酰胺的合成ma讲稿.ppt
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1、关于酰胺的合成MA1第一页,讲稿共六十一页哦2羧酸与胺的缩合酰化反应羧酸与胺的缩合酰化反应氨或胺与酰卤的酰化反应氨或胺与酰卤的酰化反应氨或胺与酸酐的酰化反应氨或胺与酸酐的酰化反应其他缩合方法其他缩合方法酯交换为酰胺酯交换为酰胺氰基转化为酰胺氰基转化为酰胺常见合成酰胺的方法常见合成酰胺的方法第二页,讲稿共六十一页哦3第一部分第一部分:羧酸与胺的缩合酰化反应羧酸与胺的缩合酰化反应第三页,讲稿共六十一页哦4羧酸和胺的直接羧酸和胺的直接缩合反应缩合反应羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法:这一反应是一个这一反应是一个平衡反应,采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水,均
2、平衡反应,采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水,均有利于平衡向产物方向转移。有利于平衡向产物方向转移。除去水的方法通常是在反应物除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。例如将中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。例如将a a-羟基乙酸及苄胺于羟基乙酸及苄胺于9090共热,并蒸出生成的水及过量的苄胺,则生成共热,并蒸出生成的水及过量的苄胺,则生成a a-羟基乙羟基乙酰基苄胺酰基苄胺:第四页,讲稿共六十一页哦5混合酸酐法混合酸酐法 (一一)氯甲酸酯氯甲酸酯法法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而后再与胺反而后再与胺反应得到相
3、应的酰胺。应得到相应的酰胺。这一反应如果酸的这一反应如果酸的a a-位位阻大或者连有吸电子基团,有时会停位位阻大或者连有吸电子基团,有时会停留在混合酸酐这一步留在混合酸酐这一步。但加热可以促使其反应;这一反应也可用于无取代酰胺的合。但加热可以促使其反应;这一反应也可用于无取代酰胺的合成。成。第五页,讲稿共六十一页哦6混合酸酐法混合酸酐法 (二二)羰基二咪唑羰基二咪唑:应用羰基二咪唑应用羰基二咪唑(CDI)(CDI)与羧酸反应得到活性较高的与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑,许多酰基咪唑有一定的稳定性,有时可以分离出来。酰基咪唑,许多酰基咪唑有一定的稳定性,有时可以分离出来。但一般来说其不用分离,
4、反应液直接与胺一锅反应制备相应的但一般来说其不用分离,反应液直接与胺一锅反应制备相应的酰胺;文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应得到的二甲酰胺;文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐基化的三氟甲磺酸盐(CBMIT)(CBMIT)的缩合性能更好。该类反应由于的缩合性能更好。该类反应由于CDICDI或或CBMITCBMIT会和过量的胺反应得到脲的副产物,因此其用量一定要严格会和过量的胺反应得到脲的副产物,因此其用量一定要严格控制在控制在1 1当量。最近有人发现应用当量。最近有人发现应用CDICDI合成合成Weinreb Weinreb 酰胺是一个较酰胺是一个较好的方法
5、。好的方法。第六页,讲稿共六十一页哦7混合混合酸酐法酸酐法 (二二)第七页,讲稿共六十一页哦8混合酸酐法混合酸酐法 (三三)磺酰氯:磺酰氯:另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混合磺酸的混合酸酐,其与胺反应得到相应的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯酸酐,其与胺反应得到相应的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯(MsClMsCl),对甲苯磺酰氯(),对甲苯磺酰氯(TsClTsCl)和对硝基苯磺酰氯()和对硝基苯磺酰氯(NsClNsCl),对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性,其与酸反应生成活性更高的混对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性,其与酸反应生成活性更高的混合酸酐,
6、一般二级胺和三级胺,甚至位阻很大的胺都能顺利反应。合酸酐,一般二级胺和三级胺,甚至位阻很大的胺都能顺利反应。第八页,讲稿共六十一页哦9混合酸酐法混合酸酐法 (四四)BocBoc酸酐酸酐:通过酸与通过酸与BocBoc酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可得到相应的酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可得到相应的伯酰胺。伯酰胺。第九页,讲稿共六十一页哦10题外引伸题外引伸-那些酰胺活性高那些酰胺活性高第十页,讲稿共六十一页哦11碳二亚胺类缩合剂法(一)碳二亚胺类缩合剂法(一)缩合剂缩合剂:利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应用极为利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应用极为广泛,目前常用的缩
7、合剂主要有三种:二环己基碳二亚胺广泛,目前常用的缩合剂主要有三种:二环己基碳二亚胺(DCC)(DCC)、二、二异丙基碳二亚胺异丙基碳二亚胺(DIC)(DIC)和和1-(3-1-(3-二甲胺基丙基二甲胺基丙基)-3-)-3-乙基碳二亚胺乙基碳二亚胺(EDCI)(EDCI)。第十一页,讲稿共六十一页哦12 使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂,如使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂,如4-N,N-4-N,N-二甲基吡啶(二甲基吡啶(DMAPDMAP)、)、1-1-羟基苯并三氮唑羟基苯并三氮唑(HOBt)(HOBt)等等,其主要由于在等等,其主要由于在反应的第一阶段酸对碳二亚胺的
8、加成中间体其并不稳定,若不用酰化反应的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体其并不稳定,若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺,其自身会通过重排成相应的催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺,其自身会通过重排成相应的稳定的脲的副产物稳定的脲的副产物 (Path b).(Path b).碳二亚胺类缩合剂法(一)碳二亚胺类缩合剂法(一)第十二页,讲稿共六十一页哦13 缩合活化剂缩合活化剂:常用的缩合活化剂有以下几种,目前常用的缩合活化剂有以下几种,目前4-N,N-4-N,N-二甲基二甲基吡啶(吡啶(DMAPDMAP)已被广泛应用于催化各种酰化反应。有时在用)已被广泛应用于催化各种酰化反应。有时在用DM
9、APDMAP催化效果不好时,可采用催化效果不好时,可采用4-PPY4-PPY,据相关文献报道其催化能力要比,据相关文献报道其催化能力要比DMAPDMAP高千倍左右。高千倍左右。碳二亚胺类缩合剂法(二)碳二亚胺类缩合剂法(二)第十三页,讲稿共六十一页哦14三个常用的缩合剂的比较三个常用的缩合剂的比较 在三个常用的缩合剂中,在三个常用的缩合剂中,DCCDCC和和DICDIC的价格较为便宜。一般的价格较为便宜。一般DCCDCC和和DMAPDMAP合用,使用合用,使用DCCDCC有一个最大的缺点就是反应的另一产物二环己基脲在一有一个最大的缺点就是反应的另一产物二环己基脲在一般的有机相溶解度很小但又都有
10、一些微溶,因此通过一些常用的纯化方法,般的有机相溶解度很小但又都有一些微溶,因此通过一些常用的纯化方法,重结晶,柱层析等等很难将其除得很彻底;由于二环己基脲在乙醚中的溶解重结晶,柱层析等等很难将其除得很彻底;由于二环己基脲在乙醚中的溶解度相对要比其他溶剂小,度相对要比其他溶剂小,因此处理这类反应一般蒸掉反应溶剂后加入乙醚,因此处理这类反应一般蒸掉反应溶剂后加入乙醚,滤掉大部分的二环己基脲后再进一步处理。滤掉大部分的二环己基脲后再进一步处理。DICDIC由于其产生的二异丙基脲在由于其产生的二异丙基脲在有一般的有机溶剂中溶解度较好,因此一般在组合化学的固相合成中用的较有一般的有机溶剂中溶解度较好,
11、因此一般在组合化学的固相合成中用的较多。多。目前在药物化学中用的最多的是目前在药物化学中用的最多的是EDCIEDCI,其一个主要的特点就是其,其一个主要的特点就是其反应后的生成的脲是水溶性的,很容易被洗掉,一般反应后的生成的脲是水溶性的,很容易被洗掉,一般EDCIEDCI与与HOBtHOBt合用合用(注意(注意:这一反应这一反应HOBtHOBt一般是缺不了的,否则有可能导致缩合产率一般是缺不了的,否则有可能导致缩合产率太低)。有时如果酸的太低)。有时如果酸的a a-位位阻大或者连有吸电子基团,反应会停留位位阻大或者连有吸电子基团,反应会停留在活性酯这一步(这一活性酯的质谱信号较强,可通过在活性
12、酯这一步(这一活性酯的质谱信号较强,可通过MSMS或或LC-MSLC-MS检测检测到)。到)。第十四页,讲稿共六十一页哦15 由于由于HOBtHOBt也是水溶性的,其使得反应的处理和纯化相对要容易。也是水溶性的,其使得反应的处理和纯化相对要容易。一般在这一缩合中要加入碱,特别当用胺或氨基酸的盐酸盐等缩一般在这一缩合中要加入碱,特别当用胺或氨基酸的盐酸盐等缩合,常用的是加合,常用的是加2-32-3当量的当量的N-N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺(甲基吗啡啉或二异丙基乙胺(DIEA,DIEA,Hunig baseHunig base),缩合时以二氯甲烷为溶剂,若底物的溶解度不缩合时以二氯甲烷为溶剂,若
13、底物的溶解度不好,可用好,可用DMFDMF作反应溶剂,再使用该方法进行。作反应溶剂,再使用该方法进行。在使用该方法进行氨基酸缩合时,一般投料必须在零下在使用该方法进行氨基酸缩合时,一般投料必须在零下20203030下进行,并在此温度下搅拌近一小时后再室温搅拌,否则其下进行,并在此温度下搅拌近一小时后再室温搅拌,否则其会引起氨基酸的消旋化。会引起氨基酸的消旋化。三个常用的缩合剂的比较三个常用的缩合剂的比较第十五页,讲稿共六十一页哦16用用DCCDCC缩合法合成酰胺缩合法合成酰胺用用DICDIC缩合法合成酰胺缩合法合成酰胺 三个常用的缩合剂的比较三个常用的缩合剂的比较第十六页,讲稿共六十一页哦17
14、三个常用的缩合剂的比较三个常用的缩合剂的比较用用EDCEDC缩合法合成酰胺缩合法合成酰胺第十七页,讲稿共六十一页哦18鎓盐类的缩合剂法(一)鎓盐类的缩合剂法(一)碳鎓盐类的缩合剂:碳鎓盐类的缩合剂:近年来,许多盐缩合剂被相继开发出来用于酰胺近年来,许多盐缩合剂被相继开发出来用于酰胺的缩合反应,从盐的种类来分,主要有两类:的缩合反应,从盐的种类来分,主要有两类:一类是碳鎓盐,目前常用的为一类是碳鎓盐,目前常用的为O-(7-O-(7-氮杂苯并三氮唑氮杂苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二(二甲二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HATUHATU)、)、O-O-(苯并三氮唑(苯并三氮唑
15、-1-1-基基)-)-二(二甲胺二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐基)碳鎓六氟磷酸盐 (HBTUHBTU)、)、O-(5-O-(5-氯苯并三氮唑氯苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二(二二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HCTUHCTU)、)、O-O-(苯并三氮唑(苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二(二二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TBTUTBTU)、)、O-(N-O-(N-丁二酰亚胺基丁二酰亚胺基)-)-二(二甲胺二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(基)碳鎓四氟硼酸盐(TSTUTSTU)、)、O-(N-endo-5-O-(N-endo-5-降莰烯降莰烯-2,3-
16、2,3-二碳二酰二碳二酰亚胺亚胺)-)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TNTUTNTU)等。)等。第十八页,讲稿共六十一页哦19鎓盐类的缩合剂法(一)鎓盐类的缩合剂法(一)第十九页,讲稿共六十一页哦20 这些试剂性能及应用有一些区别:这些试剂性能及应用有一些区别:HATU HATU 是活性最高的碳鎓盐类缩是活性最高的碳鎓盐类缩合剂,但由于它价格昂贵很少用于工业化生产,而且经常是在其合剂,但由于它价格昂贵很少用于工业化生产,而且经常是在其它缩合剂效果不好时才用到它。它缩合剂效果不好时才用到它。HBTU HBTU 相对来说要经济的多,而且相对来说要经济的多,而且可以用
17、于大多数缩合反应,然而其利较低的收率是限制用于大量生产可以用于大多数缩合反应,然而其利较低的收率是限制用于大量生产的主要原因。的主要原因。HCTUHCTU活性较高,可以代替活性较高,可以代替HATUHATU用于工业化生产,其高活性用于工业化生产,其高活性要归功于有更好活性的要归功于有更好活性的Cl-HOBt Cl-HOBt 中间体。中间体。TSTU TSTU 和和 TNTU TNTU 可以用于含水溶可以用于含水溶剂的酰胺化反应。若将剂的酰胺化反应。若将HATUHATU和和HBTUHBTU的二甲胺基变为四氢吡咯基可以得到的二甲胺基变为四氢吡咯基可以得到活性比它们更高的活性比它们更高的O-(7-O
18、-(7-氮杂苯并三氮唑氮杂苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二(四氢吡咯基)碳二(四氢吡咯基)碳鎓六氟磷酸盐(鎓六氟磷酸盐(HAPyUHAPyU)、)、O-O-(苯并三氮唑(苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二(四氢吡咯基)二(四氢吡咯基)碳鎓六氟磷酸盐(碳鎓六氟磷酸盐(HBPyUHBPyU),但这些试剂的价格极其昂贵。但这些试剂的价格极其昂贵。鎓盐类的缩合剂法(一)鎓盐类的缩合剂法(一)第二十页,讲稿共六十一页哦21使用碳鎓盐缩合剂进行酰胺缩合,主要是通过分子内的转移,一使用碳鎓盐缩合剂进行酰胺缩合,主要是通过分子内的转移,一步得到相应的活性酯,以下以步得到相应的活性酯,以下以HATUHATU的
19、缩合反应为例,说明其反的缩合反应为例,说明其反应机理。应机理。鎓盐类的缩合剂法(一)鎓盐类的缩合剂法(一)第二十一页,讲稿共六十一页哦22鎓盐类的缩合剂法(二)鎓盐类的缩合剂法(二)鏻鎓盐类的缩合剂:鏻鎓盐类的缩合剂:另一类为鏻鎓盐,最早的为苯并三氮唑另一类为鏻鎓盐,最早的为苯并三氮唑-1-1-基氧基氧-三(二甲胺基)鏻鎓六氟磷酸盐三(二甲胺基)鏻鎓六氟磷酸盐 (BOPBOP)试剂,该试剂)试剂,该试剂由于产生致癌的六甲基磷酰胺(由于产生致癌的六甲基磷酰胺(HMPAHMPA)副产物,因而近年来被活)副产物,因而近年来被活性更好的,不产生致癌的副产物的苯并三氮唑性更好的,不产生致癌的副产物的苯并
20、三氮唑-1-1-基氧基氧-三(四氢三(四氢吡咯基)鏻鎓六氟磷酸盐吡咯基)鏻鎓六氟磷酸盐 (PyBOPPyBOP)所代替。)所代替。第二十二页,讲稿共六十一页哦23 在鏻鎓盐类的缩合剂中在鏻鎓盐类的缩合剂中PyBOPPyBOP的是一个较为强的缩合剂,一般的是一个较为强的缩合剂,一般其他缩合剂缩合不好时常常用其他缩合剂缩合不好时常常用PyBOPPyBOP可以得到更好的结果。比如可以得到更好的结果。比如PyBOPPyBOP可用于将氨基酸与氯化铵缩合得到相应的氨基酰胺。最近可用于将氨基酸与氯化铵缩合得到相应的氨基酰胺。最近有报道有报道PyAOPPyAOP的缩合剂具有更强的活性。的缩合剂具有更强的活性。
21、鎓盐类的缩合剂法(二)鎓盐类的缩合剂法(二)第二十三页,讲稿共六十一页哦24用用BOPBOP为缩合剂合成酰胺为缩合剂合成酰胺:用用PyBOPPyBOP为缩合剂合成酰胺为缩合剂合成酰胺:鎓盐类的缩合剂法(二)鎓盐类的缩合剂法(二)第二十四页,讲稿共六十一页哦25有机磷类缩合剂有机磷类缩合剂 多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛应用于酰胺的缩合。如二多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛应用于酰胺的缩合。如二苯基磷酰氯(苯基磷酰氯(DPP-ClDPP-Cl)、氰代磷酸二乙酯()、氰代磷酸二乙酯(DECPDECP)、叠氮化磷酸)、叠氮化磷酸二苯酯(二苯酯(DPPADPPA、硫代二甲基磷酰基叠氮(、硫代二甲
22、基磷酰基叠氮(MPTAMPTA)、)、二(二(2-2-氧氧-3-3-唑唑烷基)磷酰氯(烷基)磷酰氯(BOP-ClBOP-Cl)等。)等。第二十五页,讲稿共六十一页哦26在这些磷酸酯和磷酰胺类缩合剂中,在这些磷酸酯和磷酰胺类缩合剂中,DECPDECP常用于小量的多肽的合常用于小量的多肽的合成,成,BOP-ClBOP-Cl特别适合与氨基酸的合成,其收率、消旋等都较好。但其特别适合与氨基酸的合成,其收率、消旋等都较好。但其缺点是,当胺的反应活性低时,常常得到酰化的唑烷。缺点是,当胺的反应活性低时,常常得到酰化的唑烷。另外,另外,BOP-Cl BOP-Cl 的溶解性较差,导致反应时间较长,有时会长的溶
23、解性较差,导致反应时间较长,有时会长达四五天,常用达四五天,常用DMFDMF做反应溶剂。做反应溶剂。有机磷类缩合剂有机磷类缩合剂第二十六页,讲稿共六十一页哦27 应用应用DPP-ClDPP-Cl为缩合剂合成酰胺:以下反应用为缩合剂合成酰胺:以下反应用DCCDCC只有只有15%15%的收率的收率,但用但用DPP-DPP-ClCl可以得到可以得到94%94%收率收率:用用DPPADPPA为缩合剂合成酰胺:为缩合剂合成酰胺:用用BOP-ClBOP-Cl为缩合剂合成酰胺:为缩合剂合成酰胺:有机磷类缩合剂有机磷类缩合剂第二十七页,讲稿共六十一页哦28其它缩合剂其它缩合剂 三苯基磷三苯基磷-多卤代甲烷多卤
24、代甲烷(Synth.Commun.1990,1105)、三苯基磷、三苯基磷-六氯丙酮六氯丙酮(Tetrahedron Lett.1997,6489)、三苯基磷、三苯基磷-NBS(Tetrahedron lett.1997,5359)等也可以用于酰胺的缩合。另外,当分子内有多个羧基存在等也可以用于酰胺的缩合。另外,当分子内有多个羧基存在时,有文献报道使用三(时,有文献报道使用三(2,6-二甲氧基苯基)铋作缩合剂可选择二甲氧基苯基)铋作缩合剂可选择性的将连接到伯碳原子上的羧基缩合为酰胺,而连接在仲碳和叔性的将连接到伯碳原子上的羧基缩合为酰胺,而连接在仲碳和叔碳上的羧基则不反应。碳上的羧基则不反应。
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