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最新：结核病整合指南模块4:耐药结核病治疗更新版解读摘要世界卫生组织于2022年12月15日发布了结核病整合指南模 块4 :耐药结核病治疗2022年更新版。笔者介绍了更新版指南内 容的要点，包括耐药结核病的治疗(重点是一个新的短程方案)、管理、 患者关怀，以及治疗监测等方面的推荐意见，并就该指南在中国临床 实践的可行性和未来研究方向提出了思考和讨论。关键词：抗药性，多种，细菌；结核；药物疗法，联合；方案评 价；指南世界卫生组织(World Health Organization , WHO)于 2022 年 12月15日发布了结核病整合指南模块4 :耐药结核病治疗2022 年更新版(简称指南2022年版)及其配套的实施手册。其中的推 荐意见均来源于之前发布的WHO指南及WHO于2022年2月和3 月间召开的指南制定小组(Guideline Development Group , GDG) 会议的建议。指南2022年版将取代WHO于2020年发布的结 核病整合指南模块4 :耐药结核病治疗，在耐药结核病 (drug-resistant tuberculosis , DR-TB)的治疗、管理、关怀及监测方 面给出了指导，含7个主要部分，包括：(1)6个月贝达喋琳 (bedaquiline , Bdq)、普托马尼(pretomanid , Pa)、利奈唾胺 (linezolid , Lzd)和莫西沙星(moxifloxacin , Mfx),即 BPaLM 方案, 适用于耐多药/利福平耐药结核病(multidrug-/rifampicin-resistant FQs耐药的情况下Mfx是无效的，且BPaL方案本身已经被验证为对 pre-XDR-TB有效，而Mfx的去除还可能减少了该药物的潜在不良反 应。相反，在没有FQs耐药的情况下，使用Mfx进一步提高了该方 案的疗效，并可能对Bdq获得性耐药提供一层保护，因此，推荐在 BPaL方案中使用Mfx。如果无法获得FQs的药敏试验结果，GDG认 为保留Mfx作为方案的组成部分利大于弊，这种情况下建议使用 BPaLM方案。建立和加强药敏试验服务是实施MDR/RR-TB所有治疗方案的一 个重要环节。在经细菌学证实的MDR/RR-TB患者中， Xpert® MTB/XDR(美国 Cepheid 公司)或 GenoType® MTBDRsI(德 国Hain Lifescience公司)可作为首选检测方法，代替培养和表型药敏 试验，以检测FQs耐药性。如果能够对Bdq或Lzd进行耐药性检测, 最好在基线和治疗后未能阴转时均进行药敏试验。尚未获得Pa的药 敏试验方法。实际上，2017年WH。已经确定了 FQs、Bdq、Dim、 Cfz和Lzd的临界浓度。WHO希望在下一版技术报告中确定现有药 物的表型药敏试验的临界浓度。目前,全球对Bdq和Lzd的药敏试验能力有限。随着新药物和新 方案得到更广泛的使用，必须加强这一领域的国家和参比实验室检测 能力。实验室还需要关于全球流行的所有结核分枝杆菌 (Mycobacterium tuberculosis ,MTB)谱系的最低抑菌浓度 (minimum inhibitory concentration , MIC)分布的数据。建立或扩 大MTB基因测序能力可以为药敏试验提供一个强大的、面向未来的 平台。如果检测到对BPaL方案中任何组成药物的耐药，应另选一种 治疗方案进行治疗。2 .药物相互作用：在联合使用抗结核和抗HIV药物时，必须考虑 到药物之间的相互作用，包括已报道的Bdq和依非韦伦(efavirenz) 之间的相互作用。依非韦伦可明显减少Pa暴露量，因此，在使用 BPaLM/BPaL方案时，需考虑使用另一种抗逆转录病毒药物。与 BPaLM/BPaL联合给药的首选ART方案是基于多鲁替格拉韦 (dolutegravir)的方案联合2种核苗逆转录酶抑制剂。3 .患者支持：治疗管理结合对患者的支持可以提高患者依从性，并 确保最佳的药物有效性和安全性。即便患者已经使用了短程方案，但 支持措施(如通过促进患者前往医疗机构或医务工作人员的家访，或使 用数字技术进行日常交流)对维持患者接受治疗也很重要。4 .药物组成、剂量和频率：BPaLM/BPaL方案中，Pa为200mg , 1次/d。Mfx为400mg , 1次/d。前述两项临床试验中选择的FQs 药物是Mfx ;鉴于在GDG评估时没有使用其他FQs药物的证据,现 阶段不能推荐用Lfx或任何其他FQs药物替代Mfx。5 .Bdq剂量：前述两项临床试验采用的Bdq剂量稍有不同。2种 Bdq给药方案均可用于方案实施：(1)每日给药方案：200mg/d ,连 续8周，然后100mg/d ; (2)说明书上的标准方案：400mg/d ,连续 2周，然后200mg/d ,每周3d给药。6 .Lzd剂量：GDG小组建议，在整个治疗中，最好使用Lzd 600mg/d，但如果有必要,剂量可以减少到300mg/d ,以减轻毒性。7 .方案变异：临床试验中BPaLM和BPaL方案是标准化方案。因 此，修改方案（比如更早停药或替换任何成分药物）可能会导致不同的 治疗结局，甚至不良结局。GDG小组承认，在这两个临床试验中， BPaLM和BPaL方案的治疗时间存在细微差异,并建议将BPaLM的 治疗时间标准化为6个月（26周）;对于BPaL,如果痰培养在46个 月之间呈阳性，则建议延长至9个月（39周）。（1）痰培养未能阴转的处 理：在TB-PRACTECAL试验中，患者接受了 24周的BPaLM治疗。 在ZeNix试验中，接受BPaL方案的患者在第46个月期间痰培养未 能阴转或复阳，则疗程需延长至9个月。（2）中断治疗的处理：理想情 况下，应避免遗漏方案中所有3或4种药物的剂量；任何超过7d的 中断应通过延长治疗时间（补助漏服的药量）来弥补，最多允许延长1 个月的时间来完成。因此，应在7个月或10个月内分别完成26或 39周的处方剂量。（3）FQs耐药的处理：对FQs敏感的、符合条件的 患者可以使用BPaLM方案6个月。在治疗开始前或之后发现对FQs 耐药的情况下，可以停用Mfx。当方案从一开始就为BPaL或改为BPaL 时，可延长疗程到39周（从开始使用BPaLM/BPaL治疗开始计算）； 这种疗程延长一般发生在上述痰培养未能阴转时，或者基于治疗医师 的临床判断。8 .漏服和中断治疗:应尽一切可能的努力支持患者，管理不良事件, 确保方案中所有药物的不间断摄入，但是当药物确实不能耐受时，应 停止治疗；连续中断治疗（指停用了方案中所有药物）超过2周，需在 总疗程中补足缺失的时间；非连续中断但累积中断达4周，需在总疗 程中补足缺失的时间；连续服用Lzd（600mg/d）至少9周之后,如出 现Lzd不耐受，其剂量可以下调（Lzd减至300mg/d）或短暂停用（除 Lzd外的其他药物需继续使用，且Lzd累积停用时间在整个疗程中不 超过8周）。（四）监测和评估接受BPaLM/BPaL治疗的患者在开始治疗前应了解其细菌学状 况，并尽可能至少确认存在利福平耐药。FQs耐药性结果不仅对选择 何种方案很重要，而且对减少潜在的药物不良反应很重要。需加强实 验室耐药性检测的能力。需要在基线时进行临床和实验室指标检测， 然后在治疗期间监测临床和实验室指标变化，建议每月进行痰培养。 在治疗的第4个月或之后痰培养未能阴转是治疗方案失败的指示。如 果可行，在治疗结束后12个月随访患者，及时发现复发患者，可使 用痰培养和涂片检查。需评估患者的肝病症状和体征（如疲劳、厌食、恶心、黄疸、深色 尿、肝压痛和肝肿大）、周围神经或视神经病变，并进行实验室检查， 如谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素、全血细胞计数和 血清钾、钙、镁（如异常应纠正）。建议临床医师在开始治疗前对患者 进行心电图检查，开始治疗后建议每月进行一次心电图检查，如有心 电图指标异常时应该增加监测频率。（五）重点研究方向重点研究方向包括：（1）BPaLM/BPaL方案对目前尚缺乏数据的特定亚组人群的有效性、安全性和耐受性，即14岁以下儿童、肺外结 核患者、CD4+T细胞计数低于100个/mm3的HIV感染者，以及孕妇 和哺乳期妇女。（2）来自其他国家和地区的数据（除了最近临床试验实 施点之外的国家和地区）。对Pa耐药的机制和分子标志物的描述, 以便于进行研究，包括Pa的药敏试验方法研发，Pa对不同MTB谱 系疗效及其临床意义，Pa与Dim的交叉耐药性，Pa耐药性的监测, 并充分考虑选定突变（selected mutation）的影响。（4）记录Pa的全部 不良事件，以及相关不良事件的频率，重点关注其对人类的肝毒性和 生殖毒性（已有研究正在进行）。（5）探讨Pa和Dim的相对疗效（relative efficacy）,以及在多药联合方案中的附加作用。（6）获取目前欠缺的特 定治疗结局数据（如获得性耐药和生活质量评估）。（7）对Lzd相关不良 事件的频率和严重程度，在地理差异及其潜在原因方面的研究（在不同 临床试验点的事后数据分析中发现存在南北地域差异，且差异较大而 难以解释）。（8）探讨用Lfx替代Mfx的可能性。（9）探讨Bdq与Cfz交 叉耐药的程度。（10）监测新药和老药新用药物的耐药性。（11）探索确 保治疗依从性的方法。（12）探索现有药物更新换代后的药物组合。（13） 探索其他疗程6个月的治疗方案的疗效。二、推荐意见2推荐意见：WH。建议对MDR/RR-TB且已排除FQs耐药的患者, 使用两种9个月的全口服方案，优于更长的（18个月）方案（条件性推 荐，证据确定性非常低）。备注 ：（1）9 个月全口 服方案 ：4-6Bdq6-Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E-Hh-Eto/5Lfx(Mfx)-Cfz-Z-Eo4 个月的 Eto可用2个月的Lzd（600mg/d）替代。如果4个月末患者痰涂片阳 性，可延长前一阶段疗程至6个月。（2）含Eto的方案不适用于孕妇。 如用Lzd代替Eto后，则9个月方案可用于孕妇。（3）本建议适用于: MDR/RR-TB患者，且对FQs无耐药；无广泛病灶性肺结核的患 者和无严重肺外结核的患者；既往暴露于Bdq、FQs、Lzd、Eto. Cfz少于1个月的患者。当暴露超过1个月时，如能排除上述药物的 耐药，仍可使用此方案；有或无HIV感染/AIDS患病;儿童和其 他年龄组的患者，虽然没有确诊结核病或耐药证据，但考虑很有可能 患有MDR/RR-TB（以结核病的典型临床体征和症状为基础，结合曾经 与MDR/RR-TB确诊患者的接触史）。推荐理由：两种9个月方案可用于不符合6个月方案条件的患者; 此外，两种方案均优于18个月方案。大多数9个月治疗方案的数据 来自南非国家规划。两种9个月方案的数据集排除了广泛病灶性结核 病和严重肺外结核患者；因此，这一建议没有扩展到这些亚组患者。（一）PICO 问题PICO 1-2022 : GDG为准备2022年评估，纳入了 8653项 MDR/RR-TB患者的数据，包括4244例患者接受含Lzd的9个月方 案（2019年在南非使用；实验组），880例患者接受含Eto的9个月方 案（2017年在南非使用；对照组），850例患者接受至少包括Bdq和 Lzd两药的18个月方案（对照组）。PICO 1.1 :比较含2个月Lzd的9个月方案和含4个月Eto的9个月方案。分析和结论：两者显示了类似水平的治疗成功(64% i/s. 66%)、失 败/复发(1.1 % 笈 1.4%)、死亡(20% i/s. 21%)、失访(15% 笈 12%) 和耐药性放大(0.6% I/S. 0.0%)。5%接受含Lzd的9个月方案患者出 现了不良事件，但含Eto的9个月方案缺失安全性数据，因此无法比 较。GDG认为,与含Eto的9个月方案相比，含Lzd的9个月方案 的获益较小，不良影响中等。证据的确定性被认为很低。基于此，GDG 判断，现有证据并不倾向于使用任何一个方案。PICO 1.2 :比较含2个月Lzd的9个月方案和含Bdq和Lzd的 18个月方案。分析和结论：与18个月方案相比，9个月方案显示出较低水平的 治疗成功率(64% i/s. 74%)、失败/复发(1% i/s. 3%)或耐药性放大 (1% i/s. 2%),以及更高水平的死亡率(20%笈11%)或失访率 (15%笈12%)。5%接受含Lzd的9个月方案和接受较长时间方案治 疗的患者出现了不良事件。GDG认为，与18个月方案相比，含Lzd 的9个月方案的获益和不良影响均为中等。证据的确定性被认为很低。 基于此，GDG判断，现有证据并不倾向于使用任何一种方案。然而， 其他几个标准(如资源可及性、可接受性、公平性和可行性等方面)是 有利于9个月方案的。(二)亚组人群1 .HIV感染/AIDS患者：本评估数据集来自HIV/AIDS流行率高的环境；特别重要的是，开始9个月方案的大多数HIV感染/AIDS患者（90%）正在接受ART。因此，指南2022年版推荐意见适用于HIV感染/AIDS患者。2 .儿童：本评估数据集只包括少数15岁以下人群，因此不能再进 行可靠性比较。然而，GDG认为Lzd和Bdq已经在其他方案中被证 明适用于儿童，因此，指南2022年版推荐意见可以外推至所有 年龄段的儿童。3 .孕妇和哺乳期妇女：本评估数据集没有包括孕妇，因此不能进行 亚组分析。Eto通常在妊娠期禁忌（因为动物生殖研究显示对胎儿有不 良影响，而且没有足够的人类研究数据），这是过去没有对这个亚组人 群推荐含Eto的9个月方案的主要原因。然而，在怀孕期间使用Lzd 是有证据支持的，因此，对于孕妇和哺乳期妇女，建议使用含Lzd的 9个月方案。4 .肺外结核患者：本评估数据集纳入了 1组肺外结核患者（81例采 用含Lzd方案，23例采用含Eto方案）。鉴于没有关于肺外结核的严 重程度的指标，不建议在严重肺外结核患者中使用指南2022年版 推荐意见。（三）实施细则1 .患者选择和方案决策：对于新诊断的患者，知情同意中需考虑的 因素包括患者偏好、临床判断，以及治疗开始前可获得的药敏试验结 果。恰当的患者选择不仅会改善治疗结局，而且还将有助于防止Bdq 的获得性耐药。因此，建议仅在能常规开展利福平和FQs药敏试验的 环境下实施本推荐意见。2 .药敏试验：基线药敏试验结果将指导不同的方案选择。因此，建 立和加强WHO推荐的快速药敏试验服务是实施的一个重要考虑因 素，特别是检测利福平和FQs的耐药性。用于识别对Bdq和Lzd耐 药性的表型药敏试验方法已被研发出来，需要推广落实。在来自南非的数据集中，所有短程方案的排除标准之一是/力/乂启 动子和区域的突变(经线性探针检测证实)。这意味着只有inhA 或ZatG突变之一的患者是可以纳入方案中的。如果inhA启动子和 心柘均存在突变，表明高剂量INH和Eto均无效，因此9个月方案 可能不适用。在缺乏突变检测结果时，可以根据当地耐药性监测中显 示的2种突变同时发生的频率来作出决定。3 .FQS选择：FQs的选择证据来自南非2017年数据集：83%的患 者接受Lfx ,其余患者接受Mfx(400mg/d)o两者在治疗MDR-TB方 面都显示出了相似的疗效。关于心脏毒性，Mfx的数据来自含注射剂 短程方案，Lfx的数据来自全口服短程方案。Lfx通常是首选，因为 Mfx的心脏毒性略高；然而，Lfx与儿童中的肌肉骨骼疾病有关。因 此，无论选择何种FQs , NTP都需要在所有接受MDR-TB治疗的患 者中实施主动结核病药物安全监测与管理(active TB drug safety monitoring and management , aDSM)04 .疾病严重程度：为了确定选择何种方案，除了药敏试验结果和上 述其他考虑因素外，了解结核病的严重程度至关重要。广泛病灶性结 核病定义为双肺空洞或广泛的肺实质损伤；在15岁以下的儿童中， 定义为在胸部X线摄片（简称“胸片"）上存在空腔或双侧病灶。这突出了 胸片是患者诊断和临床监测管理的重要部分。5 .疗程：该方案包括4个月的强化阶段（如果在治疗第4个月结束 时没有细菌阴转，可延长至6个月）及5个月的巩固阶段。总疗程是 911个月。在评估的数据集中，Bdq和Lzd的使用时间分别被限定 为6个月和2个月。6 .患者关怀：需要努力为患者提供支持，使其能够全程坚持治疗。（四）管理和监测接受9个月治疗方案的患者需要在治疗期间规律监测，这已在南 非的短程方案研究中成功应用。GDG强调有必要加强药敏检测能力， 有必要监测包括对Bdq和其他所有二线药物新出现的耐药性。南非的 细菌学监测包括每月进行的痰涂片和培养。如果可行，在治疗结束后 12个月随访患者，使用痰培养和涂片检查以观察有无复发。GDG就监测和评估9个月方案的安全性和有效性提出了以下建 议：（1）两种方案的实施都需要常规使用药敏试验，不仅用于方案选择, 还能用于监测获得性耐药（还应考虑菌株测序）。（2）虽然本评估数据集 中没有发现任何严重的危险信号，但aDSM系统必须对不良事件进行 严格的、积极的监测，并对疑似或确认的药物不良反应进行及时的检 测、管理和报告。（3）在治疗46个月没有细菌学阴转时，应该进行 Bdq和Lzd的药敏试验。在理想情况下，所有二线药物均需进行药敏 试验。（4）9个月方案的广泛适用性（包括儿童患者）突出了儿科配方制tuberculosis , MDR/RR-TB)或准广泛耐药结核病(pre-extensively drug-resistant tuberculosis , pre-XDR-TB) ; (2)MDR/RR-TB 的 9 个月全口服方案；(3)MDR/RR-TB长程方案的组成和持续时间；(4) 利福平敏感、异烟肺耐药的结核病(rifampicin-susceptible isoniazid-resistant tuberculosis , Hr-TB)的治疗;(5)监测患者对 MDR/RR-TB治疗的反应；(6)MDR/RR-TB方案患者的抗逆转录病毒 治疗(antiretroviral therapy , ART) ; (7)MDR/RR-TB 治疗中手术的 作用。每个部分首先介绍WHO的推荐意见，然后介绍其循证证据和 分析总结；对特定亚组人群的考虑因素；实施、监测和评价的考虑因 素；未来重点研究方向。在指南2022年版之外，WHO相关执 行手册提供了关于DR-TB管理的更多信息，可查阅相关文件。WHO全球结核病规划部主任Tereza Kasaeva高度评价了指南 2022年版中的新的BPaLM短程方案，认为这是减轻DR-TB公共 卫生负担、挽救患者生命的历史转折点，呼吁各国结核病规划 (national TB programme , NTP)尽快过渡到这一新的短程方案上来。 鉴于我国的结核病临床实践、临床研究与WHO旧版、新版指南均存 在差距，指南落地存在一定障碍和延迟，笔者现将指南2022年版主要内容进行解读，主要包括推荐意见1、2、3、5、7 ;其中，关于MDR/RR-TB长程治疗方案的部分内容从略(推荐意见3)，关于Hr-TB治疗方案的全部内容从略(推荐意见4),治疗方案的全部内容从略(推荐意见4),关于接受MDR/RR-TB治疗的患者启用ART的全部内容从略(推荐意见6),因为这些部分更新内 容不多；如有需要，可参考笔者的文章异烟月井耐药结核病治疗指南 剂的重要性。各方需要解决现代儿科配方制剂的持续供应问题，以确 保9个月方案在这一亚组患者中顺利实施。（五）重点研究方向重点研究方向包括：（DMDR-TB患者9个月治疗方案变体的有效 性和安全性，例如：其中的注射剂被口服药物替代（如Bdq）;总疗程 减少至6个月或更短。（2）在特定情况下比较短程方案的变体的有效 性：经常被系统地排除在临床研究或国家方案队列之外的患者亚组 （如儿童、有额外耐药性的患者、肺外结核患者，以及孕妇或哺乳期妇 女）；对FQs和二线注射剂以外的其他药物的耐药率较高的情况（如 PZA和高剂量INH耐药）。（3）针对全口服短程MDR-TB治疗方案的 额外随机对照试验和数据，将全口服短程方案与全口服长程方案进行 比较。（4）除南非以外其他国家的结核病规划数据。（5）来自儿童、孕妇、 老年人、糖尿病患者和其他特殊人群的数据。（6）来自广泛病灶性结核 病患者的数据。（7）关于Bdq获得性耐药的频率和机制的信息，以及 表明可能产生耐药性的遗传标记。（8）确定能保护Bdq并限制其获得 性耐药的最佳伴随药物，包括考虑到如果Bdq与伴随药物同时停用， 但由于Bdq异常长的半衰期而仍然存在的Bdq单一药物暴露也需要 得到保护。三、推荐意见3（对MDR/RR-TB患者实施长程方案的相关推荐意 见）推荐意见：（1）对MDR/RR-TB患者使用长程方案时，所有3个A 组药物和至少1个B组药物应该纳入使用，以确保在治疗开始后至少 有4个抗结核药物可能有效，且在Bdq停用后至少有3个药物可能有 效。如果只使用1个或2个A组药物，则需要纳入2个B组药物。如 果方案不能全部由A组和B组药物组成，则加入C组药物来完善方案 （条件性建议，证据确定性很低）。（2）卡那霉素和卷曲霉素不推荐纳入 长程方案（条件性推荐，证据确定性非常低）。（3）Lfx和Mfx应该被纳 入长程方案中（强烈推荐，证据确定性中等）。（4）Bdq应该被纳入到治 疗18周岁以上MDR-TB患者的长程方案中（强烈推荐，证据确定性中 等）。Bdq还可以被纳入到治疗617周岁MDR-TB患者的长程方案 中（条件性推荐，证据确定性非常低）。对于6周岁以下的MDR/RR-TB 患儿，可以启用1种含Bdq的全口服方案治疗（条件性推荐，证据确 定性非常低）。（5）Lzd应该被纳入到长程方案中（强烈推荐,证据确定 性中等）。（6）Cfz和环丝氨酸（cycloserine ,Cs）或Trd可以被纳入到长 程方案中（条件性推荐，证据确定性非常低）。（7）EMB可以被纳入到长 程方案中（条件性推荐，证据确定性非常低）。（8）Dlm可以被纳入到治 疗3周岁以上MDR/RR-TB患者的长程方案中（有条件的推荐，证据 确定性中等）。对于3周岁以下的MDR/RR-TB患儿，Dim可以作为 长程方案的组成部分使用（条件性推荐，证据确定性非常低）。（9）PZA 可以被纳入到长程方案中（条件性推荐，证据确定性非常低）。（10）亚胺 培南-西司他丁或美罗培南可以被纳入到长程方案中（条件性推荐，证 据确定性非常低）。（11）在有药敏试验证据证明Am敏感且能保证给予 患者恰当的不良反应监测手段的情况下,Am可以被纳入到18周岁以 上MDR/RR-TB患者的长程方案中。如果Am不可及，在相同的前提 条件下，链霉素（streptomycin , Sm）可以替代Am（条件性推荐，预 计效果确定性非常低）。（12）只有在Bdq、Lzd、Cfz或Dim或没有启 用或没有其他更好的药物选项来组成有效方案时，Eto或丙硫异烟胺 （protionamide , Pto）才可以被纳入到长程方案中（条件性不推荐，证 据确定性非常低）。（13）只有在Bdq、Lzd、Cfz或Dim或没有启用或 没有其他更好的药物选项来组成有效方案时，对氨基水杨酸才可以被 纳入到长程方案中（条件性不推荐，证据确定性非常低）。（14）克拉维酸 不应该被纳入到长程方案中（条件性不推荐，证据确定性低）。（15）对于 正在接受长程方案治疗的MDR/RR-TB患者，绝大多数总疗程在 1820个月之间；目疗程可以基于疗效进行调整（条件性推荐，证据 确定性非常低）。（16）对于正在接受长程方案治疗的MDR/RR-TB患 者，绝大多数在培养阴转后需继续治疗15 17个月；且疗程可以基于 疗效进行调整（条件性推荐，证据确定性非常低）。（17）对于那些正在接 受含Am或Sm长程方案治疗的MDR/RR-TB患者，推荐启用67 个月的强化期，且疗程可以基于疗效进行调整（条件性推荐，证据确定 性非常低）。备注：（1）MDR/RR-TB患者治疗成功的影响因素包括：结核病 患者和菌株的相关因素（如疾病的严重程度、耐药性模式和共病）； 获得医疗保健的相关因素（如足够有效的方案、质量好的药物、不良事 件管理和患者支持）。方案可以是标准化（固定）组成，也可以根据患者 的需要进行个体化定制。（2）GDG在对相对获益和危害进行彻底评估 后，对每种抗结核药物提出了建议，并将其分为3组：A组，包括 FQs（Lfx和Mfx）、Bdq和Lzd被认为是非常有效的,强烈建议纳入到 所有方案中"余非有禁忌证；B组，Cfz和Cs或Trd被条件性推荐作 为次选药物；C组，包括当一种方案不能完全由A组或B组药物组成 时，可使用的所有其他药物。C组的药物按通常预期的利害平衡依次 排序。在AC组之外的其他药物如下：（1）Km和Cm0这些药物与较差 的治疗结局相关；因此，它们不再被推荐用于MDR-TB治疗方案。（2） 只有少数患者使用了加替沙星和高剂量INH，根本没有患者使用胺苯 硫版（thioacetazone）。目前，加替沙星的质量无法保证，且其因为会 引起血糖异常而退出了市场。胺苯硫服的质量无法保证，也不太可能 在当代长程方案中发挥作用。高剂量INH可能在INH敏感的患者中 发挥一定作用。（3）克拉维酸并不能单独作为抗结核药物，而只能作为 碳青霉烯类抗生素（亚胺培南-西司他丁和美罗培南）的伴药。（4）由于缺 乏数据，暂无法评估Perchlozone, 丫-干扰素和Sutezolid等药物的 作用。（一）亚组人群1 .MDR/RR-TB及其额外耐药模式：不能使用短程方案（6个月或9 个月方案）时，建议使用长程方案（18个月）。如果用药敏试验结果指导 用药，则方案更有可能起效。为具有额外耐药性的MDR/RR-TB患者 设计方案时，其选药原则和逻辑与MDR/RR-TB患者相似。所有 MDR/RR-TB患者在开始治疗前，应至少进行对FQs的耐药性检测。 如果考虑使用Am,则应进行二线注射剂的快速药敏试验。其他应该 检测耐药性的药物包括Bdq、Dlm.Lzd和PZA以及与INH.Eto/Pto 耐药相关的突变位点。除上述药物之外，在许多情况下其他药物的药 敏试验通常不够可靠，不足以指导方案选药。在二线抗结核药物药敏 试验检测能力建立之前，治疗决策可能需要依赖于具体患者的临床病 史和来自国家级或地区级的药物耐药性监测数据。数据集中关于长程方案不同疗程的分析，对比了 MDR-TB患者和 具有额外耐药性的MDR-TB患者，其结果并没有显示在治疗失败/复 发方面的任何差异。对于对Am和Sm耐药的患者，推荐意见3中的 第17条就不适用了。对于具有额外耐药性的MDR/RR-TB患者，治 疗时间可能需要超过20个月，需要根据治疗后临床反应而定。2 .RR-TB :没有INH耐药的患者(儿童或成人)需要使用WHO推荐 的MDR-TB方案进行治疗，要么是含INH的长程MDR-TB方案，要 么是符合条件的患者采用短程MDR-TB方案(如上所述)。尽管高剂量 INH不包括在A-C组，鉴于高剂量INH在当代长程MDR/RR-TB治 疗方案中很少暴露，它仍可能用于INH敏感或低剂量耐药性突变的情 况。在2016年对WHO指南进行的证据审查中，高剂量INH被证明 是儿童治疗方案中的一个重要组成部分；基于这一发现，WHO外推 了其在成人中的使用。在证据审查中，高剂量INH与MDR-TB患儿 的治疗成功相关彷。?(95%。= 5.9(1.720.5) , A0.007。3 .儿童：2018年WHO长程方案的个体患者数据分析主要纳入成 人患者的数据,13104例患者中只有181例(1.4%)15岁以下的儿童 和青少年。尽管如此，WHO建议将MDR-TB长程方案的适应证囊括 儿童和成人。2021年GDG建议所有年龄段的儿童患者可使用Bdq 和Dlmo在35岁患儿中测试25mg Dim药片制剂是具有挑战性的， 因为该配方与现有的50mg成人片剂不是生物等效的。如果只是把 50mg片剂掰开，药片可能会碎，而且口味非常苦。当50mg的片剂 被分解、压碎或溶解时，生物利用度可能会发生改变。Dim不能耐受 氧化和加热，药片碎裂后不易保存。避免使用注射剂对于儿童患者十分必要，特别是极年幼的患儿和 患有严重肺外结核者、胸片有空洞或HIV感染者。听力损失会对语言 习得和在校学习的能力产生永久性的影响。因此，如果儿童患者使用 Am或Sm，就需要定期测量听力。关于疗程的建议也适用于儿童患者 （见推荐意见3第1 5条），并根据治疗反应而调整。对于没有广泛病灶 性结核病的患儿，可考虑将总治疗时间缩短到18个月以下。4 .肺外结核和结核性脑膜炎：WHO关于长程方案的建议也适用于 肺外结核患者。根据病灶的具体位置，治疗可能需要进行调整。 MDR/RR-TB患者的结核性脑膜炎的治疗最好遵循菌株药敏试验结果 和药物血脑屏障通透性来选药。Lfx和Mfx均能穿透中枢神经系统， 而Eto/Pto、Cs/Trd. Lfz和亚胺培南-西司他丁也可以。碳青霉烯类 抗生素可引起儿童癫痫发作，亚胺培南-西司他丁更为常见。因此，美 罗培南是脑膜炎患者和儿童患者的首选。高剂量INH和PZA也可以 在脑脊液中达到治疗水平。对氨基水杨酸和EMB不能很好地穿透中 枢神经系统，不应被认为是有效药物。Am和Sm只有在存在脑膜炎 症时才能穿透中枢神经系统。关于Cfz、Bdq或Dim穿透中枢神经系 统的数据很少。止匕外，脑脊液的药物浓度并不能反映脑膜或大脑中的 药物浓度。5 .妊娠：由于存在潜在致畸作用，Am、Sm、Pto和Eto通常在妊 娠期间是禁忌的。随着2018年指南更新的变化，这些药物预计在长 程方案中会越来越少使用。关于Bdq和Dim在妊娠期和母乳喂养期 的安全性数据很少。来自南非的一项观察性研究的新证据（包括58例 在怀孕期间接受含Bdq方案治疗的母亲数据）提示，胎儿在子宫内接 触Bdq与低出生体质量相关。在这种情况下，在制定长程方案时建议 采用安全性更好的药物，不断积累数据。6 .HIV感染：MDR-TB治疗方案的制定对于这一人群没有明显不 同之处。只要仔细注意，就可以避免某些药物间的相互作用（如Bdq 和依非韦伦）。7 .病灶广泛性结核病：培养阴转后还需要治疗多久，可以根据治疗 反应（如是否治疗2个月培养阴转）和其他治疗失败/复发的危险因素进 行调整。8 .应用不含注射剂方案：对于在强化期应用不含注射剂方案的患 者，推荐意见3中第17条不适用，而应该参考推荐意见3中的第1 5 和16条。在未来，这种情况预计将适用于越来越多的只接受口服药 物方案治疗的患者。需要注意，含注射剂的方案存在强化期一说，但 如果Bdq或其他药物（如Lzd或Dim）仅在不含注射剂方案的初始阶段 使用，这段初始阶段的时间并不等于"强化期。（二）监测和评估需要对接受长程方案治疗的MDR-TB患者进行监测，以确定其对 治疗的反应和安全性，并使用合理的临床和实验室检测时间表。按照 WHO的aDSM框架要求，需要对不良事件进行监测，并对此类事件 迅速作出反应，同时监测后续处理结果。对患者进行心电图监测十分 必要，因未来会有更多的方案使用2种或3种对QT间期有影响的药 物。当方案中包括某些特定药物时，也应提供听力监测和特定的生化 测试。妊娠期MDR-TB患者的治疗和产后先天性异常监测将有助于为 此类人群提供建议。在2018年的WHO指南更新中，提出了关于使用培养和涂片镜检 来监测细菌学反应的单独建议。此外，配套的药敏试验技术也至关重 要，需充分使用现行可靠的药敏试验方法和开发新的其他药敏试验方 法(如测序)。治疗反应和毒性反应的监测有如下方案：定期记录病史、体检结 果和胸片结果；特殊测试，如听力测试、视力测试和心电图检测；实 验室监测。使用涂片镜检或培养来评估细菌学阴转情况是评估治疗反 应的重要方法，大多数患者预计在开始治疗的前几个月内已阴转。当 使用注射剂时，如果在强化期结束时仍然培养阳性，应该重新审查药 敏试验结果和治疗方案。NTP的目标还应包括登记所有的 MDR/RR-TB患者，定期审查MDR/RR-TB队列数据至关重要。近年来，细菌学状态、耐药性和治疗结局的监测框架已经标准化。 相比之下，大多数NTP需要对不良事件加强系统监测，因为NTP中 的积极药物警戒(active pharmacovigilance)是相对较新的事物。在 MDR/RR-TB治疗方案中，全球越来越多地使用新药和老药新用药物 的不同组合，这就更需要重视aDSM的落实。某些药物的毒性可能随 着时间累积而增加（如Lzd的神经毒性），从而限制其持续使用，有时 导致完全停止使用。为了患者的最大获益，强烈建议基于个体病例资 料、前瞻性地收集关键变量的准确数据，并为地方和全球政策的修订 提供信息。（三）重点研究方向重点研究方向包括：（1）针对MDR/RR-TB的成人和儿童患者的最 佳药物组合和方案设计方法，有或无对关键药物的额外耐药性。（2） 随机对照试验数据十分缺乏，特别是涉及新药和新方案的研究。尤其 需要注意研究设计和临床实践的相关性，以及终点事件的选择等。（3） 纳入和单独报告随机对照试验中一些关键亚组的结果，特别是儿童、 孕妇、哺乳期妇女及HIV感染者。（4）研究药物的药代动力学和安全性, 以确定最佳给药剂量（特别是在妊娠期），以及临时改变现有给药方式 的效果。（5）完整的不良事件记录和损伤器官类别、危害性、严重程度 和关联确定性的标准化数据，以便在不同研究、不同亚组、不同方案 之间，进行不良事件和药物暴露之间的关联性分析。（6）确定方案中最 少药物种类和治疗时间（特别是对以前接受过MDR-TB治疗的患者）。 改进疾病诊断方法和药敏试验方法（特别是对于目前还没有快速分 子检测方法的药物，比如PZA）0（8）以下药物需要进一步的研究和开 发：Lfx :剂量的优化；Opti-Q研究将很快提供这方面的新信息；Bdq :优化成人和儿童的持续用药时间，以及在怀孕期间的使用；Lzd :优化成人和儿童的剂量和持续用药时间，以及患者不良反应 的预测因素；Cfz :优化剂量（特别是对儿童），使用负荷剂量的附加 价值，药敏试验方法的可用性；Cs和Trd :两种药物之间疗效的差 异，药敏试验方法，以及使用这些药物的患者的精神病学关怀的最佳 临床实践；Dim :更好地了解其在MDR-TB方案中的作用，包括在 儿童（药代动力学和药效学研究）、HIV感染者和孕妇中的作用；耐药 性发展的机制；优化成人和儿童的持续用药时间；PZA :耐药性分 子检测（采用线性探针检测或其他方法）；碳青霉烯类抗生素：鉴于 其在证据审查中体现出的有效性，进一步研究其在MDR-TB方案中的 作用十分必要，包括厄他培南（可肌肉注射）作为美罗培南和亚胺培南- 西司他丁替代品的潜在作用和成本效益；Am :提高剂量 （25mg-kgd-i）、每周给药3次的安全性和有效性。（9）确定最佳疗程 的影响因素（如既往治疗史、基线耐药模式、病灶部位和年龄）。（10） 通过风险分层方法，探索优化疗程的利弊平衡策略。推荐意见：（1）对于确诊的Hr-TB患者，建议使用利福平、EMB、PZA和Lfx治疗6个月（条件性推荐,证据确定性很低）。（2）对于确诊 的Hr-TB患者，不建议在治疗方案中添加Sm或其他注射药物（条件 性推荐，证据确定性很低）。五、推荐意见5WHO耐药结核病治疗补充指南。另外，笔者还就新版指南在我国的可