药物代谢动力学章.pptx

一、基本概念与药动学参数及其意义（一）房室模型（compartment model)（二）药物消除动力学过程（三）表观分布容积(Vd)（四）血浆清除率(Cl、Cltotal)（五）消除速率常数（Kel）和半衰期（t1/2)（六）稳态血药浓度（Css）二、药动学参数计算 第1页/共72页一、基本概念与药动学参数及其意义（一）房室模型（compartment model)房室：不是解剖学或生理学空间,为假设分割空间，是一抽象概念。但有物质基础，根据药物吸收、分布、代谢和消除过程科学划分。可因人、给药途径、计算方法不同而不同。常用模型：一房室模型，二房室模型；不常用：三房室以上模型。第2页/共72页1 1）一房室模型：假定身体由一个房室组成，给药后药物立即均匀地分布于整个房室，并以一定的速率从该室消除。第3页/共72页The body is considered as a single,well-stirred compartment.AdministrationDrug is administered directly into the system.Stirrerimmediately distributed evenly around the compartment.ExcretionMetabolismand subjected to loss by metabolic deactivation andexcretion.第4页/共72页 2 2）二房室模型：假定身体由两个房室组成，即中央室 (血流丰富的器官如心、肝、肾)和周边室 (血流量少的器官如骨、脂肪)。给药后药物立即分布到中央室，然后再缓慢分布到周边室。第5页/共72页一房室和二房室第6页/共72页二房室模型第7页/共72页房室模型药动学曲线K K12K K21K KelK KaC C0C C0 0KaKaKelKel第8页/共72页大多数药物呈二房室模型分布、代谢第9页/共72页（二）药物消除动力学过程 式中：式中：n1时为一级动力学（时为一级动力学（first-order kinetics）n0时为零级动力学（时为零级动力学（zero-order kinetics）KelKel：消除速率常数。：消除速率常数。：消除速率常数。：消除速率常数。第10页/共72页 、一级动力学过程：药物在单位时间内以恒定百分率消除，又称恒比消除，体内药量()的消除速率 dX/dt与当时体内药量成正比。dX/dt=KelX Kel：一级消除速率常数。对血浆药物浓度C:dC/dt=KelC 第11页/共72页第12页/共72页根据直线方程：logClogCt tlogClogC0 0KelKelt t2.3032.303当当Ct1/2C0时，时，t为药物半衰期为药物半衰期（half life，t1/2），），即血浆药物浓度下降一半所需时间，是表示即血浆药物浓度下降一半所需时间，是表示药物消除速度的重要参数。药物消除速度的重要参数。第13页/共72页 *一级动力学过程：恒比消除血药浓度时间关系(AUC，Ct):曲线对数血药浓度时间关系(logCt):直线 (b-Kel/2.303)半衰期(T1/20.693/Kel)：恒定值。图图第14页/共72页、零级动力学过程：药物在单位时间内定量消除，又称恒量消除，与体内药量无关。dC/dt=Kel 积分得:C=Co Kel t，AUC为直线方程。C=1/2Co时，t=t1/2:*零级消除的t1/2与剂量成正比，是剂量依赖型半衰期。t1/2=0.5Co/Kel第15页/共72页第16页/共72页 *零级动力学过程：恒量消除血药浓度时间关系(AUC,Ct)：直线对数血药浓度时间关系(logCt):曲线半衰期(t1/2=0.5Co/Kel)：不恒定，剂量依赖Alcohol，heparin，phenytoin，aspirin：高浓度时遵循零级动力学消除。图图第17页/共72页消除消除 5单位单位/h 2.5单位单位/h 1.25单位单位/h 消除消除2.5单位单位/h 2.5单位单位/h 2.5单位单位/h 第18页/共72页第19页/共72页一级动力学一级动力学:恒比消除恒比消除零级动力学零级动力学:恒量消除恒量消除backback图图第20页/共72页 、米氏动力学过程：aspirin,digoxin，ethanol等。Michaelis-Menten方程：VmC Km+C Km：米氏常数，Vm：最大反应速率。dC/dt =dC/dt =第21页/共72页体内血药浓度常常很低，即KmC，此时，米氏方程简化为：Vm Km Vm/Km为常数，即这时药物消除速率与药浓成正比，为一级动力学过程。dC/dt=dC/dt=C第22页/共72页 如血药浓度C很高，CKm，则米氏方程：VmC Km+CVmC C 这时药物消除速率与药浓无关，为零级动力学过程,按最大速率消除。不管初始剂量如何，体内血药浓度充分降低后，消除总是符合一级动力学过程。dC/dt =dC/dt =dC/dt=dC/dt=Vm=Vm简化为：简化为：简化为：简化为：第23页/共72页 大多数药物以一级动力学消除大多数药物以一级动力学消除第24页/共72页第25页/共72页一级动力学消除特点：1.恒比消除。2.消除速率与C成正比。3.t1/2恒定，与C0无关。4.AUC：普通坐标作图为凹型曲线；对数作图呈直线。5.速率常数Kel(1/h)零级动力学消除特点：零级动力学消除特点：1.恒量消除。恒量消除。2.消除速率与消除速率与C无关。无关。3.t t1/21/2不恒定，与不恒定，与C0成正比。成正比。4.AUC:普通坐标为直线普通坐标为直线;对对数作图呈凸型曲线。数作图呈凸型曲线。5.速率常数速率常数Kel(mg/h)6.常由体内药量过大所致。常由体内药量过大所致。血药浓度充分降低后转血药浓度充分降低后转 为一级动力学。为一级动力学。第26页/共72页（三）表观分布容积(Vd)指体内药物总量与血药浓度的比值。药物按血浆浓度分布所需的体液容积：Vd的意义：反映药物分布的广泛程度，或药物与组织结合的程度。Vd=X/Cp=体内药量体内药量/血药浓度血药浓度Vd=X/Cp=Dose/Cp第27页/共72页表观分布容积（Vd）是独立的药动学 参数，不是实际的体液容积，取决于 药物在体液的分布。Vd大的药物，主要分布于细胞内液及组织间液（外周组织）。Vd小的药物与血浆蛋白结合多，较集中于血浆（血液）。Vd不因药量（剂量）X多少而变化。第28页/共72页第29页/共72页 Vd的生理意义：60 kg个体含60%体液，6体重是血浆.Vd=3.6 L 仅在血浆分布；3.6 L Vd 36 L 外周组织分布为主；Vd 100L 集中分布在特定组织、器官 或骨、脂肪。第30页/共72页表观分布容积（Vd）的临床意义：、可计算产生期望的血药浓度（C）所需的给药剂量。、可估计药物的分布范围：Vd大：血药浓度低周边室分布，Vd小：血药浓度高中央室分布。、分析体内药物排泄、蓄积情况。第31页/共72页（四）血浆清除率(Cl或Cltotal)：单位时间内一定容积血浆中的药物被消除（单位：Lh-1）。血浆清除率（Cl）是肝肾等清除率的总和，是另一个独立于体内药量（X）的重要药动学参数，Cl受肝肾功能的影响。或：Cl=Kel el Vd=X/AUCCl=Dose/AUC第32页/共72页 Cl的意义：的意义：单位时间内有多少毫升血中的药物被清除；单位时间内有多少毫升血中的药物被清除；正确估算药物正确估算药物体内消除速度体内消除速度的唯一参数；的唯一参数；正确设计临床给药方案。正确设计临床给药方案。第33页/共72页a l0-liter aquarium,contains 10,000 mg of crud.concentration=1 mg/ml.Clearance=1 L/h aquarium filter and pump clear 1 liter of water per hour.第34页/共72页*清除率是设计合理的长期给药方案时清除率是设计合理的长期给药方案时 最重要的药代动力学参数。最重要的药代动力学参数。临床通常要求临床通常要求稳态血药浓度稳态血药浓度(Css)维持在已知的有效浓度范围维持在已知的有效浓度范围(治疗窗治疗窗)。当药物。当药物清除和给药速度相等时，就达到清除和给药速度相等时，就达到Css 。稳态时：。稳态时：给药速度给药速度=Cl Css 第35页/共72页（五）消除速率常数Kel、半衰期t1/2 、一级消除速率常数Kel 是药物瞬时消除速率与当时药量的比值（单位：h-1,min-1），为常数，是决定t1/2的参数，但其本身又取决于Cl及Vd，故不是独立的药动学指标。但瞬时消除速率不是常数，先快后慢（图）。b:logCt 直线斜率。Kel el=0.693/t1/21/2=Cl/Vd=2.303b第36页/共72页Kel:表示单位时间内机体能消除药物的固定分数或百分比，单位为时间的倒数。如某药的Kel0.2h-1，表示机体每小时可消除该小时起点时体内药量的20。Q：一种药物Kel=0.5 h-1,t1/2=?第37页/共72页 A:t1/2 =0.693/Kel =0.693/0.5 =1.39 h 第38页/共72页 、一级消除半衰期(half-life,t1/2)及意义：血药浓度下降一半所需的时间。是决定给药间隔时间等的重要参数。血浆药物消除半衰期（t1/2）虽然独立于X，但受Cl及Vd双重制约。Cl大,t1/2短;Vd 大,t1/2长。(Kel=Cl/Vd)t1/21/2=log2 2.303/Kel el =0.693/Kel el第39页/共72页 一级消除药物半衰期是常数，与药浓无关。但是，t1/2受疾病、年龄、合并用药、给药次数等因素的影响。第40页/共72页半衰期(t t1/21/2)临床意义：1.同类药物分为长效、中效、短效的依据；2.连续用药间隔时间与t1/2成正比；3.肝、肾功能不良，t1/2会延长；4.估计药物的体存量：一次用药大约经5个t1/2基本消除（96.9)连续用药大约经5个t1/2达到稳态血药浓度(Css)5.反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能。6.调整临床给药剂量，剂量随t1/2的增加而减少。第41页/共72页 T1/2与临床给药方案与临床给药方案 T1/2 24 h:一天一次，必要时首剂加倍。一天一次，必要时首剂加倍。第42页/共72页（六）稳态血药浓度（Css）Css是恒速连续给药达到稳态时的平均 血药浓度，应该与预期的有效浓度相等。必要时可以按达到的Css与预期的Css 比值调整剂量或给药速度（RA）。Css =Dm DmF/VdKel Dm:维持剂量；F：生物利用度;:给药间隔时间。第43页/共72页分次定时定量给药时，Css上下波动。此时血药浓度稳定在下一次给药前的谷浓度和给药后的峰浓度之间。当每t1/2给药一次时，其峰值（Css-max）与谷值（Css-min）的比值为2，缩短给药间隔可以减少Css波动（图）。第44页/共72页 稳态血药浓度Css：药物吸收与消除速度相等(经5个半衰期达到稳态浓度或从体内消除)。单次给药时，经5个t1/2体内药量消除 96%。（计算）恒速静脉滴注时，血药浓度没有波动地逐渐上升，经5个t1/2达到稳态浓度(Css，坪值)。(图)第45页/共72页连续分次给药，即每隔一定时间(如一个t1/2)给予等量药物时，血药浓度波动上升，经5个t1/2达Css。（图）首剂加倍（负荷剂量,loading dose）：可使血药浓度迅速达到Css。t1/2特长或特短的或零级动力学药物不可用。（图）第46页/共72页gogo第47页/共72页timeCtbackback第48页/共72页backback 5 5个个个个t1/2t1/2第49页/共72页Timetoxic plasma conc.Cumulation and use ofloading doseseffectivebackback第50页/共72页 经过个t1/2消除后：消除 96.86%Cp/2 in 1 t1/2：50.0%,lost 50.0%Cp/4 in 2 t1/2：25.0%,lost 75.0%Cp/8 in 3 t1/2：12.5%,lost 87.5%Cp/16 in 4 t1/2：6.25%,lost 93.75%Cp/32 in 5 t1/2：3.125%,lost 96.86%经过个t1/2后：消除99.22%Cp/64 in 6 t1/2：1.563%,lost 98.44%Cp/128 in 7 t1/2：0.781%,lost 99.22%吸收过程亦然吸收过程亦然 backback第51页/共72页There is a concentration at steady state(Css)for repeated doses.Repeated dosing is associated withpeak and trough plasma concentrations.backback第52页/共72页 重要药动学参数表达式 （Pharmacokinetic parameters）Volume of apparent distribution:Vd=Dose/Cp Plasma clearance:Cltotal=Kel Vd=Dose/AUC plasma half-life(t1/2):directly from logCt graph or t1/2=0.693/Kel=0.693Vd/Cltotal第53页/共72页 一级消除速率常数：Kel=2.303 b=Cltotal/Vd 稳态血药浓度：Css=Dm F/Vd Kel（口服）=RA/Kel Vd （静脉注射）=RA/Cltotal Bioavailability:F=(AUC)x/(AUC)iv第54页/共72页 一级药动学参数的一些说明:1）F=X/D100%。口服剂量（D）由于不能 100%吸收及存在首过消除效应，能进入体 循环的药量（X）只占D的一部分，这就是 生物利用度(F)。F 还包括吸收速度问题，达峰时间（Tpeak）是一个参考指标。药动学计算时应采用绝对生物利用度。相对生物利用度可作为评价药物制剂质量 的指标。第55页/共72页2）体内药量（X）与血药浓度（C）比值固 定，在许多药动学公式中，X与C可通用。3）Cp=D+DP 血浆中药物有游离型（D）与血浆蛋白结合型（DP），定量测定时需 将血浆蛋白沉淀除去，故通常所说的血浆 药物浓度（Cp）是指D与DP的总和。使用透析法或超离心法可将二者分离，以 计算药物的血浆蛋白结合率。第56页/共72页4）曲线下面积（AUC）是一个可用实验方法 测定的药动学指标。它反映进入体循环药 量的多少。时量曲线某一时间区段下的 AUC反映该时间内的体内药量。AUC是独立于房室模型的药动学参 数，常用于估算血浆清除率：Cl Cltotaltotal=Dose/AUC=Dose/AUCendendgo go第57页/共72页二、药动学参数计算 （一）单次静脉注射：最常用于拟合房室模型、计算药动学参数、一房室模型 Kel 2.303 药动学参数：logCt=logCt=logCologCo t t K Kel el=2.303b =2.303b t1/2=0.693/K t1/2=0.693/Kel el Vd=Dose/Cp Vd=Dose/Cp Cl Cltotaltotal=K=Kel elVdVd第58页/共72页 2、二房室模型：二房室模型logCt曲线可视为分布相、消除相两条直线的叠加。血药浓度-时间 曲线方程：C=Ae-t+Be-t ：分布相速率常数；：消除相速率常数，相当于Kel。A、B：经验常数。A、B、均用二乘法回归计算得到。第59页/共72页第60页/共72页静脉注射药物:属于开放性二房室模型药物，logC-t关系并非直线。早期快速下降，后来才逐渐稳定缓慢下降。即药-时曲线成双指数衰减。前一段直线主要反映分布过程，称为分布相（相）；后一段直线主要反映消除过程。分布渐达平衡,此时血浆药物浓度缓慢下降，称消除相（相）。第61页/共72页 2.303 2.303 设：Cr为剩余血药浓度，则：Cr实际血药浓度消除相方程相应计算值 C Be-tlogB logB t tlogC=logC=t tlogA logA logCr=logCr=第62页/共72页 （1）、的计算：C=Ae-t+Be-t 大多数药物,当t时，Ae-t0，则：C=Be-t 得：2.303（logCt 的直线斜率）B logCt 直线的纵截距第63页/共72页 （2）、A的计算：剩余法 C=Ae-t+Be-t 因：Cr C Be-t 则：Cr Ae-t 得：2.303（logCrt 直线斜率）A logCrt 直线的纵截距第64页/共72页（3）其它参数：A B （A/）（B/）X （A/B/）Cltotal V X0/AUC t1/2 0.693/t1/2 0.693/X0为给药剂量KKel el V V 第65页/共72页第七章要求：1.熟悉房室模型。2.掌握药物的消除速率常数（Kel）、半衰期（t1/2）、血浆清除率（Cltotal）、表观分布容积(Vd)、稳态血浓(Css)等的药理学意义及其表达公式。3.熟悉一级动力学消除及零级动力学消除。第66页/共72页Q1、为了维持药物的良好疗效，应：A、增加给药次数；B、减少给药次数；C、增加药物剂量；D、首剂加倍；E、根据半衰期确定给药时间间隔。第67页/共72页 Q2、五种药物的LD50和ED50如下，哪个 药物最有临床意义：A、LD50 50mg/kg，ED50 25mg/kg B、LD50 25mg/kg，ED50 20mg/kg C、LD50 25mg/kg，ED50 15mg/kg D、LD50 25mg/kg，ED50 10mg/kg E、LD50 25mg/kg，ED50 5mg/kg第68页/共72页Q3、某药物半衰期为12hr，一次服药后大约经几天体内药物基本消除：A、1.5；B、2.5；C、3.5；D、4.5Q4、关于肝药酶的叙述哪一条是错误的：A、专一性低；B、个体差异大；C、酶活性有限；D、药物间易发生竞争性抑制；E、只能进行氧化、还原、水解反应。第69页/共72页 Q5、某患者给予药物A，药物A对白蛋白具有高亲和力且给药量未超过白蛋白结合容量。根据治疗方案，该患者还接受药物B的治疗。药物B对白蛋白也具有高亲和力，但药物B给药量是白蛋白结合容量的100倍。问：给药物B后将出现下述哪种情况？A、药物A的表观分布容积降低 B、药物A的组织浓度降低 C、药物A 的组织浓度升高 D、药物A的半衰期降低 E、增加更多的药物A可显著改变未结合药物B 的血清浓度第70页/共72页 ThanksThanks第71页/共72页感谢您的观看！第72页/共72页