(10)--中西医-溃疡性结肠炎的中西医治疗进展及思考.pdf

实用医学杂志2018年第34卷第13期The Journal of Practical Medicine2018 Vol.34 No.13综 述溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是慢性肠道炎症性肠病的一种，临床主要表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便以及伴随不同程度的全身症状。有研究显示1，1990-2016 年发表的总计 147 项 IBD 研究中，IBD 患病率最高的地区是欧洲（挪威，UC 505/10万，克罗恩病322/10万）和北美（美国，UC 286/10万，克罗恩病319/10万）。这两地区以及大洋洲的许多国家的患病率超过 0.3%，但这些地区的发病率已呈稳定或下降趋势，自 1990 年以来，非洲、亚洲和南美的新兴工业国家及地区的IBD发病率上升，其中中国台湾UC每年以4.8 的速度在增加。由于该病病因及发病机制尚不明确，且难治愈，易复发，严重急性重度溃疡性结肠炎（ASUC）可能危及生命，需要及早识别，住院2。UC患者为了适应和维持正常生活往往是一种复杂的症状、适应策略和外部支持共同发挥着作用的，随着时间的推移，患者会尝试各种非医学的治疗适应策略3。就目前治疗UC的治疗策略来说，西医药物治疗是主要的方面，西医药物以水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等为主，但长期使用存在着一定的副作用，总体效果不佳，而传统的中医治疗方法治疗UC表现出复发率低、毒副作用小的优点。通过对近年来相关临床文献的研究发现，中西医结合治疗比单一方法在治疗UC方面具有明显的优势。本文将从中医治疗、西医治疗、中西医治疗以及中西医治疗中存在的一些问题提出对 UC 治疗的思考。1诊疗方案回顾近几年的诊疗方案，如 溃疡性结肠炎中西医结合诊疗共识（2010 苏州）4、溃疡性结肠炎中西医结合诊疗指南（草案）（中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会，2010 西昌）5。以及 炎症性肠病诊断与治疗的共识意见6等规范性文件，发现针对UC的治疗，目前主要的治疗措施仍坚持以西医治疗为主，中医辅助性的治疗策略，中西医结合治疗比单用西医治疗有更好的效果。特别是近年来随着中医药的发展，中医诊疗方案逐渐达成共识，并突出了中医治疗的特色优势，如 溃疡性结肠炎中医诊疗专家共识意见（2017）7将UC辩证分型为7型，分别是大肠湿热证、热毒炽盛证、脾虚湿蕴证、寒热错杂证、肝郁脾虚证、脾肾阳虚证、饮血亏虚证，例举了各自代表的方子分别是芍药汤、大头翁汤、参苓白术散、乌梅丸、痛泻要方、附子理中丸、驻车丸，突出了中医辨证论治的核心思想。2治疗方法2.1中医药治疗中医药治疗UC通常以口服中药治疗、中药灌肠治疗、口服中药结合中药灌肠治疗、针灸治疗为主。在口服中药方面，WANG 等8为了探索真人养脏汤（ZD）在三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的UC大鼠中的有效性，结果显示与UC模型组相比，ZD通过降低NF-B和p38MAPK的 mRNA 或蛋白表达以及激活结肠组织中的 TLR2 的产生，促进结肠炎的恢复，并且抑制 UC 大鼠的结肠炎症损伤，以此同时 ZD 显著降低了 DAI 和组织损伤评分。研究结果提示 ZD 可改善结肠黏膜损伤，对 TNBS 诱导的结肠炎具有良好的治疗作用，为其临床应用提供了直接的药理学依据。在中药灌肠方面，YANG 等9通过研究黄芩汤HQD 是否通过调节肠道菌群而改善硫酸葡聚糖钠（DSS）诱导的结肠炎中，发现 HQD 可显著抑制 DSS 诱导的小鼠结肠炎的发展，缓解体重减轻、疾病活动指数、结肠缩短、组织损伤，下调促炎症因子的产生；DSS+HQD组乳酸菌相对丰度高于DSS组，脱硫弧杆菌和螺杆菌的相对丰度降低；HQD缓解UC的作用只在抗生素处理的小鼠中有所减弱；结果表明 HQD 可通过调节肠道菌群而改善 DSS 诱导的炎症。在口服中药结合中药灌肠治疗方面，侯理伟等10通过系统评价发现中药口服配合灌肠治疗溃疡性结肠炎总临床有效率及近期黏膜率均要高于柳氮磺胺吡啶常规口服治疗组；中药口服配合灌肠治疗溃疡性结肠炎总临床复发率低于柳氮磺胺吡啶常规口服治疗，并且不良反应少。针灸是 UC 的又一可选择治法。治疗穴位多取中脘、气海、神阙等任脉穴位，脾俞、胃俞、大肠俞等背俞穴，天枢、足三里、上巨虚等足阳明胃经穴位，三阴交、阴陵泉、太冲等足三阴经穴也常使用7。大量的文献证实针灸治疗 UC 具有很好的效果。HAN 等11观察不同时间艾灸干溃疡性结肠炎的中西医治疗进展及思考黄彪谢璐霜吴巧凤成都中医药大学针灸推拿学院（四川成都 610075）【摘要】溃疡性结肠炎（UC）全称非特异性溃疡性结肠炎，是一种原因不明的慢性、反复发作性疾病，属于临床难治性疾病。UC病情复杂、难愈，随着其患病率的不断上升，日益受到人们的关注。本文从中医治疗、西医治疗、中西医结合治疗以及中西医治疗UC中出现的一些问题，做一简短论述。【关键词】溃疡性结肠炎；中医；西医；中西医；综述doi：10.3969/j.issn.1006-5725.2018.13.041基金项目：国家自然科学基金（编号：81373737，81330087）；四川省科技厅课题（编号：18YYJC0999）；四川省教育厅课题（编号：18TD0018）通信作者：吴巧凤E-mail：2267万方数据实用医学杂志2018年第34卷第13期The Journal of Practical Medicine2018 Vol.34 No.13预 UC 大鼠模型，发现艾灸能够修复 UC 大鼠结肠黏膜损伤，抑制血清IL-8，激活血清IL-10水平，降低TLR-9和NF-Bp65 表达。WANG 等12通过观察针灸调控 TLR2/NF-B信号通路治疗 UC 的研究，结果显示，UC 大鼠结肠黏膜TLR2，IRAK1和IKK-b mRNA和蛋白水平显着高于对照大鼠；隔药灸降低了UC大鼠TLR2、IRAK1和IKK-b mRNA和蛋白的表达；同样，UC 大鼠结肠黏膜 NF-B 表达明显升高，IFN-和IL-10明显降低，而隔药灸则能降低IFN-的表达，上调IFN-的表达和IL-10显著。说明隔药灸能有效抑制TLR2信号通路中多种信号分子的表达，通过抑制TLR2信号通路，调节过度的局部免疫反应，从而促进受损结肠黏膜的修复。已有研究证实针灸能够调节肠道菌群，电针可增加溃疡性结肠炎模型大鼠肠道有益菌的含量，降低其有害菌的含量，以保护肠道微生态13。吴焕淦等14研究发现，由DSS诱导的溃疡性结肠炎大鼠结肠中药物灸对结肠的miRNA表达中与正常组、模型组相比，药物灸能够调控mirR-184和miR-490-5p表达，作用于其靶基因转录调控炎症信号通路，并减弱dss诱导的UC大鼠结肠的炎症和组织损伤。另有研究发现，用麦粒灸能够改善结肠黏膜组织，减少结肠组织中 TNF-和 p38MAPK 的表达以及增加occludin 和 ZO-1 的表达15。JI 等16通过对现今近 20 年针灸治疗UC的RCT文章进行研究，提取的资料主要包括诊断标准、治疗方法、穴位的选择、治疗次数和疗程，疗效判定标准，结果显示针灸治疗UC的RCT文章在逐年上升，但诊断标准和有效性标准的使用缺乏统一和标准化，以此同时 UC的治疗主要基于经典理论。综合以上所述，针灸治疗UC具有良好的效果。针灸治疗该病的机理研究虽有进展，但仍需深化。2.2西医治疗目前 UC 的西医治疗常用方法有给予水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂以及近年来兴起的生物免疫治疗。有研究显示17对于炎症性肠病患者尽管有更有效的生物疗法，但从2003年到2011年，在美国的门诊和急诊部，对皮质类固醇和麻醉品的处方并没有减少。药物治疗是最主要的方法，水杨酸制剂是诱导，维持治疗轻度、中度 UC 的首选药物，常用药物包括水杨酸制剂和美沙拉秦制剂。糖皮质激素是治疗中度、重度UC的一线药物，尤其是在临床诱导缓解方面首选该类药物，此类药物能够显著降低UC 的炎症反应，常用药物包括泼尼松、氢化可的松、地塞米松、甲强龙等。免疫抑制剂一般作为UC 的辅助治疗方法，临床上常用于治疗糖皮质激素依赖、糖皮质激素毒性反应以及水杨酸制剂、糖皮质激素治疗无效的UC 患者，常用药物包括甲氨蝶呤、环孢素、硫唑嘌呤、环磷酰胺等。在一项IBD队列研究18中发现类固醇和5-氨基水杨酸（5-ASA）的直肠局部应用与全身治疗相比副作用更少，并且在左侧结肠炎中具有更高的治疗功效。随着TNF单克隆抗体药物的临床应用范围逐渐推广，如阿夫利昔单抗（IFX）、阿达木单抗（Adalimumab）、赛妥珠单抗（CDP-870）在治疗炎症性肠病的作用的同时在诱导UC 缓解和维持缓解方面同样发挥着重要的作用。当激素以及上述免疫抑制剂治疗无效或激素依赖或不能耐受上述药物治疗时，可考虑阿夫利昔单抗治疗。一项回顾性研究19评估阿达木单抗（ADA）治疗前用英夫利昔单抗（IFX）治疗的溃疡性结肠炎（UC）儿童的有效性和安全性，ADA对于UC患儿似乎是有效的，可以恢复相当大比例的患者对 IFX 不耐受或不应答，而且安全性很好。与此同时，在溃疡性结肠炎的治疗选择中，靶向肠道归巢性47及E7整合素在难治性UC中展示出很好的效果20。一项 2 期随机双盲安慰剂对照临床试验中21，PF-00547659是结合人黏膜地址素细胞粘附因子-1（MAdCAM-1）完全人源化单克隆抗体，可选择性降低淋巴细胞肠道归巢，357例中重度 UC 患者，随机分组注射安慰剂组，药物 7.5、22.5、75及225 mg组；第12周治疗组缓解率分别为11.3%、16.7%、15.5%、5.7%，其中三组明显高于安慰剂组的缓解率2.7%；药物组分别有10、1、3、3位患者出现严重不良事件，安慰剂组则有4位患者，结果显示PF-00547659安全且可缓解中重度UC的临床有效剂量为22.5和75 mg。近年来关于干细胞治疗UC已成为研究热点，并取得了一定成就。有研究发现22在 2，4，6-三硝基苯磺酸盐（TNBS）诱导的结肠炎的豚鼠模型中骨髓间充质干细胞（MSCs）表现出神经保护和抗炎作用，而且 MSCs 在 TNBS结肠炎中的神经保护作用与2，4，6-三硝基苯磺酸盐（TN-BS）的剂量，没有一定的相关性，是相互独立的；增加剂量高于 1106个 MSCs，与 1106个 MSCs 相比，在预防与肠道炎症相关的肠神经病方面没有进一步的治疗效果。除药物治疗外，因肠道黏膜免疫紊乱以及肠道菌群失调与UC的发病有密切关系，利用肠道菌群治疗溃疡性结肠炎已经成为热点23，而粪菌移植作为肠道菌群转换的一种重要方式，成为医生们治疗溃疡性结肠炎日益关注的话题。一项在澳大利亚开展的多中心双盲随机安慰剂对照试验研究中24，8 周内，每周 5 d 对 UC 患者进行加强型粪菌移植（FMT，来自 3 7 例随机供者）或安慰剂结肠灌注，接受 FMT 和安慰剂的患者临床缓解人数和比例分别为：11/41（27%），3/40（8%），以自限性胃肠不适为主的不良反应：32/41（78%）、33/40（83%），严重不良反应人数分别为2和1，以上说明粪菌移植能够显著缓解UC症状。外科手术主要针对长期内科治疗效果不理想，腹痛、腹泻、黏液脓血便和里急后重等情况而出现的病例。随着微创技术的发展，腔镜技术为UC的治疗即将成为新的治疗手段。2.3中西医结合治疗中西医结合治疗溃疡性结肠炎既能发挥西药的控制病情的急性发作作用，又能发挥中医起效慢但效果确切且无明显毒副的作用，中医和西医治疗的相结合能明显改善患者生存质量及整体状态。HUANG等25通过观察姜黄素（Cur）结合大豆寡糖（SBOS）对溃疡性结肠炎（UC）的治疗作用，选择80只雄性SD大鼠，分为4组，每组20只，分别为正常组，柳氮磺胺吡啶（SASP）组，模型组和姜黄素加大豆低聚糖组，结果显示UC模型大鼠的结肠黏膜的宏观损伤评分和组织损伤评分最高；治疗后，姜黄素加大豆寡糖组 TNF-和 IL-8 含量较模型组显着降低（P 0.01），与SASP组比较差异有统计学意义（P 0.05）；治疗可降低TNF-和IL-8的表达，减少结肠黏膜炎症和组织损伤。有研究26共包含 118 例患者进行 Meta 分析，研究在对 UC 患者进行粪菌移植之前使用抗生素对疗效的影响，接受粪菌移植2268万方数据实用医学杂志2018年第34卷第13期The Journal of Practical Medicine2018 Vol.34 No.13后，UC 患者的总缓解率为 30.3%，相比于未接受抗生素预处理的患者，抗生素预处理显著提高了粪菌移植后的缓解率（54.0%vs.25.1%），结果显示粪菌移植前使用抗生素，对 UC 更有效。杨莉等27通过查找相关的文献发现，芍药汤联合氨基水杨酸制剂治疗溃疡性结肠炎与单纯氨基水杨酸制剂治疗溃疡性结肠炎相比，芍药汤联合氨基水杨酸制剂治疗溃疡性结肠炎明显优于对照组，有利于减轻症状以及炎症因子的下降。REN 等28通过对康复新液灌肠联合美沙拉嗪治疗 UC 患者的疗效和安全性进行评价，并采用 GRADE（推荐，评估，发展和评估分级）方法对证据质量进行评分，发现康复新液灌肠治疗UC 患者是有效和安全的，但康复新液灌肠联合美沙拉嗪的推荐力度较低。ZHENG 等29通过平行的、多中心的随机对照试验观察中药联合5-氨基水杨酸联合治疗类固醇依赖性溃疡性结肠炎的疗效，发现中药联合 5-氨基水杨酸联合治疗类固醇依赖性溃疡性结肠炎有明显效果，能够明显改善患者的症状。综上所述，中西医结合治疗UC与单一的中医和西医治疗相比，能明显改善患者生存质量及整体状态，取得较好的效果，但缺乏大样本、多中心的研究。综上所述，可知近10年来中西医结合治疗UC已取得了很大的进展。UC 具体原因未知，生活环境太清洁和肠道寄生虫消失或许都是病因，基因影响可能不大，但遗传学研究对揭示疾病发生机制很必要，可帮助明确未来疗法的靶点，如果各种药物都不起作用，细胞疗法或许是替代选择，粪菌移植疗法还在摸索中，证据支持还不足30。在提高临床疗效，减轻毒副作用及卫生经济学方面有显著的优势，中医以及西医治疗 UC 都发挥了自身的优势，但仍有一些问题值得进一步研究。如尚缺乏针对国内特殊症候的流行性病学调查研究，缺乏国内大样本的根据中医症候进行辨证论治的RCT研究，此外，目前的研究多采用自拟的疗效标准，以临床有效率为主，指标尚显单一，并且缺乏后期的随访报道以及相关的不良事件的报道。参考文献1NG S C，SHI H Y，HAMIDI N，et al.Worldwide incidence andprevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century：asystematic review of population-based studiesJ.Lancet，2018，390（10114）：2769-2778.2HINDRYCKX P，JAIRATH V，DHAENS G.Acute severe ul-cerative colitis：from pathophysiology to clinical managementJ.Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2016，13（11）：654-664.3MCMULLAN C，PINKNEY T D，JONES L L，et al.Adapting toulcerative colitis to try to live a normal life：a qualitative studyof patients experiences in the 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