固体分散技术 (3).ppt
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1、关于固体分散技术(3)现在学习的是第1页,共45页固固体体分分散散体体(solid solid dispersiondispersion)系系指指药药物物高高度度均均匀匀分分散散在在适适宜宜的的载载体体物物质质中中所所形形成成的一种固体物质,又称固体分散体系。的一种固体物质,又称固体分散体系。将将药药物物制制成成固固体体分分散散体体所所采采用用的的制制剂剂技技术称为固体分散技术术称为固体分散技术。第一节第一节 概述概述现在学习的是第2页,共45页固体分散技术的特点是提高难溶性药物的溶固体分散技术的特点是提高难溶性药物的溶出速率和溶解度,以提高药物的吸收和生物出速率和溶解度,以提高药物的吸收和生
2、物利用度。利用度。难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性、或或无定形状态分散在另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中呈固体分散体。难溶性、或肠溶性材料中呈固体分散体。固体分散体可看做是中间体,用以制备药固体分散体可看做是中间体,用以制备药物的物的 速释或缓释制剂,也可制备肠溶制剂。速释或缓释制剂,也可制备肠溶制剂。现在学习的是第3页,共45页制成固体分散体的特点制成固体分散体的特点:增加难溶性药物的溶解度和溶出速率;增加难溶性药物的溶解度和溶出速率;控制药物释放;控制药物释放;掩盖药物的不良嗅味和刺激性;掩盖药物的不良嗅味和刺激性;使
3、液体药物固体化;使液体药物固体化;利利用用载载体体的的包包蔽蔽作作用用,可可延延缓缓药药物物的的水水解解和和氧氧化化增加药物的稳定性。增加药物的稳定性。将将药药物物采采用用难难溶溶性性或或肠肠溶溶性性载载体体材材料料制制成成固固体体分分散散剂剂,可可使使药药物物具具有有缓缓释释或或肠肠溶溶特特性性,可可降降低低药药物的毒副作用。物的毒副作用。现在学习的是第4页,共45页固体分散体的缺点固体分散体的缺点:载药量小。不适合剂量较大的难溶性药物。载药量小。不适合剂量较大的难溶性药物。药物处于高度分散状态,久贮易产生老化药物处于高度分散状态,久贮易产生老化现象(稳定性不高)。现象(稳定性不高)。工业化
4、生产困难。工业化生产困难。现在学习的是第5页,共45页第二节第二节 载体材料载体材料载体材料应具备的条件:无毒、无致癌性、载体材料应具备的条件:无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化,不影响主药的化学不与药物发生化学变化,不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、廉价使药物得到最佳分散状态或缓释效果、廉价易得。易得。常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。性三大类。现在学习的是第6页,共45页(一)水溶性载体材料(一)水溶性载体材料常常用用高高分分子子聚聚合合物物、表
5、表面面活活性性剂剂、有有机机酸酸以及糖类等。以及糖类等。1聚乙二醇类聚乙二醇类 2聚维酮类聚维酮类 3有机酸类有机酸类 4表面活性剂类表面活性剂类 5糖类与醇类糖类与醇类 6.其它亲水性材料其它亲水性材料现在学习的是第7页,共45页1.1.聚乙二醇类聚乙二醇类聚聚乙乙二二醇醇(PEGPEG)是是最最常常用用的的水水溶溶性性载载体体之之一一,是是一一大大类类结结晶晶性性高高分分子子聚聚合合物物的的总总称称。最最常常用用的的PEG4000PEG4000和和PEG6000PEG6000。最最适适合合用用于于固固体体分分散散体体的的分分子子量量在在10001000到到2000020000,熔熔点点较较
6、低低(55655565),毒毒性性小小。化化学学性性质质稳稳定定(但但180180以以上上分分解解),能能与与多多种种药药物物配配伍伍。不干扰药物的含量分析。不干扰药物的含量分析。药药物物为为油油类类时时,宜宜用用分分子子量量更更高高的的PEGPEG类类作作载载体体。单单用用PEG6000PEG6000作作载载体体,则则固固体体分分散散体体变变软软,特别是温度较高时载体发粘特别是温度较高时载体发粘。现在学习的是第8页,共45页2.2.聚维酮类聚维酮类聚聚维维酮酮(PVPPVP)为为无无定定形形高高分分子子聚聚合合物物、无无毒毒、对对热热稳稳定定(150150变变色色),易易溶溶于于水水和和多多
7、种种有有机机溶溶剂剂。由由于于熔熔点点较较高高,不不宜宜采采用用熔熔融法,而宜采用溶剂法制备固体分散物。融法,而宜采用溶剂法制备固体分散物。现在学习的是第9页,共45页PVP对对许许多多药药物物有有较较强强的的抑抑晶晶作作用用,用用PVP制制成成固固体体分分散散体体,其其体体外外溶溶出出度度有有明明显显提提高高,在在体体内内起起效效快快,生生物物利利用用度度也也有有显显著著改善。改善。但但PVPPVP易易吸吸湿湿,制制成成的的固固体体分分散散物物对对湿湿的的稳稳定定性性差差,贮贮存存过过程程中中易易吸吸湿湿而而析析出出药药物物结结晶晶。如如尼尼莫莫地地平平PVPPVP固固体体分分散散物物能能显
8、显著著提提高高尼尼莫莫地地平平的的体体外外溶溶出出速速率率,但但经经相相对对湿湿度度75%75%,4040放放置置三三个个月月后后,溶溶出出速速率率又又回回到到原原药药的水平。的水平。现在学习的是第10页,共45页3有机酸类有机酸类常常用用的的有有枸枸橼橼酸酸、琥琥珀珀酸酸、酒酒石石酸酸、胆酸、去氧胆酸等。胆酸、去氧胆酸等。此此类类载载体体材材料料的的分分子子量量较较小小,易易溶于水而不溶于有机溶剂。溶于水而不溶于有机溶剂。本类不适用于对酸敏感的药物。本类不适用于对酸敏感的药物。现在学习的是第11页,共45页4表面活性剂类表面活性剂类作作为为载载体体材材料料的的表表面面活活性性剂剂大大多多含含
9、聚聚氧氧乙乙烯烯基基,是是较较理理想想的的速速效效载载体体材材料料。其其特特点点是是溶溶于于水水或或有有机机溶溶剂剂、载载药药量量大大、在在蒸蒸发发过程中可阻滞药物产生结晶。过程中可阻滞药物产生结晶。最最为为常常用用的的表表面面活活性性剂剂是是泊泊洛洛沙沙姆姆188188(poloxamer188poloxamer188),为为片片状状固固体体、毒毒性性小小、对对粘粘膜膜刺刺激激性性极极小小、可可采采用用熔熔融融法法和和溶溶剂剂法法制制备备固固体体分分散散体体,可可大大大大提提高高药药物物的的溶溶出出速速率和生物利用度。率和生物利用度。现在学习的是第12页,共45页5 5糖类与醇类糖类与醇类糖
10、糖类类有有右右旋旋糖糖酐酐、半半乳乳糖糖和和蔗蔗糖糖等等,醇醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。它它们们的的特特点点是是水水溶溶性性强强、毒毒性性小小,因因分分子子中中有有多多个个羟羟基基,可可与与药药物物以以氢氢键键结结合合生生成成固固体体分分散散体体,适适用用于于剂剂量量小小、熔点高的药物,尤以甘露醇为最佳。熔点高的药物,尤以甘露醇为最佳。现在学习的是第13页,共45页6其它亲水性材料其它亲水性材料一一些些常常用用的的固固体体制制剂剂优优良良辅辅料料,如如改改性性淀淀粉粉、微微晶晶纤纤维维素素、淀淀粉粉、低低粘粘度度HPMCHPMC、胃胃溶溶性性聚聚丙丙烯烯酸酸树
11、树脂脂以以及及微微粉粉硅硅胶胶等等也也可可用作固体分散体的载体。用作固体分散体的载体。它它们们具具有有良良好好的的亲亲水水性性,除除起起到到药药物物的的分分散散作作用用外外,本本身身还还是是优优良良的的润润湿湿剂剂、分分散散剂剂、助助流流剂剂或或崩崩解解剂剂。此此类类固体分散体可采用溶剂分散法制备固体分散体可采用溶剂分散法制备。现在学习的是第14页,共45页(二)难溶性载体材料1纤维素类纤维素类2聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类3脂质类脂质类现在学习的是第15页,共45页1纤维素类纤维素类v常常用用的的是是乙乙基基纤纤维维素素(ECEC),它它只只能能溶溶于于乙乙醇醇、苯苯、丙丙酮酮、CClCCl
12、4 4等等有有机机溶溶剂剂、无无毒毒、无无药药理理活活性性,是是一一种种理理想想的的不不溶溶性性载载体体材材料料。多多采采用用溶溶剂剂分分散散法法制制备备(乙乙醇醇为为溶溶剂剂)缓释的固体分散体:缓释的固体分散体:ECEC的的用用量量和和粘粘度度对对药药物物的的释释放放速速率率均均有有影影响响,尤尤其其是是ECEC的的用用量量影影响响更更大大;药药物物释释放放的的机机理是扩散控制。理是扩散控制。加加入入HPCHPC、PEGPEG、PVPPVP等等水水溶溶性性物物质质作作致致孔孔剂剂可可以调节释药速率,获得更为理想的缓控释效果。以调节释药速率,获得更为理想的缓控释效果。现在学习的是第16页,共4
13、5页2聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类主主要要为为为为含含季季铵铵基基的的聚聚丙丙烯烯酸酸树树脂脂(商商品品名名:EudragitEudragit,包包括括RLRL和和RSRS等等几几种种型型号号)。此此类类产产品品在在肠肠液液中中不不溶溶,在在胃胃液液中中可可溶溶胀胀,广广泛泛用用于于制制备备缓缓释释固固体体分分散散体体的的材材料。料。也也可可在在此此类类固固体体分分散散体体中中加加入入PEGPEG或或PVPPVP等可调节释药速率等可调节释药速率。现在学习的是第17页,共45页3脂质类脂质类脂脂质质类类材材料料(如如胆胆固固醇醇、-谷谷甾甾醇醇、棕棕榈榈酸酸甘甘油油酯酯、胆胆固固醇醇硬硬脂脂酸酸
14、酯酯、巴巴西西棕棕榈榈蜡蜡等等)也也可可作作为为载载体体制制备备缓缓释释的的固固体体分散体。应采用熔融法制备。分散体。应采用熔融法制备。这这些些脂脂质质类类载载体体可可降降低低药药物物的的释释放放速速率率达达到到缓缓释释的的目目的的。也也可可加加入入PVPPVP、表表面面活活性性剂剂、糖糖类类等等水水溶溶性性材材料料,以以调调节节释释放速率,达到满意的缓释效果。放速率,达到满意的缓释效果。现在学习的是第18页,共45页(三)肠溶性载体材料(三)肠溶性载体材料1纤维素类纤维素类2聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类现在学习的是第19页,共45页1纤维素类纤维素类常常用用的的有有醋醋酸酸纤纤维维素素酞酞酸
15、酸酯酯(CAPCAP)、羟羟丙丙甲甲纤纤维维素素酞酞酸酸酯酯(HPMCPHPMCP,其其商商品品有有两两种种规规格格,分分 别别 为为 HP50HP50、HP55HP55)以以 及及 羧羧 甲甲 乙乙 纤纤 维维 素素(CMECCMEC)等等,它它们们不不溶溶于于胃胃液液,但但均均能能溶溶于于肠肠液中。液中。可可用用于于制制备备胃胃中中不不稳稳定定药药物物的的固固体体分分散散体体,使使其其只只在在肠肠道道中中释释放放和和吸吸收收,使使制制剂剂获获得得较较高高的的疗效(即生物利用度较高)。疗效(即生物利用度较高)。也也可可于于制制备备缓缓释释的的固固体体分分散散体体,控控制制药药物物的的释释放,
16、使制剂获得缓释的效果。放,使制剂获得缓释的效果。现在学习的是第20页,共45页2聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类常常用用聚聚丙丙烯烯酸酸树树脂脂号号及及号号,前前者者在在pH6pH6以以上上的的介介质质中中溶溶解解,后后者者在在pH7pH7以以上上的的介介质质中中溶溶解解,有有时时两两者者联联合合使使用用,可可制制成成缓缓释释速速率率较较理理想想的的固固体分散体。体分散体。布布 洛洛 芬芬 以以Eudragit Eudragit L-100L-100及及 Eudragit Eudragit S-100S-100共共沉沉淀淀物物中中5hr5hr释释药药5050%,8h,8h释药近于完全。释药近于完全
17、。现在学习的是第21页,共45页(一)速释原理 在固体分散体中,药物所处的分散状态是加在固体分散体中,药物所处的分散状态是加快药物溶出速率的重要因素。主要有以下两个方快药物溶出速率的重要因素。主要有以下两个方面:面:1.1.药物的高度分散性药物的高度分散性药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料中存在,药物所处分散以及无定形态在载体材料中存在,药物所处分散状态不同溶出速率也不同,分子分散时溶出最快,状态不同溶出速率也不同,分子分散时溶出最快,其次为无定形,而微晶最慢。其次为无定形,而微晶最慢。三、速释原理及类型三、速释原理及类型
18、现在学习的是第22页,共45页(2)无定形和微晶态分散)无定形和微晶态分散在在固固体体分分散散物物中中,药药物物以以无无定定型型或或亚亚稳稳态态的的晶晶型型存存在在,处处于于高高能能状状态态,它它们们的的扩扩散散能能量量很很高高,所所以以溶溶出出速速度度快快、可可以以达达到到速速释释的的效效果果。药物分散于载体材料中可以两种或多种状态药物分散于载体材料中可以两种或多种状态分散。载体材料可阻止已分散的药物再聚集分散。载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化,有利于药物溶出。粗化,有利于药物溶出。(1)分子分散)分子分散在固体溶液、共沉淀物类型的固体分散体中,药物均在固体溶液、共沉淀物类型的固体分散体
19、中,药物均可以分子形式分散于载体材料中。可以分子形式分散于载体材料中。现在学习的是第23页,共45页(1)载体材料提高药物溶解度)载体材料提高药物溶解度(2)载体材料对药物有抑晶作用)载体材料对药物有抑晶作用(3)载体材料保证药物的高度分散性)载体材料保证药物的高度分散性(4)载体材料可提高药物的可润湿性)载体材料可提高药物的可润湿性药物和载体材料(如药物和载体材料(如PVP)在溶剂蒸发过)在溶剂蒸发过程中,由于氢键、络合作用使粘度增大。程中,由于氢键、络合作用使粘度增大。载体材料能抑制药物晶核的形成及成长,载体材料能抑制药物晶核的形成及成长,使药物成为非结晶性无定形态分散于载体使药物成为非结
20、晶性无定形态分散于载体材料中,得共沉淀物。材料中,得共沉淀物。载体材料对药物溶出的促进作用载体材料对药物溶出的促进作用2.2.载体材料载体材料现在学习的是第24页,共45页(二)缓释原理(二)缓释原理用用水水不不溶溶性性聚聚合合物物、肠肠溶溶性性材材料料、脂脂质质材材料料为为载载体体制制备备的的固固体体分分散散体体,不不仅仅仅仅具具有有提提高高药药物物的的溶溶解解能能力力的的作作用用,而而且且具具有有使使药药物物缓缓慢慢释释放放作作用用,其其释释药药机机制制与与骨骨架架型型制制剂剂缓缓、控释原理相同。控释原理相同。水水溶溶性性药药物物及及难难溶溶性性药药物物均均可可用用固固体体分分散散技技术术
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- 固体分散技术 3 固体 分散 技术
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