胰岛素研究进展.docx
![资源得分’ title=](/images/score_1.gif)
![资源得分’ title=](/images/score_1.gif)
![资源得分’ title=](/images/score_1.gif)
![资源得分’ title=](/images/score_1.gif)
![资源得分’ title=](/images/score_05.gif)
《胰岛素研究进展.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《胰岛素研究进展.docx(14页珍藏版)》请在得力文库 - 分享文档赚钱的网站上搜索。
1、胰岛素研究进展 摘要:对近年国内外胰岛素口服剂型制剂技术,尤其是胰岛素纳米微粒、脂质体、微囊微球及微乳、复乳制剂的探讨进展作一综述。 关键词:胰岛素;口服给药;探讨进展 中图分类号:R977.1文献标识码:A文章编号:1672-979X(2007)06-0031-04 Progress in Insulin Oral Delivery WANG Jian-lei1,2, WANG Zheng-wu1*, WANG Zhong-ni3 (1. School of Agriculture and Biology, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 20
2、0030, China; 2. School of Chemical and Material Engineering, Southern Yangtze University, Wuxi 214122, China; 3. College of Chemistry, Chemical Engineering and Materials Science, Shandong Normal University, Jinan 250014, China) Abstract:The recent developments for oral administration of insulin are
3、reviewed and analyzed, particularly in the following aspects: nanoparticles, liposomes, microemulsion and multiple emulsion delivery systems. Key words:insulin; oral administration;progress 胰岛素(insulin)是很多糖尿病患者须终生运用的药物。由于胰岛素相对分子质量较大且易被消化道内胃酶、胰酶降解灭活,故注射途径仍是主要给药方式。胰岛素治疗是一个长期的过程,注射给药使患者感到苦痛和不便,所以,国内外学者
4、始终在探讨胰岛素的非注射给药制剂。随着制剂工业的技术进步,近年出现了很多非注射给药途径的胰岛素新剂型,如口服给药,黏膜给药系统(口腔黏膜、鼻黏膜、直肠黏膜、眼黏膜给药等),肺内给药系统,透皮给药系统等。 在非注射给药途径中,口服给药便利而且患者的顺应性好。但是由于胃酸和胃肠道酶对胰岛素有破坏作用,胃肠道黏膜对大分子药物的通透性低1以及肝脏的首过作用,使胰岛素口服给药的生物利用度低。目前探讨人员主要 利用脂质体、纳米粒、微囊、微球等载体削减胃肠道对胰岛素的破坏和降解,促进有效汲取。 1纳米粒 纳米粒是直径小于1m的粒子,在用作药物载体时很简单通过人体最小的毛细血管(约4m),达到药物缓释或在特定
5、组织或靶位释药的目的。目前这种给药技术还处于试验室阶段。 1.1胰岛素纳米粒在人体内的汲取 1987年Saffran等2报道,胰岛素微粒经包袱后装入肠溶胶囊能免受蛋白酶降解。纳米粒在人体汲取部位的相关探讨有:Kimura等3报道,含胰岛素和蛋白质抑制药的聚乙烯醇凝胶微粒能显著且长时间地导致血糖下降,其缘由之一是此微粒能长时间地滞留在肠道下部。吴琼珠等1用大鼠体内小肠段回流试验,探讨以硬脂酸纳米粒为载体的胰岛素在小肠各部位的汲取,表明回肠是最佳汲取部位。另一项探讨4表明,小肠能汲取载有胰岛素的壳聚糖微球,并有降糖疗效。 潘妍等5探讨了胰岛素乳酸/羟基乙酸共聚物纳米粒的制备及口服药效学。他们用1%
6、的poloxamer188乳化剂制备平均粒径为149.6 nm的纳米粒,其包封率为42.8%。将此纳米粒和经壳聚糖包衣的胰岛素乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米粒以同剂量赐予糖尿病大鼠,经包衣的纳米粒相对生物利用度显著提高。探讨者认为壳聚糖包衣的聚酯纳米粒可使胰岛素在胃肠道更好的汲取。张立强等6用离子交联法制备胰岛素壳聚糖复合物纳米粒,运用羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HP55)作肠溶包衣,肠溶包衣纳米粒在人工胃液和肠液中的释药速率均明显低于未包衣纳米粒,突释效应显著减小。未包衣复合物纳米粒能显著降低糖尿病模型大鼠的血糖浓度,降糖效果可持续20 h以上,肠溶包衣后,降糖效果明显增加;肠溶包衣前后在
7、模型大鼠体内24 h的相对生物利用度分别为11.12 %和16.29 %。 陶安进等7用改良的乳化溶剂扩散法分别制备了PLGA纳米粒和肠溶纳米粒(PLGA-HP55 NP,PLGA-HP50 NP,即以肠溶高分子对PLGA包衣),肠溶纳米粒可有效地抑制胰岛素在人工胃液中的释放,与PLGA纳米粒相比可显著降低正常大鼠的血糖浓度。其中PLGA-HP55的降糖作用显著高于PLGA-HP50。pH高的纳米粒有望成为胰岛素口服给药的有效载体。 为了防止胃酸和胃肠道酶对胰岛素的破坏作用,Damge等8在酸性介质中合成含胰岛素的异丁基腈基丙烯酸酯纳米粒。体外探讨表明,分散在含表面活性药的油性介质可爱护胰岛素
8、不被蛋白酶分解。 Elan公司将生物可降解口服给药系统BEODE技术用于胰岛素,可使纳米级微粒按肯定程序在小肠释放,由淋巴系统汲取,避开药物的首过效应。 1.2纳米粒对胰岛素的缓释实力 Mesiha等9制备的聚氰基异丁酯丙烯酸纳米粒可将药物作用时间从6 h延长至72 h,并且生物利用度更好。Merisko等10也制得有良好缓释实力的纳米粒。Christiane等11用生物聚合物和非生物聚合物复配制得纳米离子对胰岛素的包封率可达到约96%,并且可将胰岛素包袱在纳米粒子的内核。 迄今在胰岛素纳米粒探讨领域引人注目的是1988年法国Damge等12报道的胰岛素聚-氰基丙烯酸酯纳米粒,具有一次服用可持
9、续降糖20 d左右的惊人效果。 2脂质体 脂质体作为载体可爱护药物的生物活性,提高稳定性,增加靶向性,延缓释放,提高疗效。脂质体可促进药物在胃肠道主动转运并免受胃肠道蛋白酶的破坏,可以做为胰岛素的载体。它具有与生物膜类似的磷脂双分子层结构,可使药物尤其是小肠无法汲取的大分子药物得以汲取。小肠黏膜细胞还可通过胞饮和胞吞作用干脆汲取纳米脂质体以及脂质体内的大分子蛋白质类药物。 张磊等13通过变更油相容积和油水相比例改进逆相蒸发超声法,制备胰岛素纳米脂质体,平均粒径83.13 nm,正常大鼠小肠给药后有肯定的降血糖作用。 Kisel等14制备了二棕榈酰磷脂酰乙酯等3种脂质体,试验大鼠口服包封胰岛素的
10、脂质体后,血浆中免疫反应胰岛素(即不包含胰岛素抗体的胰岛素)的浓度在1.5 h达到峰值,并能维持3.5 h,同时血糖浓度由2.7 g/L降至接近正常值1.4 g/L。脂质体包封的胰岛素还具有肝细胞靶向性,能尽快复原患者肝脏及循环系统的正常生理功能。 吴正红等15用逆相蒸发法制备聚维酮胰岛素脂质体,聚维酮相对分子质量增加,胃蛋白酶对胰岛素的降解作用减弱。用壳聚糖包覆胰岛素脂质体,口服后血糖值最低时分别为试验前的39.13%和16.94%。吴正红等16用体肠灌流法探讨壳聚糖及其衍生物包覆胰岛素脂质体的肠道汲取,表明胰岛素的肠道汲取及其在肠道中的稳定性均提高。 Wu等17用逆相蒸发制备胰岛素脂质体,
11、发觉Ch(壳聚糖)-CEC(壳聚糖-EDTA轭合物)双层包覆的胰岛素脂质体可抑制负载葡萄糖的正常大鼠血糖的上升。以皮下注射胰岛素为比照,Ch-CEC双层包覆的胰岛素脂质体经向糖尿病模型大鼠和beagle犬给药后,相对药理生物利用度均大于9%,具有较好的降血糖作用并改善了胰岛素的口服利用度。 但口服胰岛素脂质体有局限性,主要表现为(1)胰岛素浓度在制备过程中被稀释,须要增加剂量才能满意治疗的须要;(2)包封率较低;(3)体内稳定性差。这些因素严峻影响了口服胰岛素脂质体制剂的临床应用。 3微囊和微球 包封微囊和微球可避开或削减胃肠道酶对胰岛素的降解作用。胰岛素纳米囊的主要优点是药物经细胞传输或小肠
12、黏膜下淋巴组织集合-派伊尔结转送到血液系统。马学毅等18探讨表明,糖尿病大鼠口服聚丙交酯胰岛素微囊(PLA-MCI),血糖下降显著高于口服等量纯胰岛素的正常大鼠、糖尿病大鼠以及未服药同期饥饿比照的糖尿病大鼠; Ma等19研制了聚丙交酯胰岛素胶囊口服制剂(PLAOMCI),糖尿病大鼠口服后血糖显著下降,最大降幅达80.12%,平均起效时间13 h,峰作用时间712 h,最长持续时间为18 h。 于晓玲等20给糖尿病大鼠口服甲基丙烯酸胰岛素毫微球,血糖在0.5 h起先降低,13 h达高峰,7 h内血糖维持在较低水平,而胰岛素水溶液和不含胰岛素的毫微球则无降血糖作用。给糖尿病模型大鼠口服和灌肠胰岛素
13、毫微球,比较血糖改变,发觉两种给药方式对糖尿病大鼠均有明显的降糖作用,灌肠组降血糖作用起效快且强于口服给药组,但持续时间较短,证明结肠对胰岛素毫微球有良好的汲取。 Morcal等21制备了磷酸钙2聚乙二醇(PEG)-胰岛素-酪蛋白(CAP) 微球,发觉PEG存在时CAP微球的载药量约60%(质量分数),不含PEG时仅10%。王正梅等22用液中干燥法制备了胰岛素口服丙烯酸树脂缓释微球,用扫描电镜和紫外光谱考察内相聚合物浓度和搅拌速度对微球粒径和药物包封率的影响,发觉随着搅拌速度增加和内相聚合物浓度减低,微球粒径减小,药物包封率增加;温度、投药量、分散剂对成球有肯定的影响,加入分散剂硬脂酸镁则能明
14、显改善微球形态,削减粘连。黄可可等23以柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液作为微球解聚介质,用正交法探讨对微球解聚的影响,发觉缓冲液pH值和柠檬酸根离子强度M是影响微球解聚速率的显著因素。当pH 5.6时,微球解聚速率显著增大而胰岛素相对活性显著下降;M 能显著影响微球解聚速率,但对胰岛素相对活性无显著影响。 微囊和微球包封胰岛素可能有以下两个效果,(1)小于500 nm的毫微球可在胃肠道的Peyers淋巴结集中累积,并以完整的结构通过淋巴结集的M细胞将药物释放入循环;(2)胰岛素受到毫微球的爱护,与蛋白水解酶的接触机会大大降低,增加了汲取机会。 4微乳和复乳 胰岛素用脂质包袱,分散于某些脂肪酸或包埋于W
15、/O微乳中,能显著改善口服汲取。有学者探讨了微乳在体内的汲取途径。王召等24选择油酸、水及一种低级醇作为制备125I胰岛素微乳的三元系统,通过相图绘制及电导测定确定W/O型微乳的处方组成,处方中加入适量乳糜形成材料及汲取促进剂以提高微乳的小肠汲取。经十二指肠赐予试验狗15 U/kg的胰岛素微乳,测定上下腔静脉的血药浓度,发觉W/O微乳主要经淋巴循环进入血循环,而经肝门静脉汲取较少,有可能是在肝脏被破坏。Suchat等25利用自然界面聚合法形成W/O微乳制备胰岛素的聚乙基氰基丙酸盐微囊,发觉此方法很适于制备蛋白质类药物微囊,而且简洁便利。 目前探讨较多的是W/O/W型复乳。复乳作为载体能提高胰岛
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 胰岛素 研究进展
![提示](https://www.deliwenku.com/images/bang_tan.gif)
限制150内