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1、最新左快诺孕酮宫内缓释系统临床应用的中国专家共识(下篇)【摘要】左焕诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS )是1种子宫腔内高效孕激素的缓释 系统,全球获批的适应证包括避孕、月经过多、痛经以及雌激素补充治疗 过程中预防子宫内膜增生,在中国获批的适应证目前限于前两种。本专家 共识不仅对LNG-IUS用于各年龄段女性避孕,以及用于不同病因导致的 月经过多的长期管理进行了系统的证据梳理并给出了推荐建议;也对LNG IUS用于子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌病、原发性痛经、子宫内 膜息肉、子宫内膜增生等妇科常见病症的临床处理给予了专家建议和指导; 还对LNG-IUS的常见不良反响的临床处理方法以及长期使
2、用的平安性问 题给予了以循证证据为基础的专家共识性指导建议,均旨在为广大妇产科 医师提供临床使用LNG-IUS的实用参考和专家指导。左焕诺孕酮宫内缓释系统(levonorgestrel - releasing intrauterine system , LNG-IUS )由芬兰赫尔辛基大学笛类性激素实验室和美国人口 理事会国际避孕研究委员会联合研发,于1990年首先在芬兰上市,2000 年在中国上市。LNG-IUS有软而小巧的V形支架,支架由聚乙烯材料 制成,长和宽均为32 mm ;纵臂上的圆柱体为储药库,含有左快诺孕酮(LNG ) 52 mg ,其在子宫腔内的释放速率为20pg/do LNG
3、-IUS在全球 获批的适应证包括避孕、月经过多、痛经和雌激素补充治疗过程中预防子 宫内膜增生,在中国获批的适应证为避孕和特发性月经过多。LNG-IUS自1990年上市以来,经过多年的实践观察,发现其长期应用对 于子宫内膜癌、卵巢癌均有预防和保护作用49-50 。LNG-IUS可使子 宫颈黏液变厚、子宫内膜被抑制从而降低PID的风险。LNG-IUS因发生 PID的取出率显著低于Cu-IUD 25 ,而LNG-IUS相关PID的风险可 能与放置操作过程有关。临床使用指导及考前须知:1 .鉴于LNG-IUS对于子宫内膜癌的防护效应,建议对高危人群推荐使用 LNG-IUS。高危人群的纳入标准包括:长期
4、表现为AUB-0 ,不孕症病史, 肥胖,年龄45岁,药物治疗效果欠佳。2 .对于既往有PID病史的女性,选择LNG-IUS较CiHUD放置后PID的发生率可能降低。但放置前应确保PID已治愈,盆腔或下生殖道急性感染 是LNG-IUS放置的禁忌证。放置LNG-IUS后的抗生素治疗并不能降低术后PID的风险,重在术前评估及术中严格无菌操作。3 .放置后如果反复出现盆腔感染或子宫内膜炎病症,经过治疗无好转,那么应取出LNG-IUS并行病原学检查共识要点:长期放置LNG-IUS能降低子宫内膜癌、卵巢癌和PID的风险。对于子宫内膜癌的高危人群,建议放置LNG-IUS以预防癌变。放置LNG-IUS应遵循放
5、置前的评估常规和无菌操作原那么,放置LNG-IUS期间PID的风险显著低于Cu-IUDO常见临床热点问题的咨询与处理LNG-IUS兼具单孕激素避孕药具和宫内节育器具的特性,在生育间隔长期 规划以及临床常见病症的长期管理方面均具有显著的优势。但在使用过程 中常出现一些不良反响,有时甚至因此而停止使用。如何正确看待不良反 应以及如何采取合理的应对策略是推广使用过程中亟待解决的临床热点 问题。知情选择使用任何1种避孕药具的临床实践中,咨询是使用者在知情选择 过程中必不可少的关键步骤,临床医务人员应充分认识咨询工作的重要性。规范的咨询应该包括:避孕方法的有效性、使用期限、可能的风险及不良 反响、非避孕
6、获益、开始使用和停止的步骤、何时寻求帮助、解决常见不 良反响的方法和途径。使用者应充分获得相关的信息,通过正确指导来选 择适宜的避孕药具,以提高避孕有效率。了解和预知不良反响及获益,有 利于增加使用者对不良反响的耐受性,消除顾虑,提高满意度,降低终止 率,提高续用率。使用前咨询可以让使用者轻松度过适应期,减少不必要 的取出;放置后咨询可平缓使用者的紧张情绪,对个别不良反响进行处理。一、出血模式改变 放置LNG-IUS后,大多数女性会出现可预期的月经模式改变。局部使用 者在放置后6个月内可出现不规那么出血和点滴出血,但随后病症可逐渐缓 解甚至消失。使用LNG-IUS前临床医务人员应充分告知使用者
7、可能出现 的出血模式改变,可大幅提高使用者的满意度26 o放置LNG-IUS后 的不规那么出血一般总出血量很少,无需特殊治疗。对于一些焦虑情绪较重、 迫切希望治疗的女性,可选择NSAID、COC、米非司酮等药物调整治疗。治疗观察中进行必要的妇科检查和超声检查,以确认LNG-IUS位置是否 异常、除外其他疾病的存在以及排除妊娠的可能。如使用者经咨询指导或 治疗,仍无法耐受出血模式改变的持续困扰,必要时可取出LNG-IUS。放置LNG-IUS 1年后局部使用者会出现闭经,为药物性月经暂停;是由于宫腔局部高浓度的LNG对子宫内膜产生了强的抑制作用,无法出 现周期性的子宫内膜脱落,但不影响卵巢功能,所
8、以不等同于绝经,故无 需特殊治疗,取出后月经即可恢复。放置后闭经的发生率与基础月经状况 相关,出血量较少、出血天数较短的女性出现闭经的可能性更大51 。 临床上因闭经可获得更多的健康益处,可减少出血从而改善贫血,同时可 防止经前期综合征。二、卵巢囊肿放置LNG-IUS后的功能性卵巢囊肿、卵泡增大多数是在行盆腔超声检查 时发现的,通常无明显病症,相对较小,可自行缓解。局部女性可有不适 感,当直径5 cm时建议密切随访,罕见情况下可能需要手术治疗。临床上,生理性增大的卵泡与卵巢囊肿(占位性病变)要区分。绝大多数 生理性卵巢囊肿超声检查时显示为边界清晰、内容透声好,在23个月的 观察期内自发消失。如
9、果持续存在余进行超声动态监测外,建议进行其 他有关的实验室检查(如肿瘤标志物)。三、移位、脱落所有的宫内节育器使用后都有脱落的风险。LNG-IUS的累积脱落率与Cu -IUD相似。常见的导致移位、脱落的原因有月经过多、子宫腺肌病、子宫复旧不全(中 期妊娠流产后或产后)、放置时机不当等。有效防止或减少移位和脱落的 方法是选择较为适宜的时机放置LNG-IUS。建议在放置后的第1、3个月, 月经后行常规超声检查确认LNG-IUS的位置。使用中,如突然出现出血 或疼痛病症,出血量突然增加,或治疗前伴有的病症复发(如月经量多、 痛经),应警惕可能发生LNG-IUS移位或脱落。出现移位时应告知使用 者避孕
10、失败的概率可能会增加。放置后的前几个月如发现LNG-IUS局部脱落,可考虑保守治疗,因为子 宫峡部肌层的向上收缩力可将其推向宫底52 。如LNG-IUS末端超过 子宫颈管内口那么需取出。当移位的LNG-IUS末端仍位于子宫颈内口上方 时,可在超声引导下试行复位,或在宫腔镜下进行复位,这是有效手段35 , 可缓解疼痛、出血病症。四、体重变化LNG-IUS使用者体重变化的差异很大。尽管有使用者会主诉使用后体重增 加,但却不是要求终止使用的常见原因。另外,并无证据说明,女性体重 的增加会导致肥胖。使用者的体重增加与年龄相关。使用LNG-IUS与Cu -IUD 10年使用者的体重变化无显著差异53 ,
11、可证实“长期使用激素 避孕必然会导致肥胖”的惯有认识是错误的。共识要点: 放置LNG-IUS后出血模式的改变是激素类药物的普遍问题,随时间推 移可明显改善。 放置LNG-IUS后,绝大多数卵巢囊肿为生理性囊肿,可在6个月内自 然消退。 月经过多、子宫肌瘤和子宫腺肌病是LNG-IUS下移或脱落的高危因素, 应注意把握放置时机并加强随访。 体重变化的个体差异很大,LNG-IUS并不一定导致体重增加。长期应用的平安性使用LNG-IUS虽有不同程度的不良反响,但大多可自行缓解,对身体健 康无明显及长期的不良影响,绝大多数女性均可耐受。国内外的研究也从 各个方面证实了 LNG-IUS长期应用的平安性。一
12、、生育力恢复LNG-IUS放置在宫腔,子宫内膜中的LNG浓度远高于血液中,基本不抑 制排卵,取出后即可恢复生育能力。根据血浆孕酮水平判断,LNG-IUS 与宫内节育器Multiload 250在使用1年后的排卵率相同1 ;女性在 使用这2种避孕药具期间有85%的比例存在排卵周期。LNG-IUS宫腔内局部孕激素的释放可导致子宫内膜腺体萎缩及间质细胞 蜕膜化,也可见局部炎症及坏死的现象,但在取出后13个月子宫内膜活 检病理形态即可恢复正常。停用LNG-IUS 1年的妊娠率为79.1%96.4% , 与屏障避孕法的妊娠率相似54 ;与Cu-IUD相比累积妊娠率无差异, 两者的活产率也无差异55 。二
13、、乳腺癌的风险LNG-IUS长期应用是否增加乳腺癌的风险结论不一 47-48 0新近的1 项大型前瞻性研究显示,与从未使用LNG-IUS的女性相比,LNG-IUS不 增加乳腺癌的发生风险50 。三、血脂、糖代谢和骨密度糖尿病患者使用LNG-IUS对血糖的代谢水平无影响56 。围绝经期女 性使用后空腹血糖水平较前升高、舒张压下降,但收缩压、高密度脂蛋白 胆固醇(HDL-C )、三酰甘油(TG )、总胆固醇、极低密度脂蛋白(VLDL )、 低密度脂蛋白(LDL )、天冬氨酸转氨酶(AST )、丙氨酸转氨酶(ALT ) 水平无明显变化57 L在糖耐量异常或糖尿病患者中应谨慎评估使用LNG -IUS的
14、利弊,并告知风险、加强监测。肥胖(体质指数230 kg/m2 )女 性使用LNG-IUS ,不影响女性的血压、胰岛素及脂代谢水平58 。与 宫内节育器TCu380相比,放置LNG-IUS后随访2年使用者的骨密度无 显著变化59 o、长期、连续应用LNG-IUS可以长期、连续使用。77%使用LNG-IUS超过10年的使用者 无不良健康事件发生,在更换第2个LNG-IUS时的月经出血模式与使用 第1个时相似60 o临床使用指导:1 .针对单孕激素避孕药具(包括LNG-IUS )与乳腺癌风险相关的现有证据有限。应告知女性使用任何激素避孕方法均应每年常规进行乳腺检查。2 .长期放置LNG-IUS ,对
15、正常人群的血脂、血糖代谢无影响,但在糖耐 量异常或糖尿病患者中应谨慎评估使用LNG-IUS的利弊,并告知风险、 加强监测。共识要点:取出LNGTUS后即可恢复生育能力。大型前瞻性研究随访12.5年的数据提示,LNG-IUS可降低子宫内膜癌 和卵巢癌的发生风险,不增加乳腺癌的发生风险。 LNG-IUS对血脂代谢、糖代谢、骨密度无明显影响。LNG-IUS放置至宫腔后15 min即可在血清中检测到LNG 1 ,数周后 血清LNG浓度趋于平稳,在150200 ng/Lo LNG-IUS使宫腔内形成高 浓度孕激素的环境,对子宫内膜产生明显的抑制作甩 使用LNG-IUS期 间,子宫内膜至肌层的LNG浓度梯
16、度100倍,子宫内膜至血清中的浓度 梯度1 000倍2 ;也能观察到子宫内膜的形态学变化,如腺体萎缩、 间质肿胀蜕膜化、动脉壁增厚等。LNG-IUS发挥避孕作用的机制主要包括3个方面:(l)LNG使子宫颈黏 液变厚,阻止精子通过子宫颈管进入子宫腔与卵母细胞结合;(2 )子宫 内膜高浓度的LNG下调了内膜中ER、PR的表达,使子宫内膜对血液循 环中的雌二醇失去敏感性,从而发挥强的子宫内膜增生拮抗作用,使受精 卵无法着床;(3 ) LNG-IUS可抑制精子在子宫和输卵管内的正常活动, 抑制精子与卵母细胞的结合从而阻止受精。LNG-IUS治疗月经过多的机制 主要是通过宫腔内高浓度的孕激素对子宫内膜的
17、强抑制作用,使子宫内膜 萎缩变薄,可明显减少月经出血量和出血天数。同时,LNG-IUS通过减少 月经出血量和前列腺素的合成,降低宫内压力、抑制子宫收缩,从而缓解 痛经。已有大量循证医学证据证实了 LNG-IUS的诸多非避孕获益,在临 床上其被广泛用于有异常子宫出血(AUB )和痛经病症的相关妇科疾病的 管理,如排卵障碍性AUB(AUB0)、子宫内膜增生、子宫内膜异位症 (内异症)和子宫腺肌病等。五、子宫内膜息肉 子宫内膜息肉是常见的子宫内膜病变之一,发病率较高。子宫内膜息肉切 除术后的复发率较高,复发的高危因素包括多发性息肉、既往子宫内膜息 肉切除术史、合并内异症或子宫内膜增生等32 。子宫内
18、膜息肉的病因与炎症、激素环境紊乱、细胞因子及其受体失调、细 胞增殖凋亡失衡等有关33 o而LNG-IUS宫腔局部释放的孕激素可使 子宫颈黏液变厚,降低宫腔炎症的发生率;对抗雌激素对子宫内膜的增生 作用;同时可下调子宫内膜ER、PR及细胞增殖因子的表达、增加细胞凋 亡因子的表达,均有利于预防子宫内膜息肉的复发34 。女性避孕方法临床应用的中国专家共识6推荐,对已完成生育或 近期无生育需求的子宫内膜息肉患者,在息肉切除术后可考虑使用LNG- IUS ,避孕的同时可减少子宫内膜息肉的复发风险。临床使用指导:1 .放置时机:充分沟通知情同意下,宫腔镜下子宫内膜息肉切除术中即可 放置。优点包括:(1)术
19、中即刻放置意味着立即落实降低术后复发的长 期管理措施,且防止了二次手术操作,可减轻患者的痛苦和经济负担;(2 ) 宫腔镜术中可直视检查LNG-IUS的位置,如有异常可即刻在宫腔镜直视 下调整其位置,减少放置后的脱落、疼痛、出血等不良反响的发生率35 0.考前须知:(1)不能确定或怀疑子宫内膜息肉恶变的情况下,建议延缓放置。子宫 内膜息肉恶变的高危因素包括绝经、绝经后出血、肥胖、糖尿病、息肉增 大和使用他莫昔芬等36 。提示子宫内膜息肉恶变的镜下特征有息肉表 面的血管增加和息肉数目增加37 。对于无恶变高危因素的患者,如果 镜下见息肉形态似水滴、外表光滑、无增生粗大异形的血管、无腺体开口、 无明
20、显内膜异常等特征,可考虑术中即刻放置LNG-IUSO(2)对于不适合术中即刻放置者,应在手术前后加强对患者的子宫内膜 息肉易复发等疾病知识的宣教,建立疾病长期管理的观念。明确病理性质 后,应尽早完成LNG-IUS的放置,可于术后获得病理报告的当天放置, 为减少放置后的点滴出血,放置时可先搔刮子宫内膜再放置LNG-IUS,并 加用7d屏障避孕法以确保避孕效果;也可于月经末期放置。共识要点: 子宫内膜息肉,尤其是多发性息肉术后复发率高,强烈建议建立术后长 期管理的观念。 为降低子宫内膜息肉术后复发的风险,建议手术同时放置LNG-IUS。 需结合病史和镜下所见的特征,警惕子宫内膜息肉恶变的可能,必要
21、时 延迟放置LNG-IUS。六、子宫内膜增生 子宫内膜增生是子宫内膜在长期无孕激素保护的雌激素暴露下发生的异 常增生,分为不伴不典型子宫内膜增生(endometrial hyperplasia without atypia , EH )及不典型子宫内膜增生(endometrial atypical hyperplasia , EAH ) o规范持续的药物干预是有效治疗子宫内膜增生, 进而预防病变复发或恶变的必要措施。EH的药物治疗原理是不同途径补充孕激素以促进子宫内膜转化,具体方 法包括LNG-IUS和口服低剂量孕激素。英国皇家妇产科医师协会(RCOG ) 和英国妇科内镜学会(BSGE )子宫
22、内膜增生治疗指南38 以及女性 避孕方法临床应用的中国专家共识6 均推荐将LNG-IUS作为无生育 要求患者EH的首选治疗方案,可有效逆转子宫内膜增生,并减少复发。 LNG-IUS对于EH的逆转率90%,明显高于口服孕激素39-40 oEAH为子宫内膜癌的癌前病变,首选治疗方案为子宫切除术,但对于年轻 有强烈生育要求或各种原因不适合手术的患者,在排除保存生育功能治疗 的禁忌证后,可考虑药物保守治疗。大剂量高效孕激素治疗是EAH保存 子宫的传统治疗方案,2016年的RCOG和BSGE指南38 推荐将LNG IUS作为EAH的一线方案,大剂量口服孕激素(醋酸甲地孕酮160320 mg/d或醋酸甲羟
23、孕酮200-600 mg/d )为替换方案。LNG-IUS对EAH 的逆转率可达90% ,高于口服孕激素(约70% ) 41 oEAH逆转后面临促进生育的问题,对于无不孕症病史的EH或轻度EAH 患者,可尝试口服促排卵药短期试孕。而对于合并不孕症的EAH患者, 自然受孕的概率低,建议尽早接受辅助生殖技术治疗42 。因LNG-IUS 在宫腔局部释放孕激素强力抑制子宫内膜增殖,不抑制排卵,所以为防止 促排卵治疗过程中子宫内膜病变的复发,可采用促排卵周期中宫腔内放置 LNG-IUS以保护子宫内膜,待准备胚胎移植前再取出LNG-IUS。目前, 对于非子宫内膜增生的辅助生殖治疗患者的观察性研究显示,放置
24、LNG- IUS对获卵数、成熟卵母细胞数、赠卵周期和妊娠结局等均无不良影响43 0 LNG-IUS用于EAH和子宫内膜癌的小样本量回顾性研究也显示,使用 LNG-IUS获得了良好的生育结局44 oLNG-IUS宫腔内缓释高效孕激素持续5年的特点使得其在预防子宫内膜 增生性病变发生及逆转后复发方面具有更大的优势。临床使用指导:1 .放置时机:一旦确诊应尽早放置LNG-IUS ,尽量在月经末期放置,对 于子宫内膜较厚者由于直接放置可能导致子宫内膜损伤而异常出血,可酌 情考虑给予孕激素撤药性出血后再放置LNG-IUS或诊刮(建议行诊刮) 的同时放置。2 .应用效果评估和随访:(1) EH患者放置LN
25、G-IUS后,每36个月进行1次子宫内膜活检,病 理检查评估应用效果。子宫内膜活检方式可采用内膜吸取活检、诊刮或宫 腔镜检查的同时诊刮。连续2次子宫内膜活检病理未见异常病变者可认为 到达完全缓解而停止内膜活检。此后改为每612个月超声检查随访。对 于复发的高危人群(如肥胖、多囊卵巢综合征等)应严密随访。对于治疗 超过12个月仍未缓解者,建议宫腔镜全面评估和病理检查,排除合并更 严重病变的可能,必要时手术切除子宫。(2 ) EAH患者放置LNG-IUS后,每3个月宫腔镜下子宫内膜活检或直 接诊刮,获取子宫内膜送病理检查以评估应用效果。连续2次子宫内膜活 检病理未见异常病变者可认为到达完全缓解。此
26、后改为每612个月超声 检查和子宫内膜活检。EAH保存生育功能的治疗一般69个月可获得完 全缓解,如超过12个月仍为EAH或应用期间任何时候发现疾病进展为子 宫内膜癌,应手术切除子宫。(3)因绝大局部子宫内膜增生患者无法去除致病因素(如排卵障碍或肥 胖),所以无论EH或EAH患者均建议终生随访或随访至子宫切除。3 .考前须知:(1)由于LNG-IUS通过宫腔内局部释放孕激素到达子宫内膜萎缩的效果, 因此如宫腔过大可能导致LNG无法到达全部的子宫内膜而导致治疗失败。 因此,对于宫腔较大、形态不规那么等情况,考虑LNG-IUS缓释的孕激素 可能无法覆盖全部子宫内膜的EAH患者,不建议单独使用LNG
27、-IUS。可 选择GnRH-a缩小子宫后再放置LNG-IUS ,或口服孕激素系统治疗联合 LNG-IUS局部治疗。(2放置LNG-IUS不能完全除外子宫内膜病变复发的可能性,因此EH或 EAH逆转后放置LNG-IUS随访的过程中,如出现AUB、超声检查显示 子宫内膜不均质或宫腔异常占位时,应及时进行子宫内膜病理检查。共识要点: 无论EH还是EAH均可将LNG-IUS作为首选治疗方案。 EH患者放置LNG-IUS后需每36个月、EAH患者放置LNG-IUS后 需每3个月子宫内膜活检评估治疗效果。 EAH合并不孕症的患者,治疗逆转后建议积极辅助生殖技术治疗,取卵 周期中维持放置LNG-IUS有利于
28、预防促排卵过程中的病变复发,而对辅 助生殖治疗结局根据现有证据无不良影响。七、其他1.剖宫产术后子宫瘢痕缺损:剖宫产的并发症之一剖宫产术后子宫 瘢痕缺损(previous cesarean scar defect, PCSD )的发生率随剖宫产 次数的增加而增加。对于有长期避孕需求的患者,LNG-IUS应用于PCSD 引起的月经过多等病症,可在放置3个月后显现较为稳定的疗效,并且长 期应用的费用更低。PCSD以手术治疗为主,可联合LNG-IUS改善手术 疗效。宫腔镜手术加薄化子宫内膜后放置LNG-IUS与经腹或阴式子宫瘢 痕切除或宫腹腔镜联合子宫瘢痕切除手术相比,可减少手术时间、术中出 血量、
29、住院天数及术后的月经持续时间45 。2 . MHT :有子宫的围绝经期和绝经后女性使用MHT的同时需加用孕激素 以保护子宫内膜,防止长期单纯使用雌激素引起子宫内膜增生;LNG-IUS 中的LNG在子宫内膜的浓度远远高于在血中的浓度,可以大大减少孕激 素对全身的影响。除了保护子宫内膜的作用,围绝经期使用LNG-IUS还 可起到避孕的效果,是方便的孕激素给药方式。LNG-IUS在MHT中对血 脂和其他心血管危险因素无影响46 。3 .乳腺癌内分泌治疗患者的相关应用:ER阳性的乳腺癌患者接受内分泌治疗时常使用选择性ER调节剂(如他莫昔芬、托瑞米芬)预防乳腺癌复 发,这些药物的长期使用可增加子宫内膜增生、子宫内膜息肉的风险,他 莫昔芬与子宫内膜癌风险增加相关。乳腺癌患者在他莫昔芬治疗时放置LNG-IUS可大大降低上述风险,可以起到有效的子宫内膜保护作用47 1关于平安性的研究,LNG-IUS对乳腺癌复发的影响有不同的结论47-48 0所以,基于目前的证据,对乳腺癌患者使用LNG-IUS应持审慎态度。共识要点: LNG-IUS可作为无生育要求的PCSD患者治疗月经期过长的备选方案 之一。 LNG-IUS可以用作MHT的孕激素方案之一。基于目前的证据,对乳腺癌患者使用LNG-IUS应持审慎态度。八、对疾病的预防效应
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