运输过程中所需的控制，如，简要描述产品在运输过程中所需的控制，如，温度温度/湿度控制；湿度控制；确保产品可追踪性的方法。确保产品可追踪性的方法。8.2 8.2 投诉和召回投诉和召回简要描述处理投诉和召回的程序简要描述处理投诉和召回的程序9 9自检自检仅在生产、质量自查情况中仅在生产、质量自查情况中提供了与自检有关的内容但提供了与自检有关的内容但不明确、不详细。不明确、不详细。简要描述自检系统，重点说明计划检查中的简要描述自检系统，重点说明计划检查中的区域选择标准，自检的实施和整改情况。区域选择标准，自检的实施和整改情况。16o此次模拟检查情况此次模拟检查情况o申请资料的变化申请资料的变化o现场检查方式的变化现场检查方式的变化-理念的变化理念的变化-程序的变化程序的变化-范围的变化范围的变化-标准的变化标准的变化o各体系关注的重点各体系关注的重点目目 录录17 三、现场检查方式的变化三、现场检查方式的变化-理念变化理念变化 98 98版版GMPGMP采用的是符合性检查法，对照采用的是符合性检查法，对照药品药品GMPGMP认证检查评定标准认证检查评定标准检查是否做了。而检查是否做了。而20102010年版年版GMPGMP的检查方法不仅要检查是否做了，还全部引入了风的检查方法不仅要检查是否做了，还全部引入了风险管理的理念（每个操作采用什么方法，采用此种险管理的理念（每个操作采用什么方法，采用此种方法想达到什么目的，可能会造成什么隐患，对采方法想达到什么目的，可能会造成什么隐患，对采用方法的评价，得出方法是否可行结论）。用方法的评价，得出方法是否可行结论）。18 三、现场检查方式的变化三、现场检查方式的变化-理念变化理念变化o基于防范风险的检查理念基于防范风险的检查理念o基于验证维护的运行控制基于验证维护的运行控制19 三、现场检查方式的变化三、现场检查方式的变化程序变化程序变化 1998 1998年版年版GMPGMP认证现场检查采用：先统一检查硬认证现场检查采用：先统一检查硬件，然后检查软件，最后按照件，然后检查软件，最后按照GMPGMP现场检查评定标现场检查评定标准准给出推荐的检查结论。给出推荐的检查结论。20102010年版年版GMPGMP认证现场检查采用：先快速检查硬认证现场检查采用：先快速检查硬件，然后到会议室看文件，在此基础上基于风险分件，然后到会议室看文件，在此基础上基于风险分析制定详细的体系检查方案，再按照此方案认真检析制定详细的体系检查方案，再按照此方案认真检查硬件和软件。查硬件和软件。20三、现场检查方式的变化三、现场检查方式的变化程序变化程序变化o目前无检查评定标准，目前无检查评定标准，主要采用风险评估的主要采用风险评估的原则，综合考虑缺陷的性质、严重程度以及原则，综合考虑缺陷的性质、严重程度以及所评估产品的类别对检查结果进行判定。检所评估产品的类别对检查结果进行判定。检查结果分为查结果分为“符合符合”和和“不符合不符合”。o检查缺陷的风险评定应综合考虑产品类别、检查缺陷的风险评定应综合考虑产品类别、缺陷的性质和出现的次数。缺陷分为严重缺缺陷的性质和出现的次数。缺陷分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷。陷、主要缺陷和一般缺陷。21 三、现场检查方式的变化三、现场检查方式的变化范围变化范围变化 2010 2010年版年版GMPGMP标准除生产质量之外还关注标准除生产质量之外还关注EHSEHS，尤，尤其对高活性、高毒性、高致敏性产品。其对高活性、高毒性、高致敏性产品。9898版版GMPGMP无此无此要求。要求。22 三、现场检查方式的变化三、现场检查方式的变化标准变化标准变化 2010 2010年版年版GMPGMP检查标准较检查标准较98版版GMP有较大幅度有较大幅度的提升。如：的提升。如：1、仓库按照控制区管理，人员出入须更衣且人、仓库按照控制区管理，人员出入须更衣且人、物流出入分开。物料通道需设置缓冲。物流出入分开。物料通道需设置缓冲。2、仓库设置连续的温度记录并有报警装置。、仓库设置连续的温度记录并有报警装置。3、对于平面库不接受使用可移动的货位卡。要、对于平面库不接受使用可移动的货位卡。要求在库物料逐件贴上待验、合格或不合格的标识。求在库物料逐件贴上待验、合格或不合格的标识。4、高致敏的化验室必须设置淋浴室。、高致敏的化验室必须设置淋浴室。23 三、现场检查方式的变化三、现场检查方式的变化标准变化标准变化5、进入无菌区的物料，不接受外表面的擦拭消、进入无菌区的物料，不接受外表面的擦拭消毒方法，可毒方法，可VHP（汽化过氧化氢）、局部环氧乙烷（汽化过氧化氢）、局部环氧乙烷或臭氧消毒方法。或臭氧消毒方法。6、用烟雾方法验证洁净室气流流向。、用烟雾方法验证洁净室气流流向。7、基于风险、通过检测数据和烟雾实验确定洁、基于风险、通过检测数据和烟雾实验确定洁净室的沉降菌和尘埃粒子监测位置。净室的沉降菌和尘埃粒子监测位置。8、扎盖后的产品，在生产过程中要检查气密性，、扎盖后的产品，在生产过程中要检查气密性，同时定期做微生物浸润挑战性实验。同时定期做微生物浸润挑战性实验。24 三、现场检查方式的变化三、现场检查方式的变化标准变化标准变化9、空调系统送风报警装置主要是指不同洁净级、空调系统送风报警装置主要是指不同洁净级别房间压差的报警设置。别房间压差的报警设置。10、观察、观察A级区人员的每一步操作和设备的每级区人员的每一步操作和设备的每一个配件的设置位置，评估对一个配件的设置位置，评估对A级区的风险。该区域级区的风险。该区域的擦拭工具的抹布要求灭菌后一次性使用。的擦拭工具的抹布要求灭菌后一次性使用。11、灭菌后胶塞转运应采用密闭系统或装置。、灭菌后胶塞转运应采用密闭系统或装置。12、分装用的设备要求所有接触药粉的设备附、分装用的设备要求所有接触药粉的设备附件必须能拆卸与灭菌。件必须能拆卸与灭菌。25 三、现场检查方式的变化三、现场检查方式的变化标准变化标准变化13、不再接受一条生产线多台分装机布局。、不再接受一条生产线多台分装机布局。14、悬浮粒子监测应在线监控，历史数据可查，、悬浮粒子监测应在线监控，历史数据可查，具备报警装置。具备报警装置。15、对于高致敏性产品的生产厂房应有防止外、对于高致敏性产品的生产厂房应有防止外泄的防护措施和报警系统。产品离开洁净室应设置泄的防护措施和报警系统。产品离开洁净室应设置外壁淋洗装置，避免带出微量青霉素。外壁淋洗装置，避免带出微量青霉素。16、要求高致敏性空调系统初、中效一次性使、要求高致敏性空调系统初、中效一次性使用；空调系统采用自控报警系统；排至室外的空气用；空调系统采用自控报警系统；排至室外的空气除安装高效过滤器外，还应配备碱液破坏措施。除安装高效过滤器外，还应配备碱液破坏措施。26o此次模拟检查情况此次模拟检查情况o申请资料的变化申请资料的变化o现场检查方式的变化现场检查方式的变化o各体系关注的重点各体系关注的重点-质量管理体系质量管理体系-实验室控制体系实验室控制体系-公用工程公用工程-生产线生产线-物料体系物料体系目目 录录27 四、各体系关注的重点四、各体系关注的重点质量管理体系质量管理体系o质量管理的核心为风险评估及控制管理质量管理的核心为风险评估及控制管理 风险在变更、偏差、质量决策、验证等的运用风险在变更、偏差、质量决策、验证等的运用 开发并实施有效的覆盖诸如研究与开发、物料来开发并实施有效的覆盖诸如研究与开发、物料来源、制造、包装、测试和分销活动风险管理计划源、制造、包装、测试和分销活动风险管理计划o培训计划应由质量受权人审批培训计划应由质量受权人审批o应进行员工青霉素是否过敏的判定应进行员工青霉素是否过敏的判定oGMPGMP自检记录应体现对自检记录应体现对GMPGMP各个章节都进行了检查各个章节都进行了检查28 四、各体系关注的重点四、各体系关注的重点质量管理体系质量管理体系o模拟灌装验证应该模拟最大批量的生产时间、生产模拟灌装验证应该模拟最大批量的生产时间、生产过程中可能出现的各种操作且各种工艺条件均在最过程中可能出现的各种操作且各种工艺条件均在最差状况下进行，并增加倒置培养时间。差状况下进行，并增加倒置培养时间。o洁净室应进行气流流向测试，应有录像并作为验证洁净室应进行气流流向测试，应有录像并作为验证资料一部分保存。资料一部分保存。o采用甲醛熏蒸方法进行空间消毒时应有残留水平的采用甲醛熏蒸方法进行空间消毒时应有残留水平的验证。验证。29 四、各体系关注的重点四、各体系关注的重点质量管理体系质量管理体系o重要的变更都必须做验证并进行产品稳定性考察。重要的变更都必须做验证并进行产品稳定性考察。o重大偏差应明确说明对产品质量的影响重大偏差应明确说明对产品质量的影响oA A级区动态监测（取样点的位置、取样头的形式），级区动态监测（取样点的位置、取样头的形式），不接受非动力学取样头的在线控制装置。不接受非动力学取样头的在线控制装置。o产品发运记录应体现运输过程的条件，如温湿度、运产品发运记录应体现运输过程的条件，如温湿度、运输方式和防护措施等。输方式和防护措施等。30 四、各体系关注的重点四、各体系关注的重点实验室控制体系实验室控制体系o应制定接触青霉素类的检验人员的个人防护文件；应制定接触青霉素类的检验人员的个人防护文件；高致敏的化验室必须设置淋浴室。高致敏的化验室必须设置淋浴室。o试剂保管过程中如何避免交叉污染，尤其是存放在试剂保管过程中如何避免交叉污染，尤其是存放在冰箱中的试剂，湿度去除应有验证和文件规定。冰箱中的试剂，湿度去除应有验证和文件规定。31 四、各体系关注的重点四、各体系关注的重点实验室控制体系实验室控制体系o集团内部的原料药在评估后集团内部的原料药在评估后可可以减少检验频次以减少检验频次。o原料药原料药APIAPI应件件作鉴别。应件件作鉴别。o微生物检测房间应有压差报警系统微生物检测房间应有压差报警系统o微生物培养房间、稳定性试验培养箱等的温控微生物培养房间、稳定性试验培养箱等的温控应应为在线监控并有报警装置为在线监控并有报警装置。o不接受在水平层流下进行无菌检验操作。不接受在水平层流下进行无菌检验操作。32 四、各体系关注的重点四、各体系关注的重点实验室控制体系实验室控制体系天平室天平室-主要检查内容主要检查内容o设计：天平室最好设置在一楼，更防震，对精确设计：天平室最好设置在一楼，更防震，对精确度高的天平室要有缓冲。度高的天平室要有缓冲。o使用：必须专用，并制订使用：必须专用，并制订SOP，规定每次最多，规定每次最多进入的人数及天平不用时的状态。进入的人数及天平不用时的状态。o校验：天平的校验与文件的一致性，砝码的放置校验：天平的校验与文件的一致性，砝码的放置位置；校验人员的资质及确认。位置；校验人员的资质及确认。33 四、各体系关注的重点四、各体系关注的重点实验室控制体系实验室控制体系仪器室仪器室-主要检查内容主要检查内容o相互影响的仪器不仅仅分室放置，还要评估、确相互影响的仪器不仅仅分室放置，还要评估、确认未受干扰。认未受干扰。o建议校验记录和日志统一设计。湿度要求应规定。建议校验记录和日志统一设计。湿度要求应规定。o水分仪滴定水分仪滴定仪标定周期应根据仪标定周期应根据验证数据验证数据确定；确定；分分子筛更换时间基于卡强的变化子筛更换时间基于卡强的变化确定确定。o旋光仪旋光仪：对温度有严格要求，带自动恒温。对温度有严格要求，带自动恒温。34 四、各体系关注的重点四、各体系关注的重点实验室控制体系实验室控制体系主要检查内容主要检查内容o水分测定水分测定：水分仪滴定水分仪滴定仪标定周期应根据仪标定周期应根据验证数验证数据据确定；确定；分子筛更换时间基于卡强的变化分子筛更换时间基于卡强的变化确定确定。o旋光仪旋光仪：对温度有严格要求，带自动恒温。对温度有严格要求，带自动恒温。o仪器的校验：内部校验与外部校验时间点交叉进仪器的校验：内部校验与外部校验时间点交叉进行，校验周期通过验证确定。行，校验周期通过验证确定。35四、各体系关注的重点四、各体系关注的重点设备设施设备设施o分装机距离无菌要求差距较大，要求所有接触分装机距离无菌要求差距较大，要求所有接触药粉的设备附件必须能拆卸、与灭菌。药粉的设备附件必须能拆卸、与灭菌。o一条生产线多台分装机因下层的传送带不能保一条生产线多台分装机因下层的传送带不能保证真正的证真正的A级区域，不接受此种生产线设置。级区域，不接受此种生产线设置。o悬浮粒子监测应在线监控，历史数据可查，具悬浮粒子监测应在线监控，历史数据可查，具备报警装置。备报警装置。o对于高致敏性产品厂房在防止泄漏方面要采取对于高致敏性产品厂房在防止泄漏方面要采取防护措施和报警系统。产品离开洁净室应设置防护措施和报警系统。产品离开洁净室应设置外壁淋洗装置，避免带出微量青霉素。外壁淋洗装置，避免带出微量青霉素。36o要求高致敏性空调系统初、中效一次性使用；过要求高致敏性空调系统初、中效一次性使用；过滤器拆装时的防护措施（包括人员及环境）。滤器拆装时的防护措施（包括人员及环境）。o空调系统采用自控报警系统；自控系统应授权操空调系统采用自控报警系统；自控系统应授权操作与管理。排风过滤除安装高效过滤器外，还应作与管理。排风过滤除安装高效过滤器外，还应配备碱液破坏措施。配备碱液破坏措施。o空调系统送风报警装置主要是指不同洁净级别房空调系统送风报警装置主要是指不同洁净级别房间压差的报警设置，验证时必须模拟最差条件的间压差的报警设置，验证时必须模拟最差条件的验证。验证。四、各体系关注的重点四、各体系关注的重点设备设施设备设施37o灭菌后胶塞转运应采用密闭系统或装置。灭菌后胶塞转运应采用密闭系统或装置。o分装机、压盖机等应设置抽尘装置。分装机、压盖机等应设置抽尘装置。o计计算算机机控控制制系系统统的的验验证证，应应对对错错误误操操作作进进行行挑挑战性确认。战性确认。四、各体系关注的重点四、各体系关注的重点设备设施设备设施38四、各体系关注的重点四、各体系关注的重点设备设施设备设施oA级H1499.995%截留率（完整值）oB级H14 99.995%截留率（完整值）oC级H1399.95%截留率（完整值）oD级H1195.00%截留率（完整值）39四、各体系关注的重点四、各体系关注的重点设备设施设备设施通风通风：洁净等级D（微生物粒子）中的空气流应该沿着sit-over，以从天花板到地面对角的流动方向流向非洁净区E处，空气流将在非洁净区E区中被排出。空气流流动的条件应该通过使用烟管来进行鉴定。40四、各体系关注的重点四、各体系关注的重点生产系统生产系统o进入无菌区的物料，不接受外表面的擦拭消毒方法，接受进入无菌区的物料，不接受外表面的擦拭消毒方法，接受VHP（过氧化氢）、局部环氧乙烷或臭氧消毒方法。（过氧化氢）、局部环氧乙烷或臭氧消毒方法。o洁净室内的气流组织形式流向验证应通过烟雾验证，可选洁净室内的气流组织形式流向验证应通过烟雾验证，可选用发烟枪。不建议使用发烟笔，烟雾流量太小。用发烟枪。不建议使用发烟笔，烟雾流量太小。o基于风险、通过检测数据和烟雾实验确定洁净室的沉降菌基于风险、通过检测数据和烟雾实验确定洁净室的沉降菌和尘埃粒子监测位置。和尘埃粒子监测位置。o压盖后的产品，不仅进行气密性验证，在生产过程中也要压盖后的产品，不仅进行气密性验证，在生产过程中也要实施气密性检查，同时要定期做微生物浸润挑战性实验。实施气密性检查，同时要定期做微生物浸润挑战性实验。41四、各体系关注的重点四、各体系关注的重点生产系统生产系统oA A级层流和干热灭菌柜的高效过滤器检漏，由于不能使级层流和干热灭菌柜的高效过滤器检漏，由于不能使用发烟设施检漏，可使用洁净级别确认的方法来确认用发烟设施检漏，可使用洁净级别确认的方法来确认是是A A级净化区域。级净化区域。o无菌房间采用双层玻璃的，应设置破损报警装置。无菌房间采用双层玻璃的，应设置破损报警装置。o空调系统送风报警装置主要是指不同洁净级别房间压空调系统送风报警装置主要是指不同洁净级别房间压差的报警设置，验证时必须模拟最差条件的验证。差的报警设置，验证时必须模拟最差条件的验证。42四、各体系关注的重点四、各体系关注的重点生产系统生产系统o生产过程中废西林瓶、胶塞残存青霉素应经处理，保证对生产过程中废西林瓶、胶塞残存青霉素应经处理，保证对人体、环境无污染，并在文件中明确青霉素泄露纠正预防人体、环境无污染，并在文件中明确青霉素泄露纠正预防措施。措施。o浮游菌仅在洁净级别确认时检测，在日常检测中可以不进浮游菌仅在洁净级别确认时检测，在日常检测中可以不进行检测，增加对房间的污染，并破损行检测，增加对房间的污染，并破损A A级气流组织，只在经级气流组织，只在经过确认的最差位置进行沉降菌检测即可。过确认的最差位置进行沉降菌检测即可。o观察观察A A级区人员的每一步操作和设备的每一个配件的设置位级区人员的每一步操作和设备的每一个配件的设置位置，评估对置，评估对A A级区的风险。该区域的擦拭工具的抹布要求灭级区的风险。该区域的擦拭工具的抹布要求灭菌后一次性使用。菌后一次性使用。43四、各体系关注的重点四、各体系关注的重点物料体系物料体系 仓库按GMP要求分区 仓储区域 辅助区域特殊储存区不合格区接收区退货区发货区取样区办公区一般区44四、各体系关注的重点四、各体系关注的重点物料体系物料体系o逐件粘贴物料的质量状态；大箱除外；45四、各体系关注的重点四、各体系关注的重点物料体系物料体系o仓库按照控制区管理，人员需经更衣进入仓库，并与仓库按照控制区管理，人员需经更衣进入仓库，并与物料进入通道分开。物料通道需设置缓冲。物料进入通道分开。物料通道需设置缓冲。o要求仓库设置连续的温度记录并有报警装置。根据仓要求仓库设置连续的温度记录并有报警装置。根据仓库温度均一性验证结果确定日常温湿度计放置位置，库温度均一性验证结果确定日常温湿度计放置位置，应放在温度最差的位置上。同时室外温度与室内温度应放在温度最差的位置上。同时室外温度与室内温度应对比做趋势分析，从而确定空调的控制周期。应对比做趋势分析，从而确定空调的控制周期。46四、各体系关注的重点四、各体系关注的重点物料体系物料体系o仓库的温度均一性应验证，日常温湿度计放置位置应仓库的温度均一性应验证，日常温湿度计放置位置应为验证时的最差点。同时室外温度与室内温度应对比为验证时的最差点。同时室外温度与室内温度应对比做趋势分析，从而确定空调的控制周期。仓库温度均做趋势分析，从而确定空调的控制周期。仓库温度均一性验证持续时间应根据当地气候特点而定。一性验证持续时间应根据当地气候特点而定。o高致敏性青霉素类物料，外表面清洁，以及生产过程高致敏性青霉素类物料，外表面清洁，以及生产过程中废西林瓶、胶塞残存青霉素清洁，保证对人体无污中废西林瓶、胶塞残存青霉素清洁，保证对人体无污染，在文件中说明，并有泄露预防措施。染，在文件中说明，并有泄露预防措施。47四、各体系关注的重点四、各体系关注的重点物料体系物料体系o使用计算机控制系统的物料管理，对使用人员使用计算机控制系统的物料管理，对使用人员的密码授权应进行规定。应进行计算机系统错的密码授权应进行规定。应进行计算机系统错误信息的挑战性验证。误信息的挑战性验证。48谢 谢49