人工合成抗菌药优秀.ppt
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1、人工合成抗菌药现在学习的是第1页,共48页第一节第一节 喹诺酮类药物喹诺酮类药物(Quinolones) 概述概述第一代第一代 萘啶酸(1962,已弃用)第二代第二代 吡哌酸(1973)对大多数G-菌有效。口服易吸收,产生耐药性较少, 但因血中游离药物浓度低,而尿中药物浓度高,临床仅口服用于尿路感染、肠道感染尿路感染、肠道感染。现在学习的是第2页,共48页第三代第三代 20世纪80年代以来研制的一系列产品。代表药物:诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星等。 第四代第四代 90年代后期研制的,是最新的氟喹诺酮类药物, 代表药物:莫西沙星、加替沙星。G 注:注:第三、四代喹
2、诺酮类分子结构中均引入了氟原子,子,统称氟喹诺酮类氟喹诺酮类现在学习的是第3页,共48页来源及化学来源及化学 喹诺酮类是以4-喹诺酮(或称吡酮酸)为基本结构的合成类抗菌药,在4-喹诺酮母核的N1、C3、C6、C7、C8引入不同的基团,形成各具特点的喹诺酮类。增强抗菌活性增强抗菌活性 C6引入氟同时C7引入哌嗪基后,药物与DNA回旋酶的亲和力提高2-17倍,抗菌活性提高5-100倍,抗菌谱明显扩大( (金葡菌、铜绿假单胞菌)金葡菌、铜绿假单胞菌)。 扩大抗菌谱扩大抗菌谱 N1引入环丙基,药物对G+菌、衣原体、支原体及结核杆菌的杀灭作用进一步增强。现在学习的是第4页,共48页喹诺酮类药物基本结构喹
3、诺酮类药物基本结构现在学习的是第5页,共48页p光敏反应光敏反应 C8引入第二个氟原子后,在提高疗效的同时,也增强了药物的光敏反应,如司氟沙星和洛美沙星。以甲氧基取代C8的氟在提高疗效的同时可降低光敏反应,如莫西沙星和加替沙星。现在学习的是第6页,共48页广谱杀菌药广谱杀菌药 1.抗菌谱广,抗菌活性强,第三代喹诺酮类药物对G+需氧菌的作用明显增强,对G-杆菌包括铜绿假单胞菌有强大抗菌作用,某些品种对结核杆菌、军团菌、支原体及衣原体也有效。 2.第四代喹诺酮类药物除保留了第三代喹诺酮类对G-菌的良好抗菌活性外,对G+菌、结核杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌厌氧菌的抗菌活性进一步增强。对铜绿假
4、单胞菌仍以环丙沙星环丙沙星最强。抗菌作用抗菌作用现在学习的是第7页,共48页p DNA回旋酶回旋酶A亚基:亚基:抗抗G-菌的作用靶点菌的作用靶点p 通过形成DNA-喹诺酮-DNA回旋酶的三元复合物,选择性地抑制敏感细菌DNA回旋酶A亚基开口和封口活性,阻碍细菌DNA的复制,从而起到杀菌作用。抗菌机制抗菌机制现在学习的是第8页,共48页p 拓扑异构酶拓扑异构酶:抗G+菌的重要靶点 拓扑异构酶具有解环连活性,在DNA复制时负责将染色体分配到子代细菌。 喹诺酮类抗菌药通过抑制拓扑异构酶IV的解环连活性,干扰细菌DNA的复制,导致细菌死亡抗菌机制抗菌机制现在学习的是第9页,共48页 本类药物之间有交叉
5、耐药性(与其他类无) 常见耐药菌:金葡菌、肠球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌耐药机制耐药机制:v细菌DNA回旋酶的改变(GyrA基因突变)A亚单位与药物的亲合力下降vmicF基因阻止蛋白OmpF的翻译过程,导致OmpF合成减少,导致膜通道关闭v norA蛋白基因过量表达,将药物自菌体内泵出。耐药性耐药性现在学习的是第10页,共48页吸收吸收 口服吸收良好,血药浓度较高。富含Fe2+、Ca2+、Mg2+的食物可影响其吸收。 2.分布分布 血浆蛋白结合率低,体内分布广泛。可进入骨、关节、前列腺、脑(氧氟、环丙、培氟)达治疗浓度 3.代谢和排泄代谢和排泄 差异较大。体内过程体内过程现在学习的是第11页,
6、共48页广谱、高效、口服吸收良好,与其它类别的抗菌药之间较少交叉耐药等特点。1.1.泌尿生殖道感染:泌尿生殖道感染:淋病首选淋病首选铜绿假单胞菌性尿道炎-环丙沙星环丙沙星(首选)。(首选)。前列腺炎均有较好效果。临床应用临床应用现在学习的是第12页,共48页临床应用临床应用2.呼吸系统感染:呼吸系统感染:PG高度耐药的肺炎链球菌感染:左氧氟沙星、莫西沙星与万古霉素合用-首选首选支原体肺炎/ 衣原体肺炎、军团菌病:替代大环内酯类现在学习的是第13页,共48页3.肠道感染与伤寒肠道感染与伤寒 志贺菌引起的急,慢性菌痢-首选首选志贺菌引起的菌痢、沙门菌胃肠炎首选伤寒、副伤寒伤寒、副伤寒-氟喹诺酮、头
7、孢曲松-首选首选现在学习的是第14页,共48页胃肠道反应胃肠道反应 较常见(发生率3-5%)中枢神经系统毒性中枢神经系统毒性(GABA与R的结合):):轻者失眠、头昏、头痛,重者精神异常、抽搐、惊厥等。剂量大、与NSAID合用时易发生。v 心脏毒性心脏毒性 氟喹诺酮类具有直接改变心脏节律的可能性。左氧氟沙星、莫西沙星和加替可引起心脏病患者的Q-T间期延长。现在学习的是第15页,共48页 光敏反应光敏反应 光照部位出现瘙痒性红斑,严重者出现皮肤糜烂、脱落。(司氟沙星、氟罗沙星和洛美沙星最常见司氟沙星、氟罗沙星和洛美沙星最常见)。)。 软骨损害软骨损害 可能引起骨关节病(动物实验),儿童用药后可致
8、关节痛,关节水肿。现在学习的是第16页,共48页对幼年动物可引起软骨组织损伤,孕妇、儿童和哺乳期妇女不用。 精神病和癫痫病患者不宜使用。避免与抗酸药、含金属离子的药物同服,必须合用时,应间隔2-4h服用。慎与茶碱、NSAID合用 应在避光条件下保存和使用环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星或司氟沙星,患者用上述药物期间应避免光照。现在学习的是第17页,共48页二、常用氟喹诺酮类药物二、常用氟喹诺酮类药物诺氟沙星诺氟沙星(氟哌酸氟哌酸,norfloxacin) 第一个用于临床的氟喹诺酮类药物。 受食物影响(35%-45%),宜空腹服药。 血药浓度低,尿液、肠道、胆汁浓度高。临床主要用于敏感菌所致肠道、泌
9、尿道感染和皮肤软组织感染,疗效一般。 对支原体、衣原体、军团菌属感染无临床价值现在学习的是第18页,共48页口服吸收不完全(70%),对G-杆菌最强:如大肠杆菌,痢疾杆菌、流感杆菌、铜绿假单胞菌等。对产酶淋球菌产酶淋球菌、耐药金葡菌、结核杆菌也有效,对厌氧菌厌氧菌的抗菌活性差。主要用于G-杆菌所致的呼吸道、泌尿道、消化道、骨与关节和皮肤软组织感染,也可作为二线抗TB药。可诱发跟腱炎,跟腱撕裂-老年人、运动员慎用现在学习的是第19页,共48页病例病例 患者,男,29岁,结婚3个月,主诉有排尿困难,尿痛,大量黄色尿道分泌物,性功能障碍,曾有支原体感染,为此来我院就诊。经检查:尿道分泌物涂片经革兰染
10、色检查到多形细胞内有典型的G-球菌(即淋球菌),通过进一步培养分泌物诊断为淋性尿道炎。用青霉素进行抗感染治疗,数日后症状无好转,经过调整治疗方案,用环丙沙星治疗后,症状好转,继续用药3周患者恢复健康。问题问题: 1.本例为何首选青霉素治疗无效? 2.为什么改用环丙沙星后治疗好了淋性尿道炎?喹诺酮类药物的抗菌作用机制是什么?现在学习的是第20页,共48页 口服吸收好(95% %),80%以上的药物以原形由尿液排泄,尿药浓度高,胆汁中药物浓度为血药浓度的7倍。除保留了环丙沙星的抗菌特点和其良好的抗耐药菌特性外,对结核分枝杆菌、沙眼衣原体和部分厌氧菌有效,抗结核的二线药物。主要用于敏感菌所致的呼吸道
11、感染,泌尿生殖道感染、胆道感染、皮肤软组织感染及盆腔感染。 偶见CNS兴奋,转氨酶,可诱发跟腱炎,跟腱撕裂。 现在学习的是第21页,共48页左氧氟沙星左氧氟沙星(Levofloxacin,可乐必妥可乐必妥)是氧氟沙星的左旋异构体,口服生物利用度100%, 85%的药物以原形由尿液排泄。抗菌活性是氧氟沙星的2倍,临床用量为氧氟沙星的1/2,对葡萄球菌和链球菌的活性通常是环丙的2-4倍,对厌氧菌、支原体、衣原体及军团菌为环丙的4倍。对敏感菌引起的各种急慢性感染、难治性感染均有良好效果。不良反应发生率最低。现在学习的是第22页,共48页莫西沙星(莫西沙星(moxifloxacin)第4代喹诺酮类药物
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