初探药证对应的机制-精品文档.docx
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1、初探药证对应的机制类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis,RA)是一种慢性本身免疫性疾病,存在多基因、多通路、多途径的分子功能网络互相作用的复杂病理经过1-2。RA属于中医的“痹证范畴,其证候多样,但寒、热证候属性特征最为明显,在临床辨证论治中的价值也最大3。辨证施治、“药-证对应是中医的基本治则,固然已有大量RA中医治疗的临床和实验报道,但RA“药-证对应的分子机制尚不清楚。随着基因组学、蛋白组学、系统生物学的发展,网络药理学(NetworkPharmacology)应运而生,它在网络生物学与多向药理学的基础上提出的药物设计的新思想4-5。研究中药多靶点的药理作用机制及复杂疾
2、病网络,最有可能揭示辨证施治的分子基础。本研究基于网络药理学,应用文本挖掘和生物信息学技术,以RA热证为切入点,通过构建、分析RA热证的分子生物网络以及对证中药的药物靶标网络,寻找RA热证“药-证对应的靶标网络和生物学通路,初步探索RA热证“药-证对应的分子生物学基础。1方法11基于RA热证的对证中药定向文本挖掘文本挖掘分为文本数据收集、处理、构造化分析、可视化以及评价5个步骤6。首先,登录中国生物医学文献数据库,检索关键词“类风湿关节炎OR类风湿性关节炎。文献14435篇(检索日期:2011年9月15日)。将收集来的数据,以ANSI编码格式保存。利用文本提取工具,对下载的非构造化的TXT文本
3、数据进行信息提取,保存成格式化的、便于数据库(Access)和大型数据库(MicrosoftSQLServer,SQL)处理的格式。通过关键词对构造算法7进行数据清洗工作。然后结合专业知识进行解析,继续按关键词对构造算法进行噪音清洗,直到噪音降到满意为止。然后,结合中医证候要素特点进行定向文本挖掘,在RA数据集内,根据“热为关键词对文献的主题词进行检索,将数据集定义为“热子集。然后,针对这个数据子集,分别执行后续的计算7。经过计算,能够得到中医治疗RA热证要素的中药用药规律。用可视化软件Cytoscape282进行可视化处理,并以网络图的形式展现出来。12PubChem数据库搜索药物靶蛋白将定
4、向文本挖掘出的对证治疗RA热证的中药分别输入PubChem数据库8检索,找到每种有效成分的人类活性靶蛋白。13基因芯片分析典型RA热证与正常人外周血CD4+T细胞差异基因中日友好医院门诊病人中,随机选取符合纳入标准的早期RA女性患者,RA证候问卷表采集患者各项证候信息,参照相应标准进行寒、热证候判定,挑选出符合纳入标准的RA女性热证患者12名。同时根据排除标准选取中国中医科学院12名健康志愿者(年龄在18岁至70岁之间)作为对照组。采集RA热证患者及健康人空腹静脉血,分离纯化得到CD4+T淋巴细胞,用于基因表达谱芯片分析。比拟RA热证与正常人差异基因,选取14倍以上的上调及下调的差异基因分析,
5、详细分析步骤见本课题组前期研究报道9。14分别构建RA热证对证中药靶标网络及RA热证生物学网络并进行对应分析利用IPA(IngenuityPathwayAnalysis)生物分析软件,在线提交定向文本挖掘出的基于RA热证对证药物的靶蛋白列表及RA热证与正常人差异基因列表。分别构建基于RA热证对证中药靶标蛋白的互相作用网络以及基于RA热证与正常人比拟差异基因的互相作用网络。利用软件中的Network、CanonicalPathway、Functions及Comparison等功能模块进行分析,获得药物靶标网络功能及重要生物学通路。同时,比拟药物靶标网络和RA热证分子网络,寻找和分析二者的生物学通
6、路的异同。2结果21RA热证定向文本挖掘结果通过定向文本挖掘,挑选出治疗RA热证的4个常用中药:黄柏、知母、苍术及牛膝,将其作为研究的对象,见图1。22RA热证对证中药靶蛋白及靶标网络通过检索PubChem数据库,分别找到RA热证的对证中药:黄柏、知母、苍术及牛膝4味中药共有靶蛋白123个(略)。通过IPA软件将这些靶蛋白构建RA热证的对证中药靶蛋白的互相作用网络,见图2A所示。经IPA分析,该网络排名前5位的生物学功能见表1。23RA热证与正常人差异基因生物学网络及功能RA热证与正常人CD4+T淋巴细胞的差异基因中,上调基因15个,下调基因6个,详见本课题组前期研究报道9。基于上述差异基因和
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