血液科综述.doc
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1、急性白血病对维A酸耐药及其逆转研究进展摘要:目前维A酸(RA)及其衍生物被广泛应用于急性早幼粒细胞白血病的治疗,并已开始尝试于其他类型急性髓系白|舡病的治疗。但白血病治疗出现了不少RA耐药现象,明确其耐药机制片探讨逆转策略有助于改善临床疗效和应用前景。现就近年来全反式RA耐药机制及其逆转方面取得的进展作-一综述。关键词:急性白血痛;维A酸;耐药;逆转维A酸(retinoic acid,RA)办称视黄酸,为维牛素A衍生物,已广泛用于临床治疗。其中全反式维A酸(alltrans retinoic acid,ATRA)仍是急性早幼粒细胞白血病(APL)诱导缓解治疗的首选药物【1】。然而,在ATRA治
2、疗时往往出现疗效降低或缓解后短期内易复发、复发后再予ATRA治疗疗效欠佳的问题。尽管一砦可能的机制已经提出,但目前ATRA耐药的机制仍不十分清楚,现从基因、蛋白水平及细胞信号传导途径等方面阐述了ATRA耐药机制及逆转其耐药的研究进展。1 ATRA耐药机制11与ATRA耐药相关的基因111 BPl基因 BPl基因为一原癌荩因,定位于1铲q2122,近邻同源盒基因(Hox)B族,且位于3端。徐桂峰等【2】。研究发现BPl基因在急性髓系白血病(AML)中有异常高表达,具有髓系特异性,在AML的发病中可能起一定作用,可作为判断AML预后的一个指标。Awwad等【3】。将表达BPl基因的质粒转染ATRA
3、敏感NIM细胞株后,发现ATRA对细胞的抗增殖、促分化作用削弱,说明BPl基因异常表达可能与ATRA耐药有关。112人类E26转录因子-1(Ets-1)基因 Ets-l基因足一种位于11q23的癌基因。Ets转求因子家族属于信号 转导通路的细胞核效应物,受A接磷酸化作用调控基因转求Lulli等【4】研究发现ATRA耐药APL细胞株中Ets一1仍处于高水平,抑制Ets1转求活性或Ets。1基因沉默可促进ATRA对细胞的分化。说明Ets一1基因参与了耐药的产生。113髓系白血病-1(Md-1)基因 Mcl一1荩因是在用佛波酯诱导人Mcll细胞系MLI沿单核巨噬细胞途径分化过程中,作为早期诱导基因被
4、舀次发现,其在调控肿瘤细胞的凋亡、增殖、分化等过程中起一定作用。付劲蓉等【5】发现,临床ATI认耐药的APL患者外周血单个核细胞(MNC)中Mcl1蛋白表达明最卜调。进一步研究发现,对ATRA耐药的HL-50细胞中Mel一1蛋白较野牛型HL_60细胞明显高表达,并可耐受高水平的ATRA而不发生分化、凋亡;Mcl一1 siRNA导入耐药HL-60细胞后,Mcll蛋白表达下调并恢复对ATRA的敏感性。说明Mcl1基因足导致白血病对ATRA耐药因素之一。114 MNl基因 MNI基因位于人类的22号染色体上,编码一种转录共激活因子,在某些AMI,中呈高农达。MNl在正常核型AMI。患者中的高农达与预
5、后差和生存时间短相关。Heuser等【6】。发现MNI过量表达可迅速诱发鼠致死性AML,显著削弱ATRA诱导细胞周期停滞和分化作用,出现ATRA耐药性。研究发现,与高表达MNl患者比较,MNI低水平表达的非M3型AML患者接受ATRA治疗后,能显著提高无事件发生率及总体生存率,说明MNl在E M3的AML中高表达町能与RA的耐药有关。115 Ski基因Ski原癌基因位于1q2224,属于myc家族成员,与细胞周期调节及肿瘤发生具有高度相关性。Ritter等【7】研究发现Ski基因在AML尤其是7学染色体长臂缺失患者的过度表达,阻断RA信号通路、抑制J,ATRA对白血病U937细胞株的分化作用。
6、RA信寸通路的阻断可被组蛋白去乙酰化酶抑制剂丙戊酸部分恢复。12与ATRA耐药相关的蛋白质和酶121 CriptoI蛋白人类Cripto一1蛋白是最可发现的存在于脊椎动物中结构相似的上皮因子(EGFCFC)家族成员之一,其基因定位于3p213。研究发现在人类多种肿瘤中高表达的Cfipto1通过激活P13KAktGSK-3pcSre和RasRafMAPK信号通路,介导细胞增殖和抑制细胞凋亡【8】。包丰昌等【9】研究发现,与对照组相比,包括M3型在内的初治急性白j0L病和临床耐药白血病患者中Cfipw-l蛋白的表达均增高(P005);临床耐约组中其阳性表达率更高,与初治急性白血病组比较差异有统计学
7、意义(P001),在AML组中阴性表达者与阳性农达者相比有更高的完伞缓解率,提示Cripto1蛋白可能参与了AML的发生、发展和耐药的产生。122热休克蛋白(HSPs)HSPs是一类在应激条件下表达上调的热应激蛋自,按照蛋自的大小,HSPs共分为5类,分别为HSPl00、HSP90、HSP70、HSP60以及小分子HSPs。研究发现,白血病细胞分化过程中HSP70表达上调,说明HSP70参与细胞分化过程【10】。但ATRA耐药细胞株MR2中,HSP70表达下调,可能与耐药细胞株MR2217不能被ATRA诱导分化有关。Meyer等【11】川把对ATRA敏感的细胞株NB4和耐药的细胞株R1分别与H
8、SP90抑制剂17AAG培育72 h后,发现这2种APL细胞均出现凋亡,但其机制有别于ATRA介导的反应。123 Src家族Src家族是由原癌基因编码的、位于细胞质的非受体型酪氨酸蛋白激酶,参与细胞内多条信号传递途径,对细胞的生长、发育和功能调控起重要作用。Miranda等【12】王发现抑制SFKs活性町上调RAR受体对靶基因的转录激活,显著增加ATRA对髓系白血病细胞株和人AML患者的分化,但活性Src则抑制靶基因转录,首次证实,SFKs削弱了ATRA对白血病细胞的分化,推测酪氨酸蛋白激酶抑制剂和ATRA联合应用可能逆转白血病细胞对ATRA的耐药。124 DNA拓扑异构酶(Topo)B To
9、po是一种与凋亡相关、可催化DNA拓扑结构变化的核酸酶,在DNA复制、基因转录、基因修复与重组等方面发挥霞要作用。Topo II B荩冈定位于31)24,编码相对分子质量为180 000的同型二聚体蛋白,以ATP供能发挥催化活性。McNalllara等【13】研究发现Topo II B过度表达使APL细胞株对ATRA耐药,其表达沉默可逆转ATRA耐药促进细胞分化。进一步研究发现,PRKCD(protein kinase C delta)抑制剂与RA联合应用逆转APL细胞株对ATRA耐药而诱导其分化,这可能与降低Topo II B蛋白表达水平有关【14】。125肽基脯氨酰顺反式异构酶1(Pinl
10、)Pinl是进化上IF常保守的肽基脯氨酰异构酶家族成员,能特异性识别结合磷酸化的丝氨酸苏氨酸-脯氨酸基序,改变蛋白质构象,影响其活性和稳定性。Gianni等【15】纠发现Pinl表达沉默或Pinl抑制剂町解除Pinl过度表达对RA信号通路的阻断,恢复ATRA对APL细胞株的抗增殖、促分化作用。因此,Pinl可能与ATRA耐药的形成有关。126 XAB2着色性干皮病(XP)是一种由于DNA修复基因缺陷引起的遗传性皮肤病,其病检基因XP分为7个互补组(AG)。Ohnumalshikawa等【16】刮研究发现XAB2过度表达可抑制ATRA对人横纹肌肉瘤细胞株的分化;siRNA使XAB2表达沉默不仅逆
11、转神经母细胞瘤IMR-32细胞株对治疗浓度ATRA的耐药,尚恢复HL-60细胞株对生理浓度(10一10molL“)和治疗浓度(107 molL一)TARA的敏感性【16】。推测XAB2可能是RA受体辅阻遏物成分之一,与ATRA耐药相关。13细胞信号途径异常 研究显示,细胞内多条信哆途径的异常可能与ATRA耐药有关,如cAMPPKA信号途径、PXRCYP3A途径、VEGFEGFR2信号途径等。131环磷酸腺苷蛋白激酶A(cAMP-PKA J信号途径 cAMPPKA信号途径在APL细胞分化中发挥重要作用,降低细胞内cAMP水平或损伤其下游PKA信号均可削弱ATRA对NIM细胞的分化诱导效应;联合使
12、用cAMP与ATRA则能促使对RA耐药的APL细胞株NB4-R1分化成熟。已知细胞内cAMP的生成及降解可通过腺苷酸环化酶(Ac)和磷酸二酯酶(PDE)调节。窦爱霞等【17】研究证实AC拈抗剂能够显著抑制ATRA对NB4细胞的诱导分化作用,而AC激活剂则可以克服NB4一RI细胞对ATRA的耐药,而PDE特异激活剂和拮抗剂对ATRA的作用荩本无影响。推测AC不能正常激活,导致cAMP的合成无法达剑细胞分化所需水平、造成cAMP信号传导途径异常,不能与ATRA信号协同作用,这也许足APL对ATRA产牛耐药的重要原冈之一。132 孕烷x受体-细胞色素P450 3A(PXRCYP3A)途径 已证实AT
13、RA町经PXRCYP26途径的自动新陈代谢产生耐药。PXR是一种配体激活转录因子,许多临床药物均是其配体。Wang等【18】虬研究发现一些临床药物如地塞米松、利福平等作用于PXR及上调CYP3 A表达使ATRA在体内外代谢加快,说明激活PXRCYP3A途径加速ATRA代谢,可能是ATRA耐药的机制之一。133血管内皮生长因子(VEGF)血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)信号途径VEGFR2是一种酪氨酸激酶受体,其胞外段与配体VE(;F结合,是VEGF的主要功能受体,在VEGF的信哆转导及血管内皮生成中起主导作用。Wegiel等【19】。研究发现过度表达的VEGF通过刺激VEGFR2促进人粒
14、单核细胞白血病U937细胞株的增殖、迁移、浸润,抑制ATRA对U937细胞株的凋亡;p27(Kipl)通过VEGFVEGFR-2促进U937细胞的迁移。说明VEGFVEGFR2信够途径可能参与白眦病对A豫A的耐药。2克服ATRA抵抗的对策21临床上已采用的预防耐药方法 (1)CR后不单用ATRA维持,应使川联合化疗以根除残留白血病细胞。(2)采JJ小剂量ATRA疗法,以降低细胞色素P450氧化酶激活。(3)有学者主张问歇用ATRA治疗町减少耐药性。因为发现停用ATRA后增高的CRABPlI可于2周内下降,且ATRA停服3个月后,患者的白血病细胞才恢复对ATRA的敏感性和反应,这一现象可解释为何
15、有的患者停服ATRA 0.5-1.0a,如果复发,再用ArrRA治疗,有的仍可奏效。少数患者问歇服用ATRA,町以长期存活。22产生耐药性后的治疗221新RA衍生物的应用 由日本研制的RA类衍生物Am80与人A7FRA无交叉耐药性,口服Am80 6 mgm-2d-1。治疗24例曾用ATRA治疗取得CR后复发的患者中,14例获得再次CR。Bartolini等【20】研究发现RA类衍生物F町显著抑制耐药白血病细胞株H160R的增殖、促进其凋亡,与组蛋白去乙酰酶抑制剂联合应用时上述效应更屁著。222 三氧化二砷(As:o,)的应用 最早在我国开始用于治疗APL,具有剂量依赖的舣苇效应,高剂量时触发细
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