固体分散技术.ppt
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1、关于固体分散技术现在学习的是第1页,共44页第一节第一节 固体分散技术固体分散技术 一、概述一、概述 固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一种固固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术体载体中的新技术 通常是一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形通常是一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态,分散在另一种水溶性材料中呈固体分散体状态,分散在另一种水溶性材料中呈固体分散体(solid dispersionsolid dispersion),或分散在难溶性、肠溶性),或分散在难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体材料中呈固体分散体 目前利用固体分散技术生产且已上市的产品有联苯
2、目前利用固体分散技术生产且已上市的产品有联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸等双酯丸、复方炔诺孕酮丸等 现在学习的是第2页,共44页固体分散体的主要特点固体分散体的主要特点 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率,从而提高药物增加难溶性药物的溶解度和溶出速率,从而提高药物的生物利用度的生物利用度 延缓或控制药物释放延缓或控制药物释放 利用载体的包蔽作用,延缓药物的水解和氧化利用载体的包蔽作用,延缓药物的水解和氧化 掩盖药物的不良嗅味和刺激性掩盖药物的不良嗅味和刺激性 使液体药物固体化使液体药物固体化现在学习的是第3页,共44页固体分散技术的发展背景固体分散技术的发展背景高通量药物筛选而得的活性物质约有高通量药
3、物筛选而得的活性物质约有4040是水难溶性是水难溶性的的传统的解决溶解度的方法,如制成盐、增溶、减少粒径、传统的解决溶解度的方法,如制成盐、增溶、减少粒径、改变晶型等均有局限:改变晶型等均有局限:许多中性化合物和某些弱酸、弱碱不能制成盐许多中性化合物和某些弱酸、弱碱不能制成盐成盐后进入胃肠道后又转化成各自相应的酸或碱成盐后进入胃肠道后又转化成各自相应的酸或碱 添加有机溶剂或表面活性剂制成的溶液剂则降低了患者的添加有机溶剂或表面活性剂制成的溶液剂则降低了患者的顺应性及商业化顺应性及商业化较常用的粒径减少法存在粒径减少的限度及后续制剂制较常用的粒径减少法存在粒径减少的限度及后续制剂制备的困难备的困
4、难 现在学习的是第4页,共44页亲水性载体制备的固体分散体不仅解决了上述方法亲水性载体制备的固体分散体不仅解决了上述方法的大部分技术问题,而且能更显著地提高药物的溶的大部分技术问题,而且能更显著地提高药物的溶解度和溶出度解度和溶出度 缓释和肠溶载体可以使制剂具有缓释效应或肠溶效应缓释和肠溶载体可以使制剂具有缓释效应或肠溶效应 已上市的产品有:瑞士诺华(已上市的产品有:瑞士诺华(NovartisNovartis)公司的抗真菌)公司的抗真菌药灰黄霉素;美国礼莱(药灰黄霉素;美国礼莱(LillyLilly)公司的抗焦虑药大麻)公司的抗焦虑药大麻隆;瑞士罗氏(隆;瑞士罗氏(RocheRoche)公司的
5、抗病毒药沙奎那韦;)公司的抗病毒药沙奎那韦;日本藤泽药业(日本藤泽药业(FujisawaFujisawa)的免疫抑制药他克莫司;)的免疫抑制药他克莫司;西安杨森制药公司的抗真菌药伊曲康唑西安杨森制药公司的抗真菌药伊曲康唑 现在学习的是第5页,共44页二、载体材料二、载体材料 水溶性载体材料水溶性载体材料 聚乙二醇类聚乙二醇类 聚维酮类聚维酮类 表面活性剂类表面活性剂类 有机酸类有机酸类 糖类与醇类糖类与醇类 难溶性载体材料难溶性载体材料 纤维素类纤维素类 聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类脂质类脂质类 肠溶性载体材料肠溶性载体材料 纤维素类纤维素类 聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类 现在学习的是第6页,
6、共44页聚乙二醇类聚乙二醇类 聚乙二醇(聚乙二醇(PEGPEG)为结晶性聚合物,是最常用的水溶)为结晶性聚合物,是最常用的水溶性载体之一性载体之一 适宜用于固体分散体的分子量在适宜用于固体分散体的分子量在10001000到到2000020000,熔,熔点较低(点较低(55556565),毒性小。化学性质稳定,能),毒性小。化学性质稳定,能与多种药物配伍,不干扰药物的含量分析与多种药物配伍,不干扰药物的含量分析增加药物的溶出速率,提高药物的生物利用度增加药物的溶出速率,提高药物的生物利用度 PEGPEG也可作为缓释固体分散体的载体材料也可作为缓释固体分散体的载体材料 现在学习的是第7页,共44页
7、SerajuddinSerajuddin等用熔融法,将药物溶解于熔化的等用熔融法,将药物溶解于熔化的PEGPEG中,中,将溶液填入硬明胶胶囊,室温下,胶囊内药物溶液将溶液填入硬明胶胶囊,室温下,胶囊内药物溶液固化固化 在人工胃液中,胶囊内容物保持固体状态,并按溶蚀在人工胃液中,胶囊内容物保持固体状态,并按溶蚀机制缓慢溶解,固体表面的药物溶解后形成油性层,机制缓慢溶解,固体表面的药物溶解后形成油性层,延缓药物的溶出,具有缓释作用延缓药物的溶出,具有缓释作用 PEGPEG缓释材料应用实例缓释材料应用实例现在学习的是第8页,共44页PEGPEG应用注意事项应用注意事项一般随一般随PEGPEG分子量增
8、大,药物溶出速度降低分子量增大,药物溶出速度降低 药物为油类时,宜用分子量更高的药物为油类时,宜用分子量更高的PEGPEG类作载体,类作载体,如如PEG12000PEG12000或或PEG6000PEG6000与与PEG20000PEG20000的混合物作载体的混合物作载体 单用单用PEG6000PEG6000作载体则固体分散体变软,特别当温度作载体则固体分散体变软,特别当温度较高时,能使载体发粘较高时,能使载体发粘 现在学习的是第9页,共44页聚维酮类聚维酮类 聚维酮(聚维酮(PVPPVP)为无定形高分子聚合物,无毒、熔点)为无定形高分子聚合物,无毒、熔点较高,易溶于水和多种有机溶剂,加热易
9、分解,不较高,易溶于水和多种有机溶剂,加热易分解,不宜采用熔融法,而应采用溶剂法制备固体分散物宜采用熔融法,而应采用溶剂法制备固体分散物 用用PVPPVP制成固体分散体后,进一步制成微丸,与制成固体分散体后,进一步制成微丸,与片剂比,体外溶出度明显提高,体内起效快,生片剂比,体外溶出度明显提高,体内起效快,生物利用度也有显著改善物利用度也有显著改善现在学习的是第10页,共44页PVPPVP易吸湿,制成的固体分散物对湿的稳定性差,易吸湿,制成的固体分散物对湿的稳定性差,贮存过程中易吸湿而析出药物结晶或使溶出速度贮存过程中易吸湿而析出药物结晶或使溶出速度变慢变慢 尼莫地平尼莫地平-PVP-PVP固
10、体分散物能显著提高尼莫地平的体固体分散物能显著提高尼莫地平的体外溶出速率,但经相对湿度外溶出速率,但经相对湿度75%75%,4040放置三个月放置三个月后,溶出速率又回到原药的水平后,溶出速率又回到原药的水平 现在学习的是第11页,共44页表面活性剂类表面活性剂类 作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基,作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基,其特点是溶于水或有机溶剂,载药量大,在蒸发其特点是溶于水或有机溶剂,载药量大,在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶,是较理想的速效载过程中可阻滞药物产生结晶,是较理想的速效载体材料体材料 常用的有泊洛沙姆常用的有泊洛沙姆188188(poloxamer18
11、8poloxamer188),为片状),为片状固体,毒性小,对粘膜刺激性极小,可供静脉注射,固体,毒性小,对粘膜刺激性极小,可供静脉注射,所制备的固体分散体,可大大提高溶出速率和生物所制备的固体分散体,可大大提高溶出速率和生物利用度利用度现在学习的是第12页,共44页有机酸类有机酸类 此类载体材料的分子量较小,易溶于水而不溶于有机此类载体材料的分子量较小,易溶于水而不溶于有机溶剂。常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧溶剂。常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等胆酸等 糖类与醇类糖类与醇类 糖类常用有右旋糖、半乳糖和蔗糖等,醇类有甘露醇、糖类常用有右旋糖、半乳糖和蔗糖等,醇类有甘露醇
12、、山梨醇、木糖醇等山梨醇、木糖醇等 特点是水溶性强,毒性小,因分子中有多个羟基,特点是水溶性强,毒性小,因分子中有多个羟基,可同药物以氢键结合生成固体分散体,适用于剂可同药物以氢键结合生成固体分散体,适用于剂量小、熔点高的药物量小、熔点高的药物现在学习的是第13页,共44页难溶性纤维素类难溶性纤维素类 ECEC能溶于乙醇、苯、丙酮、能溶于乙醇、苯、丙酮、CClCCl4 4等多数有机溶剂。等多数有机溶剂。固体分散体多采用乙醇为溶剂,采用溶剂分散法固体分散体多采用乙醇为溶剂,采用溶剂分散法制备制备 在在ECEC为载体的固体分散体中,为载体的固体分散体中,ECEC的粘度和用量均影响的粘度和用量均影响
13、释药速率,尤其是释药速率,尤其是ECEC用量对释药速率有更大影响用量对释药速率有更大影响 在在ECEC为载体的固体分散体中加入为载体的固体分散体中加入HPCHPC、PEGPEG、PVPPVP等等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率,获得更水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率,获得更理想的释药效果理想的释药效果 现在学习的是第14页,共44页难溶性聚丙烯酸树脂类难溶性聚丙烯酸树脂类 此类载体材料为水不溶型的聚丙烯酸树脂,如此类载体材料为水不溶型的聚丙烯酸树脂,如Eudragit RLEudragit RL、RSRS等等 此类产品在胃液中可溶胀,在肠液中不溶,广泛用此类产品在胃液中可溶胀,在肠液中不溶
14、,广泛用于制备缓释固体分散体的材料,于制备缓释固体分散体的材料,PEGPEG或或PVPPVP等可调节等可调节释药速率释药速率 现在学习的是第15页,共44页脂质类脂质类 胆固醇、胆固醇、-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等脂质材料均可作为载体酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等脂质材料均可作为载体制备缓释固体分散体制备缓释固体分散体 脂质类载体延缓了药物释放的同时也降低了药物溶脂质类载体延缓了药物释放的同时也降低了药物溶出速率,可加入表面活性剂、糖类、出速率,可加入表面活性剂、糖类、PVPPVP等水溶性材等水溶性材料,以适当提高其释放速率,达到
15、满意的缓释效果料,以适当提高其释放速率,达到满意的缓释效果 现在学习的是第16页,共44页肠溶性纤维素类肠溶性纤维素类 常用的肠溶性纤维素类载体有醋酸纤维素酞酸酯常用的肠溶性纤维素类载体有醋酸纤维素酞酸酯(CAPCAP)、羟丙甲纤维素酞酸酯()、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCPHPMCP,其商品,其商品有两种规格,分别为有两种规格,分别为HP50HP50、HP55HP55)以及羧甲乙纤维)以及羧甲乙纤维素(素(CMECCMEC)等)等 能溶于肠液中,可用于制备胃中不稳定的药物在能溶于肠液中,可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散
16、体 也可采用肠溶材料制备缓释固体分散体,由于此也可采用肠溶材料制备缓释固体分散体,由于此类固体分散体在胃中药物不溶出,在肠液中溶出,类固体分散体在胃中药物不溶出,在肠液中溶出,控制了药物的释放,使制剂获高效、缓释的结果控制了药物的释放,使制剂获高效、缓释的结果 现在学习的是第17页,共44页肠溶性聚丙烯酸树脂类肠溶性聚丙烯酸树脂类 常用聚丙烯酸树脂常用聚丙烯酸树脂号、号、号,分别相当于号,分别相当于Eudragit L100Eudragit L100和和Eudragit S100Eudragit S100,前者在,前者在pH6pH6以上以上的介质中溶解,后者在的介质中溶解,后者在pH7pH7以
17、上的介质中溶解,有以上的介质中溶解,有时两者联合使用,可制成缓释速率较理想的固体时两者联合使用,可制成缓释速率较理想的固体分散体分散体 例如,布洛芬以例如,布洛芬以Eudragit L100Eudragit L100及及Eudragit S100Eudragit S100共沉共沉淀物中淀物中5h5h释药释药50%50%,8h8h释药近于完全释药近于完全 现在学习的是第18页,共44页现在学习的是第19页,共44页三、常用的固体分散技术三、常用的固体分散技术 固体分散技术宜应用于剂量小的药物,即固体分散体固体分散技术宜应用于剂量小的药物,即固体分散体中药物含量不应太高,一般药物重量占中药物含量不
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