固体分散技术 (2).ppt
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1、关于固体分散技术 (2)现在学习的是第1页,共72页固态分散体固态分散体: 药物以药物以微粒、微晶或分子微粒、微晶或分子状态等均匀分散在状态等均匀分散在某一固态载体物质中的体系。某一固态载体物质中的体系。 药物在载体中的粒径在药物在载体中的粒径在0.0010.1um之间。之间。 载体:载体:(1)水溶性和强亲水性物质水溶性和强亲水性物质加快溶出,速效加快溶出,速效 如螺内酯溶出度如螺内酯溶出度: 微粉微粉 微粉微粉-载体混合物载体混合物 固体分散体固体分散体 100.2min 37.5min 1.85min 苏合香滴丸起效时间为苏合香滴丸起效时间为23min 原粉胶囊剂起效时间原粉胶囊剂起效时
2、间 1020min。 现在学习的是第2页,共72页(2 2)水不溶性材料或难溶性材料载体)水不溶性材料或难溶性材料载体 - -缓释或控释缓释或控释 材料有硬脂酸、聚丙烯酸树脂等药物分散材料有硬脂酸、聚丙烯酸树脂等药物分散在其中,延缓释放,在其中,延缓释放, 例如,四环素丙烯酸树脂共沉淀物,制备例如,四环素丙烯酸树脂共沉淀物,制备四环素长效制剂。克服了对胃肠道的刺激作用,四环素长效制剂。克服了对胃肠道的刺激作用,释药完全。释药完全。 现在学习的是第3页,共72页二、固体分散体的特点二、固体分散体的特点(一)使药物高度分散达到不同要求用药目的:(一)使药物高度分散达到不同要求用药目的:1 1增加难
3、溶性药物的溶解度和溶出速率,从而增加难溶性药物的溶解度和溶出速率,从而提高生物利用度提高生物利用度( (水溶性高分子载体水溶性高分子载体) ): 如下列螺内酯剂量可达到相同的疗效。如下列螺内酯剂量可达到相同的疗效。 普通片普通片 微粉片微粉片 固体分散体片剂固体分散体片剂 100mg 20mg 100mg 20mg 10mg10mg现在学习的是第4页,共72页2 2延缓或控制药物释放延缓或控制药物释放( (难溶性高分子载体难溶性高分子载体) ); 如如硝苯地平硝苯地平用用HP55(HPMCP)HP55(HPMCP)和和PVPPVP制备的长效制剂、减少服药次数。显著提高生制备的长效制剂、减少服药
4、次数。显著提高生物利用度。物利用度。3 3控制药物于小肠释放控制药物于小肠释放( (肠溶性高分于载体肠溶性高分于载体) )。现在学习的是第5页,共72页(二)利用载体的包蔽作用(二)利用载体的包蔽作用:1 1延缓药物的水解和氧化延缓药物的水解和氧化2 2掩盖药物的不良气味和刺激性掩盖药物的不良气味和刺激性 如牡荆油滴丸滴丸如牡荆油滴丸滴丸3 3使液体药物固体化使液体药物固体化主要缺点:主要缺点:药物的分散状态稳定性不高,久贮药物的分散状态稳定性不高,久贮有老化现象。有老化现象。现在学习的是第6页,共72页三、固态分散体的分类三、固态分散体的分类 按药物在载体中的分散状态可分为:按药物在载体中的
5、分散状态可分为:1 1简单低共熔混合物简单低共熔混合物 药物以药物以微晶形式微晶形式均匀分散在固体载体中。均匀分散在固体载体中。在混合熔融在混合熔融- -冷却过程中形成冷却过程中形成 因急剧冷却时析出大量因急剧冷却时析出大量药物晶核药物晶核,而,而载体迅载体迅速固化速固化产生空间阻滞作用,晶核不能进一步长产生空间阻滞作用,晶核不能进一步长大成结晶,而形成均匀分散的微晶体系大成结晶,而形成均匀分散的微晶体系 。现在学习的是第7页,共72页低共熔态低共熔态可生长成较大的结晶可生长成较大的结晶 现在学习的是第8页,共72页 以以2020氯霉氯霉素与素与8080尿尿素制成的固素制成的固体分散体为体分散
6、体为低共熔混合低共熔混合物,比氯霉物,比氯霉素溶解速率素溶解速率快快4 4倍倍现在学习的是第9页,共72页 2 2固溶体固溶体药物以药物以分子状态分子状态在载体中均匀分布在载体中均匀分布- -固体固体溶液。溶液。 完全互溶固溶体:完全互溶固溶体: 部分互溶固溶体部分互溶固溶体: 药物与载体药物与载体分子大小接近分子大小接近,则一种分子可以代替另一,则一种分子可以代替另一种分子进入其晶格结构产生种分子进入其晶格结构产生置换型固溶体。置换型固溶体。二组分二组分分子大小差异较大分子大小差异较大,一种分子只能填充进入,一种分子只能填充进入另一分子晶格结构的空隙中,另一分子晶格结构的空隙中,形成填充型固
7、溶体形成填充型固溶体一般只在特定的组分比形成一般只在特定的组分比形成 可以各种组分比形成可以各种组分比形成现在学习的是第10页,共72页现在学习的是第11页,共72页增溶:填充型增溶:填充型 置换型置换型 固溶体固溶体 低共熔混合物低共熔混合物因:置换型固溶体分子晶格改变较小,增溶效因:置换型固溶体分子晶格改变较小,增溶效果不如填充型固溶体。果不如填充型固溶体。固溶体中药物以分子状态存在,分散程度高,固溶体中药物以分子状态存在,分散程度高,表面积大,较低共熔混合物增溶效果好。表面积大,较低共熔混合物增溶效果好。例如氯霉素例如氯霉素- -脲的的溶解度比值:脲的的溶解度比值:纯结晶混合物:低共熔混
8、合物:固溶体纯结晶混合物:低共熔混合物:固溶体 1 1: 1.31.3: 3 3灰黄霉素灰黄霉素- -脲为脲为1 1:3.73.7:6.96.9。 现在学习的是第12页,共72页 在药剂增在药剂增溶中应用的溶中应用的多为部分互多为部分互溶固溶体溶固溶体 。 从任意组从任意组成的熔融态成的熔融态冷却冷却得到的得到的固态分散体,固态分散体,是不同比例是不同比例固溶体的混固溶体的混合物。合物。熔融态单相区熔融态单相区B B在在A A中固溶中固溶体体, ,单相单相A A在在B B中固溶中固溶体,单相体,单相固溶体固溶体在在中饱和中饱和溶液溶液,两相,两相固溶体固溶体在在 中饱中饱和溶液,两相和溶液,两
9、相固溶体固溶体 、共存区,两相共存区,两相现在学习的是第13页,共72页33其它类型固态分散体其它类型固态分散体(1) (1) 玻璃态固溶体玻璃态固溶体药物以分子状态分散于熔融药物以分子状态分散于熔融的透明状的无定形载体中,骤然冷却得到的透明状的无定形载体中,骤然冷却得到质脆质脆透明状态透明状态的固体溶液,称玻璃溶液。的固体溶液,称玻璃溶液。 性质:性质:a.a.加热时逐渐软化,熔融后粘度大。无熔点加热时逐渐软化,熔融后粘度大。无熔点 b.b.一般由溶剂法制得,即为共沉淀物一般由溶剂法制得,即为共沉淀物 c.c.有较强的氢链效应,能抑制药物析出结晶。有较强的氢链效应,能抑制药物析出结晶。 药物
10、溶出优于一般固体溶液药物溶出优于一般固体溶液 糖、有机酸是常用的载体材料。糖、有机酸是常用的载体材料。 现在学习的是第14页,共72页 (2) 共沉淀物共沉淀物 (共蒸发物)(共蒸发物) 固体药物与载体固体药物与载体(常为常为PVP等多羟基化合物等多羟基化合物)以恰当比例形成的以恰当比例形成的非结晶性非结晶性无定形物。无定形物。 如磺胺噻唑如磺胺噻唑ST:PVP(1:2)共沉淀物中,共沉淀物中,ST分子进入分子进入PVP分子的网状骨架中,药物结分子的网状骨架中,药物结晶受到晶受到PVP的抑制而形成非结晶性无定形物。的抑制而形成非结晶性无定形物。现在学习的是第15页,共72页(3) (3) 偏晶
11、态偏晶态 只有高熔点组分能在低熔点组分中分散。只有高熔点组分能在低熔点组分中分散。 特点:混合物的共熔温度与高熔点物质的特点:混合物的共熔温度与高熔点物质的比例无关而等于混合物凝固温度,比例无关而等于混合物凝固温度, 灰黄霉素灰黄霉素- -单硬脂酸甘油酯等可以形成这单硬脂酸甘油酯等可以形成这类分散体系。类分散体系。现在学习的是第16页,共72页(4) (4) 分子复合物分子复合物 药物在熔融药物在熔融- -冷却过程中,与载体生成冷却过程中,与载体生成具具有新熔点的有新熔点的一种或多种不稳定复合物一种或多种不稳定复合物 复合物在熔融或溶解时重新转变成原来的复合物在熔融或溶解时重新转变成原来的分子
12、。分子。 如水杨酸与尿素生成如水杨酸与尿素生成1 1:1 1复合物,复合物, 复合物的增溶效果取决于复合分子之间的复合物的增溶效果取决于复合分子之间的结合力,如灰黄霉素与聚乙二醇结合力,如灰黄霉素与聚乙二醇60006000生成的生成的复合物具有增溶作用,复合物具有增溶作用, 有的生成不溶性复合物而降低其药效,如有的生成不溶性复合物而降低其药效,如奎宁与聚乙烯吡咯烷酮等。奎宁与聚乙烯吡咯烷酮等。现在学习的是第17页,共72页 (5) (5) 固态表面分散体固态表面分散体 药物以药物以微晶或微粒的形式吸附在载体表面微晶或微粒的形式吸附在载体表面而改变其溶解性质。而改变其溶解性质。 载体:微粉硅胶、
13、微晶纤维素和改性淀粉载体:微粉硅胶、微晶纤维素和改性淀粉等亲水性物质等亲水性物质 一般在含药量较低时,常能起到较好的增一般在含药量较低时,常能起到较好的增溶效果。溶效果。现在学习的是第18页,共72页 药物在载体中的分散状态类型,一般不单独药物在载体中的分散状态类型,一般不单独存在。存在。而是不同种类的混合物:而是不同种类的混合物: 如氢氯噻嗪和尿素形成的固体分散体,如氢氯噻嗪和尿素形成的固体分散体,根据药物和载体的组成比例不同,可形成:根据药物和载体的组成比例不同,可形成: 5 5氢氯噻嗪氢氯噻嗪+95+95尿素的尿素的固体分散体固体分散体,形成共沉淀物和固溶体的混合物,形成共沉淀物和固溶体
14、的混合物, 3232+68+68固体分散体,固体分散体,共沉淀物和分共沉淀物和分子化合物子化合物的混合物。的混合物。 制法不同,固体分散体中药物的分散状制法不同,固体分散体中药物的分散状态也不同。态也不同。现在学习的是第19页,共72页第二节第二节 固态分散体常用载体固态分散体常用载体一、载体的类型与常用载体一、载体的类型与常用载体载体类型:载体类型: 水溶性、水不溶性和肠溶性水溶性、水不溶性和肠溶性 可分为单一载体和联合载体。可分为单一载体和联合载体。( (一一) ) 水溶性聚合物水溶性聚合物符合条件:符合条件: 极易溶于水,无毒,无生理活性,对湿极易溶于水,无毒,无生理活性,对湿热稳定,熔
15、点较低,热稳定,熔点较低,在熔融态与药物混溶在熔融态与药物混溶,但不生成难溶性复合物等。但不生成难溶性复合物等。现在学习的是第20页,共72页1 1PEGPEG 最常用最常用 最适宜分子量:最适宜分子量:100020000100020000 特点:特点:熔点低熔点低(5560(5560) ),毒性小。,毒性小。 为为结晶性聚合物,易溶于水结晶性聚合物,易溶于水 在胃肠道内易于吸收,不干扰药物的含量在胃肠道内易于吸收,不干扰药物的含量分析分析 能够显著地增加药物的溶出速率,能够显著地增加药物的溶出速率,提高药提高药物的生物利用度。物的生物利用度。现在学习的是第21页,共72页多用多用熔融法熔融法
16、制备固态分散体:低分子量药物通制备固态分散体:低分子量药物通过填充过填充PEG结晶空隙的方式产生分子水平分结晶空隙的方式产生分子水平分散,散,不宜用共蒸发沉淀法不宜用共蒸发沉淀法制备:制备:PEG的乙醇溶液的乙醇溶液降降至至40以下时本身就开始结晶,因而对药物以下时本身就开始结晶,因而对药物无抑制结晶作用。无抑制结晶作用。注意:注意:PEG也可与某些药物生成也可与某些药物生成不溶性不溶性复合物,如与复合物,如与地高辛和苯巴比妥等。地高辛和苯巴比妥等。PEG还促使阿司匹林还促使阿司匹林分解分解成水杨酸。成水杨酸。现在学习的是第22页,共72页 所得固态分散体的溶出速率一般与药物对载所得固态分散体
17、的溶出速率一般与药物对载体的比例量有关,体的比例量有关, 载体载体PEG 6000用量越多,溶解速率越快用量越多,溶解速率越快 但当但当PEG 6000含量为含量为60,灰黄霉素含,灰黄霉素含量为量为40时,其溶出速率也远比微粉快,比时,其溶出速率也远比微粉快,比原粉及其制剂原粉及其制剂(片剂、胶囊剂片剂、胶囊剂)更快。更快。 说明说明PEG类对难溶性药物有较好的分散作类对难溶性药物有较好的分散作用。用。现在学习的是第23页,共72页现在学习的是第24页,共72页药物为药物为油油类时,宜用类时,宜用分子量更高分子量更高的的PEG类作载类作载体,如体,如PEG l 2000或或PEG 6000与
18、与PEG20000的混合物作载体。的混合物作载体。PEG分散体成型原理:分散体成型原理: 在熔融状态下,在熔融状态下,每个每个PEG分子的两个平行分子的两个平行的螺旋状键展开,的螺旋状键展开,如果药物分子量较小如果药物分子量较小(1000以下以下)则则进入载体进入载体的的卷曲链中卷曲链中形成分子分散体形成分子分散体 当药物分子与载体分子大小相近,又没有当药物分子与载体分子大小相近,又没有空间位阻时,溶质分子可空间位阻时,溶质分子可取代溶剂分子取代溶剂分子,形,形成分子分散的固态溶液或玻璃态溶液,或部成分子分散的固态溶液或玻璃态溶液,或部分药物呈聚集成胶体微晶。分药物呈聚集成胶体微晶。 现在学习
19、的是第25页,共72页2PVP 属无定型非结晶聚合物,属无定型非结晶聚合物,可溶于水、醇、可溶于水、醇、氯仿、异丙醇等多种溶剂氯仿、异丙醇等多种溶剂,分子量从,分子量从10000到到700000,具有,具有较高熔点较高熔点(275)。 对热稳定性好。但加热到对热稳定性好。但加热到150变色变色 同时蒸发凝固时,同时蒸发凝固时,药物不易结晶析出药物不易结晶析出。现在学习的是第26页,共72页PVPPVP固体分散体常用固体分散体常用溶剂法溶剂法制备制备 与药物常形成玻璃态固体分散体。与药物常形成玻璃态固体分散体。 因熔点高,不宜用熔融法因熔点高,不宜用熔融法 产物称产物称共沉淀物或共蒸发物共沉淀物
20、或共蒸发物。蒸去溶剂。蒸去溶剂后,后,PVPPVP仍以无定形状态存在。仍以无定形状态存在。 随随PVPPVP比例比例的增高,其溶解度和溶出速率的增高,其溶解度和溶出速率也增高也增高 现在学习的是第27页,共72页形成机理:药物分子沿着形成机理:药物分子沿着PVP链,以链,以微弱的微弱的氢键氢键形式与形式与PVP结合。结合。PVP形成氢键的能力与其分子量形成氢键的能力与其分子量Mr大小有大小有关:关:PVP的的Mr愈小,愈易形成氢键形成愈小,愈易形成氢键形成的共沉淀物溶出速率愈高的共沉淀物溶出速率愈高。如布洛芬如布洛芬PVP共沉淀物:共沉淀物:PVP+3PVP+3倍氯仿倍氯仿40504050水浴
21、水浴溶解溶解6060水浴水浴松球状固体松球状固体布洛芬氯仿溶液布洛芬氯仿溶液减压蒸发减压蒸发40504050水浴水浴减压蒸发减压蒸发干燥器干燥器过筛(过筛(6510065100目)目) 干燥干燥现在学习的是第28页,共72页现在学习的是第29页,共72页 PVP与与PEG均有不同分子量的品种,但有研究表明均有不同分子量的品种,但有研究表明PEG分分子量的大小与固态分散体的增溶程度并无相关性子量的大小与固态分散体的增溶程度并无相关性,可能因为,可能因为药物本身药物本身的分子量大小及结晶性质对分散性质有较大影响。的分子量大小及结晶性质对分散性质有较大影响。 如吲哚美辛、磺胺二甲基嘧啶等药物随如吲哚
22、美辛、磺胺二甲基嘧啶等药物随PEG分子量升分子量升高,固态分散体的增溶能力下降,氢氯噻嗪,磺胺甲氧高,固态分散体的增溶能力下降,氢氯噻嗪,磺胺甲氧哒嗪等则相反,睾丸酮、氯霉素与哒嗪等则相反,睾丸酮、氯霉素与PEG分子量大小无关。分子量大小无关。 但使用不同分子量的但使用不同分子量的PEG或或PVP混合载体则可能在改进混合载体则可能在改进溶出度的同时改进制剂的成型性或外观。溶出度的同时改进制剂的成型性或外观。现在学习的是第30页,共72页3波洛沙姆波洛沙姆 Poloxamer18 普朗尼克普朗尼克,pluronicF68 本品为乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物本品为乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段
23、聚合物(聚醚聚醚),分,分子量为子量为8350。表面活性剂,表面活性剂,易溶于水,能与许多药物形成空隙固溶体。易溶于水,能与许多药物形成空隙固溶体。可用可用熔融法或溶剂法熔融法或溶剂法制备,增加药物溶出的效果明显大子制备,增加药物溶出的效果明显大子PEG载体,是较载体,是较理想速效固体分散体的载体理想速效固体分散体的载体。其它用于制备固态分散体的水溶性聚合物还有聚氧乙烯、其它用于制备固态分散体的水溶性聚合物还有聚氧乙烯、聚氧乙烯聚氧乙烯40硬脂酸酯等。硬脂酸酯等。现在学习的是第31页,共72页4 4水溶性小分子化合物水溶性小分子化合物 糖类:糖类:如蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等;如蔗糖、葡萄
24、糖、甘露醇、山梨醇等;有机酸有机酸:如枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、:如枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸、维生素去氧胆酸、维生素C C等等枸橼酸枸橼酸具有很高的水具有很高的水溶解度和玻璃态形成性溶解度和玻璃态形成性质质。常采用。常采用熔融法熔融法制备固态分散体,熔融制备固态分散体,熔融后形成粘稠状态后形成粘稠状态 。 尿素尿素也较常用,适合于剂量小,熔点较高的也较常用,适合于剂量小,熔点较高的药物。因不能阻止药物结晶,一般采用药物。因不能阻止药物结晶,一般采用熔熔融法融法制备。制备。 现在学习的是第32页,共72页5 5其它亲水性辅料其它亲水性辅料 亲水性聚合物亲水性聚合物: 改性淀粉、
25、微晶纤维素、淀粉、微粉硅改性淀粉、微晶纤维素、淀粉、微粉硅胶胶 还是优良的润湿剂、分散剂、助流剂或还是优良的润湿剂、分散剂、助流剂或崩解剂。崩解剂。复合载体复合载体:其应用正在深入研究,推广应用。:其应用正在深入研究,推广应用。另外,表面活性剂与高分子物质联用以提另外,表面活性剂与高分子物质联用以提高难溶性药物的溶出。表面活性剂作载体高难溶性药物的溶出。表面活性剂作载体的的HLBHLB值至少在值至少在1212以上。以上。现在学习的是第33页,共72页( (二二) )水不溶性载体水不溶性载体 1 1乙基纤维素乙基纤维素(ethykellulose(ethykellulose,EC) EC) 无毒
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