表观遗传学与癌症肿瘤.docx
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1、表观遗传学与癌症肿瘤表观遗传学与癌症肿瘤卢向成20211220摘要:表观遗传学是指研究基因表达或蛋白表达的改变不涉及DNA序列变化,但又能够通过细胞分裂和增殖而稳定遗传现象的遗传学分支领域。其研究对象是表观遗传修饰,目前认识到的表观遗传修饰主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑等。近年来,随着人们对表观遗传学认识的深化,尤其是DNA甲基转移酶抑制物、组蛋白乙酰化抑制剂等在治疗肿瘤患者的成功临床应用,表观遗传学逐步成为肿瘤研究的热门。主要对DNA甲基化和组蛋白修饰两种表观遗传修饰的分子调控机制、与肿瘤发生的关系及其在肿瘤的表观遗传治疗中的研究进展作一综述。关键词:表观遗传学、癌症、肿瘤1表
2、观遗传学表表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下,基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。表观遗传的现象很多,已知的有DNA甲基化DNAmethylation,基因组印记genomicimpriting,母体效应maternaleffects,基因沉默genesilencing,核仁显性,休眠转座子激活和RNA编辑RNAediting等。表观遗传学是与遗传学(genetic)相对应的概念。遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化,如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等;而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化,如DNA甲基化和染色质构象变化等;表观基因组
3、学(epigenomics)则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。2癌症肿瘤中存在表观遗传修饰的异常2.1DNA甲基化修饰与癌症肿瘤DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNMTs)的催化下,将甲基基团转移到胞嘧啶碱基上的一种修饰方式。它主要发生在富含双核苷酸CpG岛的区域,在人类基因组中有近5万个CpG岛5。正常情况下CpG岛是以非甲基化形式(活跃形式)存在的,DNA甲基化可导致基因表达沉默。DNMTs的活性异常与疾病有密切的关系,例如位于染色体上的DNMT3B基因突变可导致ICF综合征。有报道6表明,重度女性侵袭性牙周炎的发生与2条X染色体上TMP1基因去甲基化比例增高有关。DNMT基因
4、的过量表达与精神分裂症和情绪障碍等精神疾病的发生也密切相关。风湿性疾病等本身免疫性疾病十分是系统性红斑狼疮(SLE)与DNA甲基化之间关系已经确定7,在SLE病人的T细胞发现DNMTs活性降低导致的异常低甲基化。启动子区的CpG岛过度甲基化使抑癌基因沉默,基因组总体甲基化水平降低导致一些在正常情况下遭到抑制的基因如癌基因被激活8,都会导致细胞癌变,进而导致癌症的产生。2.2组蛋白修饰与癌症肿瘤组蛋白的修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等,组成各种组蛋白密码。其中,研究最多的是乙酰化、甲基化。一般来讲,组蛋白乙酰化标志着其处于转录活性状态;反之,组蛋白低乙酰化
5、或去乙酰化表明处于非转录活性的常染色质区域或异染色质区域。乙酰化修饰需要乙酰化转移酶(HATs)和去乙酰化酶(HDACs)介入。组蛋白修饰酶异常可导致包括癌症在内的各种疾病,例如,H4K20的三甲基化是癌症中的一个普遍现象。甲基化CpG2结合蛋白2(MeCP2)可使组蛋白去乙酰化导致染色质浓缩而失活,其中Rett综合征就是MeCP2的突变所致3表观遗传修饰与癌症肿瘤治疗3.1DNA甲基转移酶抑制物20多年前,人们就提出了DNA的甲基化可能是很好的药物治疗靶点,希望通过药物来使得DNA整体甲基化增加(抑制癌症基因)、而CpG岛(cytosine5toguanine,胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸)复原成原
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