抗菌药优化治疗理念.ppt
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1、1,抗菌药物从合理应用到优化治疗,吴方建武汉脑科医院长江航运总医院,2,抗菌药物的发现和使用是20世纪医学史上的重大进步之一半个多世纪的临床实践证明,它在为现代医学的发展提供强大 动力时,也带来了许多棘手的难题临床医师早己习惯对任何怀疑是细菌感染的(如发热患者)临床 问题都毫不犹豫地立即使用抗菌药物,甚至感染很轻或病毒感染也急于尝试.,3,最近30年,人类发现330多种从来不知道的传染病,过分依赖导致临床惊人的抗菌药物滥用问题,农,畜牧业用量抗生素生产量 90%;,全球细菌造成的死亡人数每年超过1600万人以上,美14000例/年住院患者死于耐药菌株感染,中国传染病发病率和死亡率2005升12
2、.70%和81.92% 2006升3.40%和7.23%.,英死于耐药菌株感染5000人/年.,4,由于受到抗生素和其他现代手段的压迫,耐药菌株和新的传染病产生的速度比以前更快了2005年68月四川发生215例人感染猪链球菌病,死亡34例,元凶为由序列1型变异而来的序列7型猪链球菌辽宁和河南的结核多药耐药率也高于6.5%,处于世界之高位 ,2006年9月5日,WHO报告,南非出现极度耐药的结核杆菌(WDR-TB),53例感染,52例死亡.,5,抗生素,细 菌,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,SIDE EFFECTS,PHARMACO
3、KINETICS,抗菌治疗中的临床用药是最艰难的抉择之一,人 体,三者之间交互动力学改变,三者互动发展的结果,6,抗菌药物优化治疗原则降阶梯治疗策略短程治疗策略抗菌药物策略性替换 根据PK/PD参数合理使用抗菌药物防耐药变异浓度和突变选择窗,7,抗菌药物优化治疗原则,合理用药的生物医学标准(WHO,1997)药物正确无误用药指征适宜疗效,安全,使用,价格,适宜剂量,用法,疗程妥当用药对象适宜,无禁忌症,不良反应小调配无误(包括信息提供)病人顺应性良好,8,5R原则:合适的时间合适的剂量合适的药物合适的给药途径合适的病人,3D原则:Drug(药物)Dose(剂量)Duration(疗程),9,合
4、理应用抗菌药物“3R”原则选择恰当的时机(right time)合适的病人(right patient)正确的抗菌药物(right antibiotic)有效地控制感染,提高治愈率减低细菌耐药发生率减轻患者负担,节约社会资源,10,临床耐药/多重耐药问题的日益严重各种新药不断涌现个体化治疗的提倡既往的合理用药己经不能完全满足现有的抗菌治疗要求.优化抗菌治疗的概念应运而生. 首次提出:Qwens Jr Rc等主编的优化抗生素治疗临床实践:概念和策略(纽约:Marce1 DeKKer出版社)作为感染性疾病与治疗系列丛书第33卷于2005年出版,使现有抗生素用得更加有效,更能避害趋利,11,我国于2
5、006年由多位感染病学专家在多次会议上提出并倡导2RDM原则,Right patient(有指征的病人)Right antibiotic(合适的抗生素)Dose (适当而足够的剂量和给药次数)Duration (合适的疗程)Maxima1 outcome (尽可能好的疗效)Minimal resis tance (尽可能低的耐药)2RDM的结果自然是医疗费用下降优化抗菌治疗强调的不仅是选用合适的药物,而是优选药物优化抗菌治疗的重要理论依据是抗菌药物药动学/药效学(PK/PD)的研究成果,优化给药方案,12,优化抗生素治疗的核心思想或关键问题是提高初始经验性治疗的成功率,正确的诊断和对致病病原体
6、的估计。要充分收集病人的临床资料并做出合理的分析与判断。要对流行病学资料及其规律有充分的理解和掌握充分评估宿主因素(基础疾病、某些特定感染的危险因素、不利于感染控制的全身和局部因素等参考指南和当地耐药情况以及在通晓抗生素基础知识的基础上选择药物和制定给药方案。重点要求是恰当(appropriate)和足够(adequate)。,到位而不能越位,13,如何执行优化治疗原则,掌握本医院、本地区院内感染致病菌的流行分布医院要建立院内感染致病管理委员会每年定期公布细菌耐药菌的情况掌握院内感染主要致病菌耐药状况了解主要抗生素的抗菌活性、类型药动学特征 药效学特征等,14,要完善各类感染性疾病的感染程度分
7、级如呼吸科,院内获得性肺炎、呼吸机相关肺炎都有对疾病轻中重的分度涉及感染性疾病传染病,腹腔感染非常多,对于腹腔感染自发性腹膜炎也要分级要针对不同程度的感染患者合理选用抗生素,要考虑病人感染程度分级来考虑用哪些药更为合理,15,优化抗生素治疗需要可以操作的措施和办法,转换治疗循环治疗抗生素干预降阶梯治疗短程治疗等有些策略如转换治疗和降阶梯治疗已有较高级别循证医学证据,观点趋于一致,完全可以在临床推广循环治疗和抗生素干预策略尚有争议,需要进一步研究近年来令人瞩目的是短程治疗策略,16,降阶梯治疗策略,定义针对严重的、可能危及生命的感染,初始经验性应用广谱抗菌药物,以覆盖所有致病菌,然后根据细菌培养
8、结果和临床疗效评价,采取降阶梯治疗方案(一般选用窄谱抗菌药物)。例如:呼吸机相关肺炎;医院获得性肺炎;血行性感染;重度社区获得性肺炎;脑膜炎;严重的继发性和自发性腹膜炎;自身性或获得性免疫功能缺陷者(肿瘤、血液病、HIV感染者、应用免疫抑制剂者、应用化疗放疗者、重要器官移植术后、老年患者等),17,目的减低危重患者病死率,减少耐药菌株的产生,降低医疗费用适合作为严重感染的早期经验性治疗的抗生素碳青霉烯类头孢菌素第四代头孢菌素强效的-内酰胺类与-内酰胺酶抑制剂的联合制剂,18,步骤起始初始治疗(经验性治疗)经验性应用广谱抗菌药物不管什么培养都要等2448h,大部分病人发热以后有感染危重患者不可能
9、等到病人血培养或其他的培养出来第二起始应用适当抗菌药物进行重锤猛击应用广谱抗菌药物(单用,合用),19,重症肺炎的降阶治梯疗,临床常见的急重症缺少病原学快速诊断手段初始治疗选药不当和正确治疗延迟均导致不良预后重症肺炎的降阶治梯疗是近年来的重要治疗学进展,20,适用人群和重症肺炎界定重症感染或危急重症并发感染者细菌感染除呼吸系统症状外还有呼吸衰竭和其他系统明显受累CAP、HAP(其中ICU获得性、呼吸机相关肺炎和健康护理(医疗相关性肺炎)常见),21,中华医学会呼吸病学会CAP诊治指南,重症肺炎意识障碍呼吸频率30次/minPaO260mmHgPaO2/FiO2300,需行机械通气血压90/60
10、mmHg双侧或多肺叶受累或入院48h内病变扩大50%少尿:尿量20ml/h或80ml/4h或急肾衰需透析HAP晚发性发病(入院5d、机械通气4d)或存在高危因素,主要诊断标准需机械通气入院48h内肺部病变扩大50%少尿(400ml/d)或非慢性肾炎者血清肌酐177mol/L次要诊断标准呼吸频率30次/minPaO2/FiO2250病变累及双肺或多肺血压90/60mmHg,美国胸科学会(AST)重症肺炎诊断标准,符合1条主要和2条次要标准即可诊断,22,2005年ATS和美国感染病学会成人HAP、VAP、HCAP处理指南,界定了HCAP的病人范围在90天内因急性感染曾住院2天最近接受过静脉抗生素
11、治疗、化疗或30天内有感染伤口治疗:住过1家医院或进行过透析治疗将其列入HAP和VAP范畴内因为HCAP患者往往需要应用针对多重耐药(MDR)病原菌的抗菌治疗危险因素90天内用过抗生素、本次住院5天、所在社区或医院抗生素耐药率较高、合并HAP的危险因素、家庭清创、免疫抑制性疾病和或治疗,降阶梯治疗适用范围:重症肺炎和MDR病原菌感染危险,个体化给药,23,降阶梯治疗策略的全面理解,塔拉戈纳策略2000年欧洲临床微生物和感染会议抗生素治疗尽早开始基于局部状况和药动学的足够剂量计个体化用药选择具有良好肺穿透性的抗生素最初采用强力广谱抗生素经验治疗一旦获得可靠的细菌培养和药敏结果及时更换有针对性的窄
12、谱抗生素Chest ,2001,120:955Am J Crit Care Med 2005,171(4):388Intersive Care Med.2003,29:876,24,关键整体看待和重视初始的经验性治疗(empirie therapy)和后续靶向性治疗(target therapy )的两个连续的阶段,并适时实现两者的转换这个转换时机点是改善临床治疗结果与避免广谱抗生素联合治疗方案滥用或过用导致耐药间的一个平衡点,25,降阶梯治疗的核心第一阶段无法针对致病菌选药,更具难度和挑战性依据不是医师的个人经验或偏爱病原流行病学资料、当地实际病原学分布和敏感性结果患者的临床状况(用药限制、
13、免疫状态、病情严重程度等)抗生素的药理特性:对感染部位组织穿透性、耐受性、联合治疗各种感染性疾病诊治指南不可消极等待病原学结果(美国 入院4h或感染发生4h) 猛击策略(hitting hard),26,如晚发的、存在MDR感染危险因素的HAP、VAP其可能的病原体包括铜绿假单胞菌(PA)、产ESBLs的肺炎克雷伯菌、不动杆菌属、MRSA、军团菌 选用具抗PA的头孢菌素(比肟、他定)或碳青霉烯类(亚胺培南)或-内酰胺类/ -内酰胺类酶抑制剂+具抗PA的新氟喹酮类(环、左氧)或碳青霉烯类怀疑嗜肺军团菌包括一种大环内酯类(阿奇)或氟喹酮类+碳青霉烯类、碳青青霉烯类和万古霉素静脉给药。因氟喹酮类和利
14、奈唑胺口服生物利用度与静脉给药同,可早期改为序贯疗法对MDR G-菌感染,全身治疗无反应时可考虑局部用药或雾化吸入作辅助治疗给药,27,选用氨基糖苷类有效,应在5-7天后停用初始治疗选药适当,且临床反应好,无非发酵G-杆菌感染的证据且无并发症,可尽可能将疗程从14-21天缩至7天但应注意如果培养结果显示致病菌为PA或不动杆菌,缩短疗程则可能增加复发性,28,第二阶段(靶向性治疗),一但获得可靠的病原学结果(48-72h)立即降阶梯简化联合治疗方案或调整药物种类,换用高效、窄谱、低的价廉的抗生素临床检验的局限性、药敏结果的滞后、体内外药敏不完全相符、标本污染等,甚至得不到明确结果,29,一旦开始
15、经验治疗,就需对临床反应进行综合性评价决定降阶梯转化实际的最重要评估参数特异的病原学诊断依据+患者临床治疗反应综合评价:全身和局部反应如对重症肺炎临床改善评估全身炎症反应综合征(SIRS):体温、脉搏、呼吸、血压、意识 、周围细胞计数等局部反应:气道分泌物的性状、氧合情况、气道阻力、肺顺应性、呼吸机依耐程度及胸片病变范围等,30,短程 治 疗 (abbreviatedc ourset herapy, short course therapy),研究和推广始于结核病、疟疾和传播疾病的治疗,而在通常细菌性感染抗菌治疗疗程的制订并无严格研究结果的支持近年来认识到不适当延长疗程,增加抗菌药物的暴露时间
16、是造成耐药率上升的重要因素之一如儿童细菌性上呼吸道感染抗菌治疗超过7d,则青霉素耐药肺炎链球菌选择的危险性增加5倍,31,快速起效新抗菌药物(碳青霉烯类、氟喹诺酮类)出现对抗菌药物药动学/药效学(PK/PD)研究和理解20多年前报道,儿童脑膜炎奈瑟菌脑膜炎头孢曲松4d,或长效青霉素单剂治疗有效,而在成人患者头孢曲松2d或青霉素G 4d治疗同样有效抗结核短程化疗用药依从性的改善手术患者术前单剂抗菌药物预防应用的研究与实践均表明短程或超短程抗菌药物治疗或预防能显著减少耐药性的产生,细菌性感染的短程抗菌治疗引起人们关注和研究,Owens RC Jr,Am brose PG,Nightingale C
17、 H.Antibiotic Optimization.Concepts and Strategiesin ClinicalP ractice MNew York; MarcedDekker.2005.491-518.,32,美国感染病协会(IDSA)专家推荐:肺炎链球菌肺炎的疗程为退热后3天;可引起肺实质坏死的细菌(如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌)所致肺炎疗程大于2周;非典型病原体肺炎疗程至少2周然而这些主张仅是专家推荐意见,并无临床试验证据的支持,33,例:530例社区获得性肺炎(CAP)患者比较左氧氟沙星750 mg每日1次5d短疗程组与500 mg每日1次10 d常规疗程组的疗效临床成功
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