20160126-中银国际-精准医疗行业:沙龙会纪要.pdf
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1、 消息快报消息快报 | 证券研究报告证券研究报告 2016 年年 1 月月 26 日日 中银国际证券有限责任公司中银国际证券有限责任公司 具备证券投资咨询业务资格具备证券投资咨询业务资格 制药制药 王军王军* 证券投资咨询业务证书编号:S1300511070001 (8621) 2032 8310 jun.wang_ *张威亚为本报告重要贡献者 中银证券精准医疗沙龙会中银证券精准医疗沙龙会 纪要纪要 2015年精准医疗风起云涌,奥巴马的“精准医疗计划”一石掀起千层浪,中 国即将启动中国精准医疗计划。2016年伊始,精准医疗再掀高潮,华大拟登 陆创业板、精准医疗类基金发布;基因编辑获得科研和产业
2、的青睐我们 认为精准医疗仍是 2016年医药板块中最可持续发酵的主题之一。 1月 20日我 们举办了中银证券精准医疗沙龙会,邀请了基因测序领域和液体活检领域的 资深专家、迪安诊断迪安诊断(300244.CH/人民币 55.97, 未有评级)上海分公司负责人和 投资者进行了深入的交流和探讨。 会议要点会议要点 液体活检临床应用和进展液体活检临床应用和进展 1.液体活检引领未来十年肿瘤诊疗液体活检引领未来十年肿瘤诊疗 液体活检-指非介入性地,可重复性地抽取样本进行检测,包括外周血、尿液 等,肿瘤领域中特指外周血中检测 CTC及 ctDNA。具有无创、便捷和实时检 测的优点。 CTC:循环肿瘤细胞,
3、由原发灶或转移灶脱落进入外周血循环的各类肿瘤细 胞,分上皮型 CTC、间质型 CTC及混合型 CTC。 1869年 Aust Med J,Ashworth最早在转移性癌症患者血液中观察到 CTC。CTC 来自原发灶、转移灶或不明部位,存在于外周循环系统中的各类肿瘤细胞。 最显著的特点是痕量存在于数目庞大的血细胞中,1 个 CTC/109(即 10 亿) 个血细胞。 ctDNA:循环肿瘤 DNA,由原发灶或转移灶肿瘤细胞释放的进入外周血循环 DNA片段。 这里要区分两个概念, 循环游离DNA和循环肿瘤DNA。 循环游离DNA (circulating free DNA, cf DNA)是指循环血
4、中游离于细胞外的部分降解了的机体内源性 DNA。最早由 Mandel和 Metais于 1947年发现,但由于缺乏高灵敏性和高特异 性的实验方法, 导致有关血中游离 DNA与疾病相关性的研究在较长时期内进 展缓慢。 直到有效分离游离 DNA技术的出现, 和特殊荧光染料与 PCR技术相 结合的检测技术的应用,使这一领域的研究在最近二十多年得到了较迅速发 展。其中大家比较熟悉的应该是 NIPT。 循环肿瘤 DNA即 ctDNA是循环游离 DNA的一种, 来源于肿瘤细胞破裂释放进 入到外周血的 DNA片段。在肿瘤检测领域,是检测 ctDNA的某个驱动基因突 变来进行个体化的诊疗。 液体活检可以解决临
5、床常规诊断方法的不足。液体活检可以解决临床常规诊断方法的不足。例如影像学具有滞后性,因辐 射对人体有危害,不能实时监测;血清学特异性不高,易导致假阳性或阴性 结果;病理学侵入性检测,易造成扩散,并且因取材困难不能实时监测。 2016年 1月 26日 中银证券精准医疗沙龙会纪要 2 液体活检可以解决临床治疗中遇到的瓶颈。液体活检可以解决临床治疗中遇到的瓶颈。例如手术中存在相同 TMN 分期不 同预后,难以进行精准预后判断;观察辅助治疗中存在潜在微转移灶维持 或调整,难以进行复发转移预警及疗效评价;全身治疗中存在肿瘤基因变化 实时样本障碍,难以获得实时样本。 2. CTC&ctDNA的临床应用的临
6、床应用 2.1 CTC与与 ctDNA比较比较 图表图表 1. CTC 与与 ctDNA 比较比较 CTC ctDNA CTC和 ctDNA的分离设备 运用特殊的分离及处理设 备,从 10亿个血细胞中分离 出 1个细胞 不需要额外设备,抽血即 可直接分离血浆 是否需要全基因组 DNA分析 是 否 异质性和克隆学信息分析 可以进行细胞学/克隆等分析 只能分析血浆中已有的 DNA 是否需要 EpCam分子标记 需要独特的分子标记物 不依赖于任何的分子标记 物 基础的转移学分析可能性 可以提供单细胞水平上的转 移机制分析 只能提供 DNA的信息 诊断或监测的可能性 可以进行病情监控,比较复杂 更方便
7、的提供病情监测信 息 资料来源:中银证券整理 2.2 CTC与与 ctDNA临床应用侧重点临床应用侧重点 CTC潜在的应用意义:潜在的应用意义:高危人群的早期筛查;确诊环节辅助诊断;肿瘤的早期 和局部晚期提示预后和复发监测(此环节应用潜力最大);肿瘤晚期疗前提 示预后疗效预测、疗中疗效评价、疗后病情监测、进展进行耐药分析(此环 节成熟应用)。 CTC实际临床应用范围:实际临床应用范围:评估治疗效果(通过跟踪血液中 CTCs的变化,监测 肿瘤动态);监测肿瘤动态(通过跟踪血液中 CTCs的变化,监测肿瘤动态); 实时个体治疗(CTCs基因即时检测,指导肿瘤实时个体化治疗)。 ctDNA 的临床应
8、用意义:的临床应用意义:早期诊断和监测、动态监测/疗效评估、靶向药物基 因分析。 图表图表 2. CTC 与与 ctDNA 临床应用各有侧重点临床应用各有侧重点 临床应用临床应用 CTC意义意义 ctDNA意义意义 早期筛查健康人群 CTC的数量 有无基因突变有无基因突变 辅助诊断 CTC的数量 有无基因突变 预后 临床证据充足临床证据充足 - 早期复发监测 细胞水平细胞水平/证据充足证据充足 基因突变/证据充足 用药疗效评估 细胞数量和类型的细胞数量和类型的变化变化 基因突变/证据充足 基因检测 一致性 96%,特异性 98% 一致性一致性 80%,特异性,特异性 98% 血液中检测不到,检
9、测繁琐,代价高 方便方便 资料来源:中银证券整理 2016年 1月 26日 中银证券精准医疗沙龙会纪要 3 3. CTC和和 ctDNA的应用现状的应用现状 3.1 临床应用进展临床应用进展&方法学进展方法学进展 CTC临床应用进展临床应用进展&方法学进展方法学进展 CTC在 1869年被首次观测到, 正式进入中国是在 2011年。 CTC临床应用在 2011 年是一个谷底,之前 FDA 批准的产品因技术问题使临床应用受到较大质疑导 致产品销售不好。中国比国外在这方面的应用慢一个阶段,2012年获得 CFDA 在乳腺癌方面的批准,目前这方面做的也比较差。 CTC 最大的意义是动态监测,1 名患
10、者至少监测 2 次,1 年监测 3-10 次,所有 的实体肿瘤都可以进行,收费为每次 2,000-5,000元。 目前国内大多数企业都拥有 CTC 创新及自主知识产权。CTC 各种方法学在市 场上都有活动,虽然各有不同,但在医生的临床选择中,每一个都能找到所 应用的点。 图表图表 3. CTC 临床应用进展临床应用进展 资料来源:中银证券整理 图表图表 4. CTC 方法学进展方法学进展 技术名称技术名称 分离富集分离富集 检测分析检测分析 技术应用分析技术应用分析 免疫磁珠法 包被EpCAM抗体磁珠对 上皮细胞进行富集 EpCAM抗体磁珠对上皮 细胞进行富集 免疫荧光染色 纯度较高;只能分离
11、上皮类 型 CTC 阴性富集法 免疫磁珠去除白细胞 免疫荧光染色结合 原位杂交分析 CTC易丢失;易丢失;鉴定 不稳定;只能对 CTC计数, 无法分型。 ISET法 依据细胞大小,通过滤 膜直接富集 可分离各种类型 CTC;纯度 较低,且需结合高灵敏度鉴 定技术。 PCR方法 免疫磁珠去除白细胞 叶酸受体介导 PCR 分析 PCR分析 仅针对肺癌 CTC检测;缺乏 临床数据验证。 微流控芯片法 (HB) 包被EpCAM等抗体的微 柱阵列芯片 免疫荧光染色 技术发展比较快 病毒法 利用病毒方法 病毒成功侵袭的细 胞荧光 找出活的 CTC RNA原位杂交 方 纳米膜过滤分离富集, 不依赖特定分子标
12、志物 两组特异性探针, 多重 RNA原位分析 RNA原位分析 分离所有类型 CTCs;能进 行形态分型、细胞分型及分 子分型;适用与绝大多数实 体瘤。 资料来源:公开资料、中银证券整理 2016年 1月 26日 中银证券精准医疗沙龙会纪要 4 ctDNA临床应用进展临床应用进展&方法学进展方法学进展 ctDNA在临床应用中刚性需求也很大。组织基因检测是金标准,但肿瘤晚期约 50%的病人无法获取组织。很多患者出现耐药,无法重新活检,必须重新评估 基因状态。ALK、ROS1 等重要的融合基因在血液中常规方法无法检测,必须 借助于高通量测序技术。 目前 ctDNA在临床上应用:单个驱动基因检 EGF
13、R/KRAS、用于多个驱动基因检 测(NGS)EGFR/KRAS/ALK/ROS1/BRAF等、通过 NGS技术进行复发监测及疗效 评估 ctDNA临床应用的第一阶段 2009年前后为单指标检测,用传统方法,如一代测 序/PCR 技术进行检测,适用于大多数肺癌、结直肠癌、乳腺癌,但是利用传 统方法检测 EGFR突变的组织和吻合率从 40%-78%,受到临床很大质疑;发展 到第二阶段(2011-2013年)采用高灵敏度的 HRM, MEL, ddPCR技术进行检测, 虽然 EGFR突变的组织和吻合率提高到 70%-85%,但仍受到临床的质疑;第三 阶段(2014年开始)采用 NGS方法进行深度测
14、序,能够实现多靶标并行检测, 适用于大多数实体瘤。NGS 技术平台的出现,解决了血液中多个驱动基因的 检测,吻合率提高到 60-90%。以 NGS 技术为代表的 ctDNA 检测现在是非常热 门的,也是未来的一个发展方向。 图表图表 5. ctDNA 方法学进展方法学进展 资料来源:公开资料、中银证券整理 3.2 CTC&ctDNA产品的销售模式产品的销售模式 CTC 和 ctDNA 有多种产品销售模式,包括医院投放仪器,销售试剂盒(需要 CFDA认证,在医院检测收费);医院外包给具有医学资质的公司,医院收费, 公司进行检测;在 NGS试点单位,主要是医院,虽然没有 CFDA的认证,仍可 在医
15、院收费;具备医学检验所资质的独立第三方,公司收费。 CTC&ctDNA试剂盒试剂盒/仪器现状仪器现状 CTC产品获得认证的:cellsearch CTC CFDA认证(乳腺癌)、莱尔生物 CTC二 类认证、武汉友芝友 CTC一类认证、益善生物 CTC一类认证 ctDNA(单个基因检测):(单个基因检测):厦门艾德生物 CFDA认证(EGFR)、苏州为真 CFDA 认证(EGFR) ctDNA(NGS):):暂时没有产品获批 2016年 1月 26日 中银证券精准医疗沙龙会纪要 5 图表图表 6. CTC&ctDNA 产品销售模式产品销售模式 资料来源:中银证券整理 3.3小结小结 CTC和 c
16、tDNA的临床应用可以分为两类, 一类是具有 CFDA认证的试剂盒批文, 这种产品一般在医院销售,医院自主收费,纳入普检范围;另一类是不具备 CFDA认证的任何产品资质,这类产品一般是在第三方检测机构、外包服务、 试点单位销售。 图表图表 7. CTC 和和 ctDNA 的临床应用小结的临床应用小结 临床应用类型临床应用类型 CTC ctDNA 预后 动态监测/疗效评估 已有试剂盒批文,获取相对容易 无试剂盒批文 价格相对便宜:2,000-5,000,可多 次监测 价格相对较贵 1万左右 可多次监测 基因分析 无,操作麻烦 价格较贵 已有试剂盒批文,单指标 3,000-5,000,仪器简单 N
17、GS无试剂盒批文,但有试点 价格 5,000以上,仪器复杂 早期筛查 不成熟 操作繁琐 已在开始应用 操作简单 辅助诊断 不成熟 不成熟 资料来源:中银证券整理 4.CTC&ctDNA遇到的挑战遇到的挑战 目前 CTC 和 ctDNA 发展中存在的挑战主要有三个方面:第一,国家无监控及 行业监控标准;第二,临床的意义认可度还有待提升;第三,检测的技术的 还需要继续发展。 5.CTC&ctDNA的应用前景的应用前景 2016年 1月 26日 中银证券精准医疗沙龙会纪要 6 图表图表 8. CTC&ctDNA 的应用前景的应用前景 应用应用前景前景 应用状况应用状况 肿瘤动态监测 1.适用于大部分
18、实体瘤、实现多次动态监测; 2.产品需要 CFDA认证 3.CTC的发展更快,ctDNA的发展潜力更大 实时基因检测 1.产品需要 CFDA认证 2.实现多次动态监测、耐药监测 3.打破传统组织分型理念,实现异病同治 4.ctDNA的发展的更快,更有潜力 早期筛查 1.遗传风险检测 2.肿瘤早期诊断,提前进行预警 其他 1.CTC:患者单细胞分析 2.CTC:肿瘤干细胞/针对 CTC的免疫/靶向药物 3.ctDNA和 CTC的交叉应用 4.ctDNA在复发监测中的应用 资料来源:中银证券整理 Q&A Q1:在肿瘤的动态监测上,现在:在肿瘤的动态监测上,现在 CTC 应用的还比较多,比较成熟。请
19、问在这应用的还比较多,比较成熟。请问在这 个领域,个领域, CTC和和 ctDNA具体都有什么应用, 未来如果不考虑什么试剂及获批与具体都有什么应用, 未来如果不考虑什么试剂及获批与 否,这两个都有什么优劣势和发展前景?否,这两个都有什么优劣势和发展前景? A: 二者其实是互补的, 都可以抽血和动态监测, CTC反映的是细胞水平, ctDNA 反映的是一个片段。二者如果强行分开,就没有什么发展前景。二者没有可 比性,都有对方没有的优势,结合起来才更有发展前景。比如 CTC 看细胞数 量变化, 有可能看到该患者血液里细胞数量没有变化, 但有可能 ctDNA有变化; 有时看到 ctDNA 没有变化
20、,但 CTC 在变化。现在二者基本是分开的,各说各 的好,这其实对未来发展是有阻碍的。 Q2:感觉除了肿瘤动态监测这个子领域以外,其他领域都是:感觉除了肿瘤动态监测这个子领域以外,其他领域都是 ctDNA更有优势,更有优势, 是吗?是吗? A:第一,血液里的单个细胞非常难获取;第二,获取之后做基因检测很复杂, 成本高。现在做基因检测 CTC和 ctDNA有交叉,但 ctDNA更方便,更有优势。 Q3: CTC只有只有 1个细胞,是不是个细胞,是不是意义小?意义小? A:CTC主要还是科研里应用,产业里实际临床中应用的相对较少。单个 CTC 不是意义小,是对患者带来的帮助可能没有到一定程度。患者
21、看重的是肿瘤 细胞多少,对病情和疗效有什么提示,对单细胞分析这些高大上的东西不会 关注。 Q4: 单细胞技术如果越来越成熟的话, 有没有可能: 单细胞技术如果越来越成熟的话, 有没有可能 CTC和和 ctDNA两个同时做?两个同时做? A:单细胞测序如果发展比较快,最主要的用途还是辅助诊断。如果是做基因 监测或疗效评估就不需要了,因为 ctDNA 有很大优势。如果 CTC 单细胞做基 因分析,那就像做 PDX 的模型一样,检测看哪个药有没有效。还有一个问题 是,因为 CTC 跟转移相关,是否有相应的靶向药物。我们知道,肿瘤难治的 原因是杀的都是表面的东西,转移是没法遏制的,如果有药把 CTC
22、转移的途 径阻隔了就比较好。全球已经有在做这方面的东西,已经有一期二期临床试 验了。 2016年 1月 26日 中银证券精准医疗沙龙会纪要 7 Q5:现在国内的几家公司销售量如何,印象中你们的量不是很大,收费条按:现在国内的几家公司销售量如何,印象中你们的量不是很大,收费条按 试剂上成本来算出厂差不多试剂上成本来算出厂差不多 1,000块钱,实际的消费量多大?有没有做的比较块钱,实际的消费量多大?有没有做的比较 好、比较成熟的医院样本,讲一下大概应用的情况。我们做市场推广,有一好、比较成熟的医院样本,讲一下大概应用的情况。我们做市场推广,有一 个对医院可能产生的优良理论,估计值中间的差是什么因
23、素造成的?个对医院可能产生的优良理论,估计值中间的差是什么因素造成的? A:不说 ctDNA,CTC 临床应用其实都非常少,统计来说没有太大参考意义。 从检测的次数上来说,因为价格比较便宜,最多 5,000;从检测单次来说,也 没有太多。比较重要的是动态测序多次检测,全国范围来说都比较少。 Q6:按照:按照 3到到 10次,比如以次,比如以 3为单位,全国为单位,全国 14、15年真正能做到年真正能做到 3次以上动次以上动 态监测的患者能有几千例吗?态监测的患者能有几千例吗? A:几千例还是有的,70%-80%患者都是 3次以上,至少 2次或 2次以上,1次 非常少。 Q7:CTC检测即特异性
24、?检测即特异性? A:CTC一个瓶颈就是技术,查是否肿瘤细胞,特异性在 90%左右,没有 100%。 Q8:CTC 检测本身就很少,可能检测不到这检测本身就很少,可能检测不到这个细胞,检测一次能够检测到并个细胞,检测一次能够检测到并 确诊的概率是多少?确诊的概率是多少?CTC 和和 ctDNA 两个同时用能否提高精度?有没有公司将两个同时用能否提高精度?有没有公司将 CTC和和 ctDNA结合起来做的?结合起来做的? A:(1)确诊不敢说,概率能有 90%,晚期患者 80%的病人能够测出来。早期 的病人大概在 20%-30%,越早期检测出来概率越少。(2)两个同时应用能够 提高精度,但早期尤其
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