2021年CSCO_ASCO国际循证指南解读.pdf
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1、肿瘤防治研究2021年第48卷第5期 CancerResPrevTreat,2021,Vol.48,No.5553doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2021.21.0163a期鼻咽癌根治性放化疗2021年CSCO/ASCO国际循证指南解读周亚娟,牟艳花*,胡德胜An Interpretation of CSCO/ASCO International Guideline of Chemotherapy in Combination with Radiotherapy for Definitive-intent Treatment of Stage -aNasopharyn
2、geal Carcinoma in 2021ZHOUYajuan,MOUYanhua*,HUDesheng(*:ContributedEquallyastheFirstAuthor)Department of Radiotherapy, Hubei Cancer Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430079, ChinaCorresponding Author: HU Desheng, E-mail: hds_Abstract: Radiotherapy
3、combinedwithchemotherapyisthemaintreatmentforstage-anasopharyngealcarcinoma(NPC).Intheeraofintensity-modulatedradiationtherapy,thetimingandimplementationofchemotherapyarestillcontroversial.Inthepast,theclinicalguidelinesforNPCgenerallydescribedthespecificradiotherapytechnology,dosefractionationandth
4、especificschemeofcombinedapplicationofradiotherapyandchemotherapy,andmaylackspecificpracticalguidance.ThejointinternationalguidelinesforNPCbyCSCOandASCOelaboratesthemodeandspecificimplementationrecommendationsofradicalchemoradiotherapyforstage-aNPC.Thisarticleaimstointerpretthespecificdetailsofthegu
5、ideline.Key words:Nasopharyngealcarcinoma;Radiotherapy;Concurrentchemoradiotherapy;Inductionchemotherapy;GuidelineFounding:NationalNaturalScienceFoundationofChina(No.81803065)Competing interests: TheauthorsdeclarethattheyhavenoCompetinginterests.摘 要:a期鼻咽癌主要治疗方式是放疗联合化疗。调强放射治疗时代,化疗的介入时机与具体实施仍存争议。以往有关鼻
6、咽癌的临床指南对于具体的放疗技术、剂量分割以及放疗与化疗联合应用的具体方案通常阐述的比较笼统,并可能缺乏具体的实践指导性,2021年CSCO和ASCO鼻咽癌联合国际指南细致阐明了有关a期鼻咽癌根治性放化疗的模式与具体实施建议,本文旨在对该指南的具体细节进行解读。关键词:鼻咽癌;放疗;同步放化疗;诱导化疗;指南中图分类号:R739.63 开放科学(资源服务)标识码(OSID):收稿日期:2021-02-10;修回日期:2021-03-09基金项目:国家自然科学基金(81803065)作者单位:430079武汉,湖北省肿瘤医院(华中科技大学同济医学院附属湖北肿瘤医院)放疗中心通信作者:胡德胜(19
7、63-),男,本科,主任医师,主要从事肿瘤放射治疗的临床及科研工作,E-mail:hds_作者简介:周亚娟(1985-),女,博士,副主任医师,主要从事肿瘤放射治疗的临床及科研工作;牟艳花(1991-),女,硕士,住院医师,主要从事肿瘤放射治疗的临床及科研工作(*:并列第一作者)指南与解读0 引言鼻咽癌(hasopharyngealcarcinoma,NPC)是一种生物学特性较为独特的头颈部恶性肿瘤,全球发病率极不均衡。尽管在很多地区十分罕见,但鼻咽癌在东亚及东南亚仍是一个重大的公共卫生问题,2018年全球约有129000例新诊断鼻咽癌病例,其中流行区域的病例占70%以上1。在鼻咽癌流行地区,
8、非角化型病理亚型占比超过95%,且该亚型与EB病毒(EBV)高度相关。对于大多数鼻咽癌病例,特别是a(T1N1-3M0、T2-4NxM0)期患者,放化综合治疗是其根治性治疗手段。精确的放疗靶区勾画、计划和实施以及放疗和化疗的有机结合对于实现该患者群体的最佳疗效至关重要。现有鼻咽癌临床指南指明了各分期的鼻咽癌诊疗原则,但对于放化疗如何具体实施大多阐述较为笼统,为详细说明a期鼻咽癌治疗中突出且重要的临床问题,中美临床肿瘤学会(CSCO、ASCO)基于已经发表的文献和专家小组共识,共同提出了相应治疗方案,形成万方数据肿瘤防治研究2021年第48卷第5期 CancerResPrevTreat,2021
9、,Vol.48,No.5554国际循证指南性文献2,近日发表于医学杂志JournalofClinicalOncology。本文就该项鼻咽癌国际循证指南进行初步解读,以便国内临床机构根据各自临床实践,尽量统一放化疗实施方案,使局部晚期鼻咽癌患者获得最为合理的治疗。1 a期鼻咽癌国际循证指南制定基础及拟解决的临床问题中美临床肿瘤学会(CSCO、ASCO)召集了放射肿瘤学、肿瘤内科学和外科学专家以及代表成立了专家组。文献检索19902020年间发表的系统综述、荟萃分析和随机对照临床试验。纳入研究的终点包括生存率、远处和局部疾病控制以及生活质量。经过质量评估及入排筛查,最终纳入为指南提供依据的108项
10、相关研究,包括42篇系统综述和66项随机对照研究。指南引用的临床研究多使用美国癌症联合委员会(AJCC)第6版或第7版分期系统,而本指南建议涉及的分期均基于第8版AJCC分期系统。该指南共讨论了五个重要的临床问题:(1)a期鼻咽癌推荐的放疗技术和分割方案;(2)a期鼻咽癌在放疗中加入化疗的推荐时机;(3)同步放化疗推荐的化疗方案;(4)诱导化疗推荐的化疗方案;(5)辅助化疗推荐的化疗方案,见图1。2 新版鼻咽癌国际循证指南推荐建议及依据2.1 期鼻咽癌推荐的放疗技术和分割方案2.1.1 对于所有a期鼻咽癌患者,应给予调强放疗(IMRT)和每日图像引导。如果无条件应用IMRT,则应将患者尽可能转
11、诊到能够实施IMRT的机构(推荐类型:基于循证;利大于弊;证据质量:高;推荐力度:强)。2.1.2 对于所有a期鼻咽癌患者,应进行序贯增量放疗或同步增量(SIB)放疗(推荐类型:基于循证;利大于弊;证据质量:中等;推荐强度:中等)。与传统的二维(2D)或三维(3D)放射治疗相比,IMRT能使射线剂量呈不规则形状分布,从而在保护邻近重要结构的同时,安全地提高了肿瘤照射剂量。在3个随机对照研究和多个荟萃分析中证实了IMRT可降低有关治疗毒性,如神经毒性、口干、牙关紧闭症和吞咽困难等3-5。一项随机对照研究3和多个荟萃分析也表明IMRT可提高鼻咽癌患者的疾病控制和生存率6-8。在高度精确的放射治疗过
12、程中应实施日常图像引导,以最大限度地减少每次放疗之间的误差。每日图像引导还可以为计划靶区(PTV)进行自定义的边界调整并监测放疗过程中的几何和剂量学变化。调强放射治疗可采用序贯增量或同步增量(SIB)技术。2.1.3 对于所有a期鼻咽癌患者,建议处方图1 a期鼻咽癌治疗方案Figure 1 Treatment of stage -a nasopharyngeal carcinoma 万方数据肿瘤防治研究2021年第48卷第5期 CancerResPrevTreat,2021,Vol.48,No.5555剂量及方案为:70Gy,3335F(每次2.02.12Gy),共7周(每天一次,每周5次)。
13、放射剂量可根据肿瘤体积及对放化疗的反应进行调整(推荐类型:基于循证;利大于弊;证据质量:高;推荐强度:强)。目前鼻咽癌患者的预后已有明显改善,但患者常常承受着严重的不良反应。放疗的分割剂量是不良反应的主要决定因素之一。INT00999和RTOG022510研究中使用了2.02.12Gy的分割剂量,每周5次,总处方剂量为70Gy/3335次,显示出良好的疗效和可接受的不良反应。在放疗结束时磁共振发现肿瘤残留的患者预后较差,对于这部分患者可考虑在治疗结束时补充照射24Gy/12次。对于治疗反应非常敏感的小原发灶,可考虑稍微降低总剂量(如6668Gy)。考虑到大分割放疗不良反应大且疗效尚不明确,应避
14、免更大的分割剂量(尤其在与化疗联合使用时)。香港NPC-99025和NPC-050111研究未能显示出每周6次的中等加速分割放疗相比传统分割放疗具有临床获益。每日两次分割的超分割放疗,保持总放疗时长不变的同时增加了总剂量,由于临床试验结果相互矛盾,未显示出确切的临床价值。2.1.4 对所有a期鼻咽癌患者,GTV应仔细勾画。靶区勾画应该遵循指南共识,并应用包括图像融合在内的技术。MRI与CT图像融合应用于靶区勾画是必须的,尤其是为了评估潜在的肿瘤颅底侵犯、排除或确认是否存在颅神经受侵和(或)颅内侵犯的情况下(推荐类型:非正式共识;利大于弊;证据质量:中等;推荐力度:强)。MRI可提高对颅底受侵、
15、神经受侵、骨髓浸润、副鼻窦、眼眶以及咽后淋巴结侵犯的检出率,而CT可提高对颈部肿瘤和骨皮质受侵的检出率。专家小组建议遵循国际对于鼻咽癌靶区、危及器官勾画及IMRT计划的共识,这些指南和共识强调了MRI和CT图像融合在勾画肿瘤靶区中的重要性,并提供了临床靶区(CTV)勾画、剂量优先顺序及IMRT计划的可接受标准。鼓励肿瘤放疗医师与放射科医生共同审阅CT或MRI明确疾病的侵犯范围,并在条件允许的情况下共同判断肿瘤对诱导化疗的反应,尤其是当病变范围难以确定时。2.1.5 对于接受诱导化疗的a期鼻咽癌患者,诱导化疗前应行CT定位,并与诱导化疗后CT定位扫描图像融合,以显示病变治疗前的侵犯范围。GTV的
16、勾画通常应包括诱导化疗前的肿瘤范围,尤其是在骨受侵的病变中(推荐类型:非正式共识;利大于弊;证据质量:中等;推荐强度:中等)。国际共识指南建议,无论对诱导化疗的反应如何,在不超过关键危及器官的最大耐受剂量的同时,治疗剂量应覆盖诱导化疗前的全部肿瘤范围。这一点在颅底病变中尤其重要,因为在骨解剖结构中很难充分明确疾病的侵犯范围,骨受侵治疗失败后缺乏有效的挽救措施,且诱导化疗后骨受侵退缩的程度也难以确定。一项期随机对照研究12纳入了212例局部晚期鼻咽癌患者,研究通过磁共振确定诱导化疗前后的肿瘤体积,A组患者根据诱导前肿瘤范围确定肿瘤靶区并且剂量达到70Gy,B组患者诱导后残余的肿瘤范围达到70Gy
17、,而诱导化疗前已退缩的肿瘤范围(颅底病变除外)需达到64Gy,结果显示,两组患者的疾病控制和生存率无差异,4级晚期毒性发生率也相似,但B组患者(即诱导化疗前已退缩范围只接受较低剂量)有更好的口干评分和认知功能,研究提示,诱导化疗后肿瘤已退缩的部分如果能够至少被中等强度剂量完全覆盖的情况下,按诱导化疗后肿瘤范围仔细剪裁确定肿瘤靶区是可行的。2.1.6 选择性淋巴结照射区域的勾画应遵循国际共识指南,并包含从咽后淋巴结直至和区的双颈淋巴结区域。b区淋巴结区域的照射条件包括:肿瘤累及鼻腔前半部分;区淋巴结转移伴淋巴结包膜外侵犯;区转移淋巴结大小2cm;双侧区受累。如无颈部淋巴结转移,淋巴结照射区域可不
18、包括下颈区域(推荐类型:非正式共识;利大于弊;证据质量:中等;推荐强度:中等)。鼻咽癌具有在鼻咽黏膜内高度浸润性的特征。临床靶区CTV的勾画应遵循国际共识的指导方针,并注意到任何可能的侵犯路径。为了降低治疗毒性,临床研究和回顾性队列研究对既往选择性淋巴结照射区域进行优化,如避免Ib区淋巴结区域或同侧淋巴结未受累时的下颈区域的照射。两项回顾性研究13-14表明,除了在a区淋巴结大于2cm和(或)淋巴结包膜外侵犯、N2患者或肿瘤侵犯可通过淋巴首站引流至b区的部位等情况下,避免b区淋巴结区域照射的调强放射治疗是安全可行的。一项荟萃分析15、一项针对N0患者的小型随机对照研究16和几项回顾性研究中17
19、-19,证实了在同侧未受累的情况下避免下颈区域照射的安全性。万方数据肿瘤防治研究2021年第48卷第5期 CancerResPrevTreat,2021,Vol.48,No.55562.2 a期鼻咽癌患者,在放疗中加入化疗的推荐时机2.2.1 T2N0鼻咽癌患者不建议常规联合化疗,但如果存在不良临床特征,如肿瘤体积较大或EBVDNA拷贝数较高的情况下则可联合化疗(推荐类型:基于循证;弊大于利;证据质量:中等;建议强度:中等)。2.2.2 T1-2N1鼻咽癌患者推荐同步放化疗,尤其是T2N1患者(推荐类型:基于循证;利大于弊;证据质量:中等;推荐强度:中等)。在传统2D-RT时代,一项随机20研
20、究表明对于期鼻咽癌,同步放化疗相较于单纯放疗患者5年OS和PFS的显著改善。与单纯放疗相比,同步化疗局部控制无明显改善但减少了远处转移率。然而,值得注意的是,该研究使用了中国1992年的分期系统,如果根据第7版国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会(UICC/AJCC)TNM分类标准,13%的患者将被重新分类为N2/期。该研究的10年结果与之前的报告一致,但提示同步放化疗所带来的生存益处主要体现在T2N1患者中。目前IMRT已成为一种常规的选择,鉴于IMRT时代尚缺乏随机研究数据,同步化疗在期鼻咽癌中的作用并不确切。一些荟萃分析21-23(主要包括回顾性研究)表明,与同步放化疗相比,应用IMRT单独
21、放疗期鼻咽癌可获得同等的治疗效果。最近一项包含84例期鼻咽癌患者的期随机研究24结果显示,在平均75月的随访中,他们观察到患者在5年OS(94%vs.100%;P=0.25)和PFS(87%vs.90%;P=0.72)中,同步放化疗组并不优于单纯IMRT。考虑到期患者包括三个亚组(T2N0和T12N1),N1患者有更高的远处转移风险,正在进行的大规模随机对照研究(NCT02633202)试图评估调强放射治疗联合同步化疗,有望阐明该亚组患者的更佳治疗选择。结合血浆EBV-DNA等其他预测因子,可以对期鼻咽癌患者进行风险分层,并对高危亚群使用优化的联合化疗。2.2.3 a期(T3N0除外)鼻咽癌患
22、者,除同步放化疗外,还应进行诱导化疗(推荐类型:基于循证;利大于弊;证据质量:高;推荐强度:强)。2.2.4 a期(T3N0除外)鼻咽癌同步放化疗前未接受诱导化疗的患者,应给予同步放化疗加辅助化疗(推荐类型:基于循证;利大于弊;证据质量:中等;推荐强度:中等)。2.2.5 T3N0鼻咽癌患者,应行同步放化疗,也可提供辅助或诱导化疗(推荐类型:基于循证;利大于弊;证据质量:中等;推荐强度:中等)。具有里程碑意义的Intergroup0099研究9中同步放化疗加辅助化疗的生存终点优于单纯放疗,确立了放化综合治疗为局部晚期(a期)鼻咽癌的标准治疗方式。随后来自鼻咽癌流行地区的随机研究证实25-26,
23、同步放化疗加或不加辅助化疗与单纯放疗相比对局部晚期鼻咽癌均有生存益处。纳入了19个随机对照研究的基于个体病例数据(IPD)荟萃分析27表明,在放疗中加入化疗最显著的OS获益来自于同步放化疗。相比之下,如果不进行同步化疗、辅助化疗或诱导化疗联合放疗与单独放疗相比,不会产生显著的生存益处。因此,同步放化疗被认为是治疗局部晚期鼻咽癌的主要手段。值得注意的是,Intergroup0099研究是在传统放疗时代进行的,传统2D放疗时代局部区域失败是治疗失败的主要原因。但在IMRT时代,鼻咽癌的治疗失败模式已经改变,肿瘤局部控制已经比较满意,因此目前在同步放化疗后加入辅助化疗的治疗方式引发了争议。一项期随机
24、研究28的初步结果显示,在局部区域晚期鼻咽癌患者中,单纯同步放化疗与同步放化疗加辅助化疗治疗在所有结局参数上没有显著差异。在另一个期研究29中,104例患者放疗后可检测到血浆EBV-DNA的高危鼻咽癌患者被随机分配到GP方案辅助化疗组或观察组,这项研究是鼻咽癌中第一个基于生物标志物驱动的随机对照研究,结果显示,补充辅助化疗后,患者OS和PFS均无改善(5年发生率OS:64%vs.68%;P=0.79;PFS:49%vs.55%;P=0.75)。根治性放疗后进行辅助化疗患者耐受性相对较差,仅有50%76%的患者能够完成计划,这可能是目前鼻咽癌患者补充辅助化疗未能观察到获益的原因。一项根据放疗后E
25、BV-DNA水平来选择辅助化疗方案的随机对照试验(NCT02135042)正在进行中。另一项使用卡培他滨作为辅助化疗的期随机对照研究也正在进行中(NCT02958111)。与辅助化疗相比,诱导化疗具有一些潜在的优点,如较早缓解患者症状及消除微转移,较好耐受性,减小肿瘤照射体积以保护更多的危及器官。然而,前期比较同步放化疗加或不加诱导化疗的随机研究30-32并没有得出诱导化疗能够获益的一致结果,其原因可能是研究中所采用的诱导方案不同或样本量不足。近年来,3个来自广万方数据肿瘤防治研究2021年第48卷第5期 CancerResPrevTreat,2021,Vol.48,No.5557州的大规模多
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