肿瘤治疗的新思路-抗血管生成与肿瘤血管正常化.ppt
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1、肿瘤治疗的新思路:抗血管生成与肿瘤血管正常化,抗肿瘤血管生成治疗的发展史,肿瘤的生长依赖邻近毛细血管( 1907,Goldman) 肿瘤生长和转移是血管依赖性的,阻断肿瘤血管生成能遏止肿瘤生长 (1971,Folkman) 分离出第一个血管生成因子(FGF) 贝伐单抗(Avastin)获美国FDA批准上市(2004) 重组人血管内皮抑素(恩度)获SFDA批准(2005) 抗血管生成治疗与放、化疗联合治疗产生协同作用,提出肿瘤血管正常化的理论( Jain ),肿瘤血管生成,肿瘤无新生血管时,直径很少超过2 mm-3 mm,其生长处于休眠状态。 当肿瘤原发灶或转移灶长大到一定程度,氧及营养供应和代
2、谢产物的排出就出现不足。 一旦血管长入肿瘤,供给肿瘤组织营养和氧的方式由周边弥散变为血液灌注,其代谢产物也能被及时彻底清除。 肿瘤血管不仅为肿瘤提供营养和氧,运走代谢产物,还决定肿瘤的病理生理、生长、侵袭、转移和对各种治疗的反应。,肿瘤血管生成五种方式,血管生成(angiogenesis)即肿瘤组织在原有微血管网的基础上通过“芽生”方式形成新血管; 血管发生(vasculogenesis)即血液或骨髓来源的内皮祖细胞形成新血管; 血管套叠(intussusception)即间质组织掺入到已有的血管参与肿瘤血管的构成; 马赛克血管(mosaic vessel)即内皮细胞和分散的肿瘤细胞本身相间排
3、列组成血管; 血管生成拟态(vasculogenic mimicry)即肿瘤细胞模拟并取代内皮细胞形成管腔样结构。,Carmeliet P. Nature,2000, 407(6801): 249-257.,血管微环境改变的病理作用,无序、迂曲、膨胀、粗细不匀,分支过多 血管内皮细胞形态异常、重叠生长、突入管腔,细胞间隙增宽, 有很多开口 血管泄漏增加,打破血管渗出与淋巴回流之间的平衡,组织间流体静力压升高 导致血流紊乱、酸性物质堆积,损害血流灌注,阻碍药物输送和扩散,2、管壁细胞间隙增宽, 内皮细胞表现为形态异常、重叠生长、突入管腔等, 这些改变导致肿瘤血管泄漏增加,IFP增大。,1、肿瘤血
4、管表现为高度无序、迂曲、膨胀、粗细不匀, 分支过多等。这种分布状态可导致血流紊乱、缺氧及酸性物质堆积区形成。,3、血管通透性增加以及较差的淋巴回流导致肿瘤组织间流体静力压升高,进一步有损于肿瘤的血流灌注。,肿瘤血管的特点,恶性循环,恶性循环,恶性循环,肿瘤血管正常化,肿瘤的血管分布存在异质性,肿瘤细胞的供血必然不均匀,部分肿瘤细胞处于缺氧状态,对化疗药物敏感性下降,这一特点限制了抗肿瘤化疗药物的疗效 最有效的抗肿瘤化疗要使得每一个肿瘤细胞都能充分接触细胞毒性药物并且产生最大的细胞毒效应。 肿瘤血管正常化,可以改善肿瘤血管壁的结构及其外周细胞的功能,有能力抵御肿瘤细胞的侵袭 肿瘤微环境趋向正常化
5、后,肿瘤间质压力下降,驱使肿瘤细胞淋巴转移的动力因素解除,肿瘤血管结构正常化,-Winkler F ,Cancer Cell J.2004;6: 553-563.,血管周细胞覆盖率增加(-SMA),Cancer Cell 19, 3144, January 18, 2011,肿瘤血管结构正常化,肿瘤血管功能正常化,Jain R K , Science, 2005, 307 (5706) : 58-62,Cancer Cell 19, 3144, January 18, 2011,乏氧细胞比例降低(PIMO),肿瘤血管功能正常化,肿瘤血管结构正常化,肿瘤血管功能正常化,改善了肿瘤的乏氧,增加了放
6、疗、化疗的敏感性,抗血管治疗促进血管正常化机理,抑制VEGF信号传导通路? Ang-1的上调和基质金属蛋白酶的激活 跨血管NO梯度的产生? 抑制G蛋白信号转导调控因子5(Rgs5),合理使用抗血管生成药物重新恢复促血管生成因子和血管生成抑制因子间的平衡就可使肿瘤的血管系统趋于正常。如果血管抑制因子占优势会使血管退化乃至肿瘤消退。这种动态变化机理尚未阐明。,Winkler F, et al . Cancer Cell, 2004,6(6): 553-563 Kashiwagi S, et al . Nat Med, 2008, 14(3): 255-257.,Hamzah J, et al .
7、Nature, 2008, 453(7193):410-414.,肿瘤“血管正常化”的检测标准,氧分压上升 组织间质压下降 血管通透性降低 血管基底膜增厚 血管周细胞覆盖率增加 乏氧细胞比例降低,J Clin Oncol, 2005, 23 (31) : 8136-8139,贝伐单抗(Avastin),抗VEGF的人源化抗体(IgG1) Avastin 联合5-氟尿嘧啶为基础的化疗用于一线治疗晚期结直肠癌患者,明显延长患者生存期 (2004,美国FDA ) Avastin 联合靶向 EGFR 的单克隆抗体西妥昔单抗(Cetuximab )可以安全有效地治疗化疗失败的晚期转移性结直肠癌(2009
8、,ASCO 会议 ) Avastin单抗除了能直接抗血管生成,也能使肿瘤血管正常化,Willett研究,局部晚期的直肠癌患者进行术前新辅助放化疗 治疗方案-贝伐单抗(5 mg/kg,每2周一次)1周期后,再联合5-FU方案与放疗治疗3个周期,7-9周后进行手术 评价疗效-PET,血循环中的内皮祖/干细胞和内皮细胞、血浆VEGF,组织IFP,研究结果,肿瘤明显缩小,肉眼未见肿瘤 第12天肿瘤血容量、血管密度下降,周细胞覆盖血管的比率增加,IFP降低了 评价-贝伐单抗能够修剪肿瘤血管,使残留的肿瘤血管在结构和功能上出现正常化,内皮抑素(恩度),内源性血管生成抑制因子,胶原的剪切片段; 内皮抑素以内
9、皮细胞为靶细胞,不会导致骨髓抑制和胃肠道反应,对正常组织副作用极小; 内皮抑素能够阻断多种血管生长因子诱导的血管生成; 肿瘤血管内皮细胞的基因型稳定,不易产生耐药性;,Huang GC, Chen LB. Cancer Biother Radiopharm, 2008, 23(5):661-668,重组人内皮抑素-恩度不是单纯的 Endostatin,在 ES 母体上添加了9个氨基酸的新型 Endostatin,不仅使ES 稳定性提高,半衰期延长,而且生物活性增加。与国外 Endostatin 样品相比,恩度的纯度明显增加。,恩度-实验研究,动物试验上的研究证实,恩度抑瘤效果至少是 Endos
10、tatin 的两倍(2006,Folkman) 广谱的抑瘤活性 (SPC-A4肺腺癌、Hela宫颈癌、SGC7901胃癌、SMMC-7721和Be17402肝癌 ),Guichun Huang Longbang Chen,J Cancer Res Clin,恩度能够明显减少Lewis肺癌的微血管密度,体内研究:,恩度:血管密度和直径正常化,control,d1,d3,d5,d7,d9,恩度能明显增加Lewis肺癌组织微血管被膜的胶原蛋白,Guichun Huang ,J Cancer Res Clin Oncol DOI 10.1007/s00432-010-0770-6,恩度:血管结构和基底
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