胃肠道肿瘤仿真裸的鼠移植瘤模型在新型抗VEG靶向药物评价中的应用研究.docx
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1、胃肠道肿瘤仿真裸鼠移植瘤模型在新型抗VEGF靶向药物评价中应用研究 胃肠道肿瘤仿真裸鼠移植瘤模型在新型一?抗靶向药物评价中应用研究一论文作者签名:么笙歪葺鸯指导教师签名:必固论文评阅人:评阅人:评阅人:评阅人:评阅人:答辩委员会主席:教援浙江太堂匡堂院塞茂德委员:呈胜挂教援植州直笈二厶民医院委员:数援逝江省生医院郭 勇委员:巫函川 麴援浙医三院委员:俭盔数援逝匡院委员:呈壶筮教援逝医二院年月答辩日期:竺暮竺蓄竺亳竺盯一竺一亘型薹甜一菱眦一 一一一一一 叫童薹一竺霎叫一薰一掀堕垫皿 .:髓:砌 :丛坌丛坌卫曼:丛:已殴幽丛.: 浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交学位论文是本人在导师指
2、导下进行研究工作及取得研究成果。除了文中特别加以标注和致谢地方外,论文中不包含其他人已经发表或撰写过研究成果,也不包含为获得逝婆盘堂或其他教育机构学位或证书而使用过材料。和我一同工作同志对本研究所做任何贡献均已在论文中作了明确说明并表示谢意。学位论文储签名:仓舛泡签字醐:加?廿堋彳日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解逝鎏盘堂有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文复印件和磁盘,允许论文被查阅和借阅。本人授权逝姿盘鲎可以将学位论文全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。保密学位论文在解密后适用本授权书导师签名:学位论文作者签名:
3、簏研焉签字日期: 日弘、年 弓月签字日期:劲,年月日致谢浙江大学博士学位论文致谢首先,谨以最诚挚敬意感谢我导师滕理送教授。他大气、仁厚,勤奋、好学,一直用自己实际行动诠释着一位优秀外科医师和肿瘤学家所应具备素质和涵养,传达着我们应该学习品质。在我三年半学习和研究过程中,是导师坚持和激励帮助我树立目标,坚定信念,战胜困难;是导师不辞辛劳、认真负责指导我完成了学位论文选题、实验组织设计、实验中疑难问题分析解决和论文撰写。这一切我将永远铭记在心,并以此激励我不断前行。衷心感谢浙江大学医学院附属第二医院曹江教授。他坚定而冷静科研追求,严谨治学态度,帮我掠去了心中浮躁和马虎,养成了追求完美科研信仰.感谢
4、浙江大学医学院附属第一医院外科实验室、浙江大学医学院附属邵逸夫医院生物治疗研究中心以及浙江中医药大学动物实验中心各位老师在我实验过程中给予热情支持和提供无私帮助。感谢我师弟章静博士、何奎锋博士、李广亮博士,助手徐珍珍学士、贾彬彬学士和浙江省肿瘤医院韩娜硕士给予我在研究工作中直接协助和无私帮助。感谢我师兄王海勇博士、王伟斌博士、郑怡博士、王浩浩博士,师姐蒋海萍博士、毛晨宇博士对我研究工作关心和帮助。感谢浙江大学医学院附属邵逸夫医院滕荣跃博士、张盛洁博士、赵炎波博士、余路博士、徐晟杰博士、隋新兵博士、袁超硕士等实验室亲爱兄弟姐妹们,他们友情相伴和无私帮助,使研究工作充满欢笑和温情。感谢我爱人蓝欢荣
5、学士在我完成学业过程中倾注无私爱心和做出巨大奉献。感谢我女儿,她降临为我生活增添了无尽乐趣。感谢我父母和兄嫂,他们默默奉献和支持是我永远动力浙江大学博士学位论文 致谢本课题受到计划.、计划.、浙江省重大科技专项.资助.中文摘要浙江大学博士学位论文胃肠道肿瘤仿真裸鼠移植瘤模型在新型抗靶向药物评价中应用研究浙江大学医学院 肿瘤学专业博士研究生 金科涛导 师 滕理送教授中文摘要背景:肿瘤动物模型一直以来是抗肿瘤药物临床前疗效预测和可能毒性评价有效工具。如果不能为每一种肿瘤找到一个和临床密切相关肿瘤模型,那么将大大妨碍为某种特定肿瘤类型找到一种具有普遍疗效抗肿瘤药物。同样,如果不能为每一个肿瘤患者找到
6、一个最能反映其个体特征肿瘤模型,也就妨碍了为特定患者找到个体化治疗药物.建立用于体内评价代表每一种肿瘤类型实验性动物模型将大大加快筛选有效抗肿瘤药物速度。这些动物模型还可以有效降低药物开发费用和减少所需患者来源肿瘤组织。同样,个体化肿瘤模型还有利于为每个肿瘤患者选择最有效个体化治疗药物。近年来,越来越锄 ,多研究小组开始使用患者新鲜肿瘤组织来源裸鼠移植瘤模型。这种模型比传统细胞系模型更能反映人类肿瘤生物学特征,在细胞增殖、组织形态学特征和分子特征和来源肿瘤组织具有高度一致性。由于丌模型比细胞系模型更能反映体内状况,因此被有效地应用于潜在抗肿瘤药物快速筛选。碳型具备四大应用前景:首先,这种模型可
7、以作为抗肿瘤药物临床前筛选工具。其次,这种模型可以用于评价、分析和筛选抗肿瘤治疗疗效和耐药标志物。第三,啾型理想特征也为研究肿瘤原发瘤和转移瘤之间异质性浙江大学博士学位论文 中文摘要及这种异质性对抗肿瘤药物疗效影响提供了一个有效研究工具.第四,由于现有个体化治疗方法局限性,迫切需要一种新方法来尽可能地实现肿瘤治疗个体化。订模型将是一个为每一位患者预测治疗药物疗效从而实现个体化治疗理想工具.血管生成是肿瘤多步骤发生发展过程中八大标志之一.血管内皮生长因子嬲即.卿缸,是目前已知唯一一个贯穿整个肿瘤生长周期血管生长因子。因此,被认为是抗肿瘤血管生成药物开发理想靶标。通过抗达到抗肿瘤血管生成进而实现抗
8、肿瘤治疗目在实体瘤治疗中具有广阔应用前景。是一个靶向全人源化可溶性受体蛋白.它结构包括了.第二个胞外区域和.,第三、四个胞外区域,将这些区域和人免疫球蛋白 片段基因融合构建融合蛋白.前期研究发现对诱导人脐静脉内皮细胞具有明显抑制增殖和迁移作用;对诱导大鼠动脉环出芽具有明显抑制作用。研究还发现具有明显抑制非小细胞肺癌,移植瘤生长作用。并且发现,具有明显体内抗血管生成作用。但是确切抗肿瘤血管生成作用机制目前尚未明了。而且,对胃肠道肿瘤抗血管生成作用和抗肿瘤作用,以及联合化疗和其他靶向治疗协同治疗价值亦未明确。第一部分:目:本研究为了建立胃癌患者新鲜肿瘤组织来源裸鼠移植瘤模型模型用于为肿瘤患者筛选个
9、体化治疗药物和评价一个新型抗肿瘤靶向药物,。本研究主要采用胃癌模型评价抗肿瘤血管生成作用机制.研究主要观察对肿瘤血管血管内皮细胞和外膜细胞影响。方法:胃癌患者新鲜肿瘤组织用于建立移植瘤模型。髓染色、免疫组织化学染色和蛋白质免疫印迹,曲珊等方法用于初步鉴定该模型在传代过程中生物学稳定性。同时评价了该模型对西妥昔单抗、贝伐单抗和中文摘要浙江大学博士学位论文治疗敏感性.应用胃癌模型采用荧光免疫组织化学方法评价了对肿瘤血管细胞水平作用.结果:成功建立了胃癌患者模型,该模型在组织形态、蛋白表达方面显示出和患者新鲜肿瘤组织高度一致性。药物敏感性试验表明西妥昔单抗、贝伐单抗和均显示出对该模型疗效,而西妥昔单
10、抗和贝伐单抗及西妥昔单抗和联合应用较单药应用具有明显疗效上优势。治疗后明显影响了模型肿瘤血管生成,成熟血管内皮和新生血管内皮均受到明显影响,而对外膜细胞影响不如内皮细胞,肿瘤血管经作用后显示出更为“正常”特征。结论:本研究成功建立胃癌患者丁模型,并用于个体化抗肿瘤治疗药物筛选。本研究表明对肿瘤血管作用主要通过三个方面来实现,包括磐对成熟肿瘤血管抑制作用、对新生肿瘤血管抑制作用和对肿瘤血管“正常化”作用。第二部分:静目:本研究为了建立结肠癌患者新鲜肿瘤组织结肠癌原发瘤、淋巴转移瘤和肝转移瘤来源裸鼠移植瘤模型模型用于评价一个新型抗肿瘤靶向药物,。本研究为了评价和卡培他滨联合治疗对结肠癌结肠癌原发瘤
11、、淋巴转移瘤和肝转移瘤移植瘤模型协同治疗价值。本研究为了评价和西妥昔单抗联合治疗对翩野生型结肠癌结肠癌原发瘤、淋巴转移瘤和肝转移瘤移植瘤模型协同治疗价值。本研究为了分析结肠癌原发瘤和转移瘤异质性及这种异质性可能导致抗和抗联合靶向治疗疗效差异。方法:结肠癌患者新鲜肿瘤组织结肠癌原发瘤、淋巴转移瘤和肝转移瘤用于建立移植瘤模型。染色、免疫组织化学染色、和蛋白质免疫印迹浙江大学博士学位论文 中文摘要碱、基因组芯片基因表达分析、焦磷酸测序、实时荧光定量.等方法用于鉴定该模型在传代过程中生物学稳定性.同时评价了该模型对西妥昔单抗、贝伐单抗和治疗敏感性.本研究评价了联合卡培他滨对结肠癌患者新鲜肿瘤组织结肠癌
12、原发瘤、淋巴转移瘤和肝转移瘤移植瘤模型治疗价值,以及联合应用对肿瘤生长、增殖相关因子影响.本研究评价了联合西妥昔单抗对咒黝野生型结肠癌患者新鲜肿瘤组织结肠癌原发瘤、淋巴转移瘤和肝转移瘤移植瘤模型治疗价值,以及联合应用对肿瘤生长、增殖相关因子影响.本研究采用免疫组织化学染色、和蛋白质免疫印迹、基因组芯片基因表达分析、焦磷酸测序等方法评价了结肠癌原发瘤和淋巴转移瘤和肝转移瘤异质性,并采用药敏试验评价了这种异质性对贝伐单抗和西妥昔单抗联合靶向治疗疗效影响。结果:成功建立了结肠癌原发瘤、淋巴转移瘤和肝转移瘤移植瘤模型,该模型在组织形态、蛋白表达、基因突变和基因表达谱方面显示出和患者新鲜肿瘤组织高度一致
13、性。联合卡培他滨比单药治疗对结肠癌原发瘤、淋巴转移瘤和肝转移瘤移植瘤模型肿瘤生长抑制作用具有明显优势。联合西妥昔单抗比单药治疗对咒列野生型结肠癌原发瘤、淋巴转移瘤和肝转移瘤移植瘤模型肿瘤生长抑制作用具有明显优势。在、撕虹、砌铂、聊和/表达及基因表达方面,结肠癌原发瘤和淋巴转移瘤和肝转移瘤存在着明显异质性。研究表明这种异质性可能导致来源于这些肿瘤组织模型可能存在对抗和抗治疗疗效差异。结论:本研究成功建立了结肠癌原发瘤、淋巴转移瘤和肝转移瘤移植瘤模型。该模型提供了一种评价新型抗肿瘤分子靶向药物有效工具.和卡培他滨联合应用对结肠癌原发瘤、淋巴转移瘤和肝转移瘤移植瘤模型具有协同抗肿瘤作用。和卡培他滨联
14、合治疗可能是转移性结肠癌治疗有效治疗方案。和西妥昔单抗联合应用对剃野生型结肠癌原发瘤、浙江大学博士学位论文 中文摘要淋巴转移瘤和肝转移瘤移植瘤模型具有协同抗肿瘤作用.和西妥昔单抗联合靶向治疗可能是足融野生型转移性结肠癌治疗有效治疗方案。结肠癌原发瘤和淋巴转移瘤和肝转移瘤存在明显异质性,这种异质性可能影响其对抗和抗联合靶向治疗疗效差异.关键词: 肿瘤 胃癌结肠癌肿瘤移植瘤模型肿瘤个体化治疗血管、内皮生长因子 抗血管生成 卡培他滨 西妥昔单抗 贝伐单抗玎英文摘要浙江大学博士学位论文.? .锄:,时“劬硫”:删.嗍孤 ? 啪铋锄 句 肌印吐血 . 址句 够 唱趾 眦嘶曙 .鸟培哪趾锄 铲, 啪. 雒
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18、博士学位论文酏啵删王,锄 伽淅 ,.锄. ;螂航时、 锄肌觚廿 瞰 妇谢【,丘: 邶犹切锄锄 砸 嬲 :屺 协妇锄. .: 缸 争 够晰撕龇、, ,耐臼.,;蚴, 舔嬲锄谢 、粑 讪 埘嬲.卿】巧仃嬲,龇 印 . 够.晰廿 彻、, 姗、嬲 锣 曲切 弱嘶觚 趾如硼州,谢,粕胁 燃.觚嫱啊嬲,呻 玛 印 髂.仃谢时、 锄谢 .啪毋谢 廿。砸鲥枷 曲廿锄, , .四巧 ,蛳触,砌唧,聊 妇衙 岫泖 谢锄锄 协;. 仃锄 浙江大学博士学位论文英文摘要孤 鹤鲫 肿觚 印丘打辩协皱?锄锄 砷. 嫩嘶: 鲥血撕 删潮 妇.狁 砌 蹦.址毗 乜 锄 咖印溯.锄斌 血巧 撕锄 叩舶切切.砌吐埝咖曲鲥触 、他岫
19、扭觚 硒组斌 巧 胁锄 砌、,丽一锣 咖吣.撕 ?限觚碰?侃船 缸蛐 眦 眦. 撒 哆 丘锄 印 趾 . 加加础 行.血彻咖 .培眈随弱锄 觚.% ;哪:锄; 丘;砌觚也泖;盯 雠;觚 虢;印讪;岫出目 录致 谢.中文摘要?英文摘要目 录正文弓 言第一部分胃癌仿真裸鼠移植瘤模型在新型抗靶向药物评价中应用研究第一部分基于胃癌仿真裸鼠移植瘤模型个体化治疗药物筛选研究.材料和方法?.方法.结果?.讨沧?.小结第一部分基于胃癌仿真裸鼠移植瘤模型抗肿瘤血管作用机制研究.:.材料和方法?.方法.结果?.讨仓?.小结?第二部分结肠癌仿真裸鼠移植瘤模型在新型抗靶向药物评价中应用研究?.第二部分结肠癌仿真裸鼠移
20、植瘤模型建立及其在抗肿瘤作用评价中应用?.材料和方法?.方法.结果?.讨论?.小结第二部分基于结肠癌仿真裸鼠移植瘤模型联合化疗抗肿瘤作用研究?.材料和方法?.方法. .结果?.讨论.小结。第二部分基于结肠癌仿真裸鼠移植瘤模型联合靶向药物抗肿瘤作用研究.材料和方法?.方法。 .结果?.讨论.小结?.第二部分结肠癌仿真裸鼠移植瘤模型在肿瘤异质性及靶向治疗差异性研究中应用?.材料和方法.方法 .结果?.讨论.小结全文结论?.参考文献综述?作者简历及在读期间取得科研成果?.引言浙江大学博士学位论文胃肠道肿瘤仿真裸鼠移植瘤模型在新型抗靶向药物评价中应用研究浙江大学医学院 肿瘤学专业博士研究生 金科涛滕理
21、送教授导 师引 言肿瘤动物模型一直以来是抗肿瘤药物临床前疗效预测和可能毒性评价有效工具。促使一个实验室候选药物进入临床试验前提是来自动物模型研究数据能够预测该药物在临床应用时疗效捌.当药物研发人员开发一个新型药物时,摆在他们面前其中一个最大障碍是从动物实验中获得药敏和毒理数据有时并不能完全验证在患者身上.如果不能为每一种肿瘤找到一个和临床密切相关肿瘤模型,那么将大大妨碍为某种特定肿瘤类型找到一种具有普遍疗效抗肿瘤药物。同样,如果不能为每一个肿瘤患者找到一个最能反映其个体特征肿瘤模型,也就妨碍了为特定患者找到个体化治疗药物。很多已经进入临床试验备选抗肿瘤药物却最终未能获得批准应用于临床。导致这一
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