药剂科讲座.ppt
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1、药剂科讲座药剂科讲座现在学习的是第1页,共53页内容提要内容提要vv 背景背景vv 现状现状v 小结小结现在学习的是第2页,共53页背景qq药物疗效和不良反应的个体差异药物疗效和不良反应的个体差异临床药物治疗过程中的普通现象,临床药物治疗过程中的普通现象,临床药物治疗过程中的普通现象,临床药物治疗过程中的普通现象,困扰临床医生和患者的主要难题之一困扰临床医生和患者的主要难题之一困扰临床医生和患者的主要难题之一困扰临床医生和患者的主要难题之一qq药物反应个体差异体现在药物反应个体差异体现在药动学药动学药动学药动学药效学药效学药效学药效学 现在学习的是第3页,共53页n n药动学:药理学的一个分支
2、学科,药动学:药理学的一个分支学科,全名是药物代谢动力全名是药物代谢动力学学 。主要研究机体对药物的处置的动态变化。主要研究机体对药物的处置的动态变化。包括药物包括药物在机体内的吸收、分布、代谢及排泄的过程。在机体内的吸收、分布、代谢及排泄的过程。n n药效学:药效学研究主要指对药物药理作用的观测和作药效学:药效学研究主要指对药物药理作用的观测和作用机理的探讨。用机理的探讨。现在学习的是第4页,共53页药物反应个体差异原因药物反应个体差异原因pp环境因素;环境因素;pp遗传因素遗传因素*;药物代谢酶 药物转运体 药物作用受体或靶点 现在学习的是第5页,共53页PART ONE药物代谢酶药物代谢
3、酶现在学习的是第7页,共53页n药物代谢酶:药物代谢酶:n n1 1、酶是由活细胞产生的生物催化剂,本质为蛋白质,酶是由活细胞产生的生物催化剂,本质为蛋白质,具有高度专一性和高效的催化作用。具有高度专一性和高效的催化作用。n n2、药物代谢酶:可以引起药物代谢活性变化,从而改变药物血中浓度,乃至影响药物的药理作用的催化酶。它是药物治疗、药物间相互作用以及个体化最佳治疗方面的重要酶。现在学习的是第8页,共53页药物代谢酶药物代谢酶(一)(一)n n早在早在20世纪世纪50年代年代Wemek即已提出:药物即已提出:药物代谢酶的遗传多态性代谢酶的遗传多态性(genetic polymorphisms
4、)与治疗药物的药效相关。与治疗药物的药效相关。n n遗传多态性:遗传多态性:SNP,Haplotype,Diplotype,ect.现在学习的是第9页,共53页药物代谢酶(二)药物代谢酶(二)n nCYP450同工酶;同工酶;n nN一乙酰基转移酶一乙酰基转移酶(NAT);n n硫嘌呤硫嘌呤-S-甲基转移酶甲基转移酶(TPMT);n n酯酶酯酶(esterase);n n醇脱氢酶醇脱氢酶(ADH)等。等。现在学习的是第10页,共53页药物代谢酶(三)药物代谢酶(三)n nCYP450CYP450广泛存在于生物体内,已知广泛存在于生物体内,已知广泛存在于生物体内,已知广泛存在于生物体内,已知CY
5、P450CYP450基因家族有基因家族有基因家族有基因家族有4 4千种千种千种千种以上,参与多种药物和外源性化合物的代谢。根据以上,参与多种药物和外源性化合物的代谢。根据以上,参与多种药物和外源性化合物的代谢。根据以上,参与多种药物和外源性化合物的代谢。根据CYP450CYP450基因编基因编基因编基因编码蛋白质的相似程度,可分为不同亚家族;码蛋白质的相似程度,可分为不同亚家族;码蛋白质的相似程度,可分为不同亚家族;码蛋白质的相似程度,可分为不同亚家族;n n参与生物转化的主要是参与生物转化的主要是参与生物转化的主要是参与生物转化的主要是CYP1CYP1、CYP2CYP2和和和和CYP3CYP
6、3亚家族。其中亚家族。其中亚家族。其中亚家族。其中CYP1A2CYP1A2、CYP2C9CYP2C9、CYP2C19CYP2C19、CYP2D6CYP2D6、CYP2E1CYP2E1和和和和CYP3A4/5CYP3A4/5与体内药物代谢尤为密切相关,其中与体内药物代谢尤为密切相关,其中与体内药物代谢尤为密切相关,其中与体内药物代谢尤为密切相关,其中CYP2C19,CYP2C19,CYP2D6,CYP2C9CYP2D6,CYP2C9等的基因多态性与药物个体反应差异有很等的基因多态性与药物个体反应差异有很等的基因多态性与药物个体反应差异有很等的基因多态性与药物个体反应差异有很大关联。大关联。大关联
7、。大关联。现在学习的是第11页,共53页CYP2C19 n nCYP2C19在中国人群中呈两态:在中国人群中呈两态:EM:Extensive Metabolizer;EM:Extensive Metabolizer;PM:Poor Metabolizer.n n突变型纯合子病人,对某些药物如地西泮、突变型纯合子病人,对某些药物如地西泮、普萘洛尔和阿米替林,以及质子泵抑制剂普萘洛尔和阿米替林,以及质子泵抑制剂奥美拉唑等更敏感。奥美拉唑等更敏感。现在学习的是第12页,共53页CASE 1n n以以安定安定为例,CYP2C19*2CYP2C19*2纯合子(PMs)血药浓度半衰期血药浓度半衰期(84小
8、时小时)比CYP2C19*CYP2C19*1 1纯合子纯合子(20小时)长4 4倍多,比突变杂合子(64(64小时小时)长长1.3倍。n n对PMs来说,更易发生由于安定血药浓度过高引发的副作用,如镇静作用延长,甚至意识丧失。n n亚洲人亚洲人CYP2C19CYP2C19突变等位基因频率高于欧洲人,相应突变等位基因频率高于欧洲人,相应PMsPMs也较多,所以使用安定类药物时要注意剂量的调整。现在学习的是第13页,共53页CASE 2n n研究证实奥美拉唑的药动学和药效学与CYP2C19的基因多态性存在着明显相关性。n n具有CYP2C19*2和2C19*3变异的病人,其奥美拉唑的血浆浓度较高,
9、药理作用较强(表现为血浆胃泌素浓度下降)。现在学习的是第14页,共53页CASE 2n n研究表明以奥美拉唑(20 mg/日,6 8周)和阿莫西林(2000 mg/日,2周)联合治疗胃和十二指肠溃疡:n nCYP2C19 突变纯合子的治愈率(100%);n nCYP2C19野生型纯合子的治愈率为29%;杂合子为60%;n n个体对药物的代谢存在基因剂量效应。现在学习的是第15页,共53页 CASE 3消化性溃疡临床治疗效果不佳的患者中消化性溃疡临床治疗效果不佳的患者中 CYP2C19强代谢者(强代谢者(EM)占较高比例,而在治疗)占较高比例,而在治疗效果较好的患者中强代谢者所占比例极少。效果较
10、好的患者中强代谢者所占比例极少。对消化性溃疡治疗效果不佳的患者,可以根据其对消化性溃疡治疗效果不佳的患者,可以根据其CYP2C19基因型来选择治疗药物的种类和调整药量。基因型来选择治疗药物的种类和调整药量。现在学习的是第16页,共53页 CYP2D6(一)(一)pCYP2D6:又又 称称 异异 喹喹 胍胍 羟羟 化化 酶酶,仅仅 占占 肝肝 脏脏 总总CYP450的的1%2%。p催催化化药药物物达达80多多种种,包包括括-受受体体阻阻滞滞剂剂、抗抗心心律律失失常常药药及及中中枢枢神神经经系系统统药药物物如如可可待待因因、氟氟伏伏沙沙明明、帕帕罗罗西西汀汀、利利醅醅酮酮、文文拉拉法法新新、西西酞
11、酞普普兰兰、舍舍曲曲林、氟西丁等的生物转化。林、氟西丁等的生物转化。现在学习的是第17页,共53页 CYP2D6(二)(二)qCYP2D6基因多态性:基因多态性:50多处突变;多处突变;70多个等位基因,多个等位基因,PM(poor metabolizer);IM(intermediate metabolizer);EM(extensive metabolizer);UEM(Ultra-extensive metabolizer)现在学习的是第18页,共53页CYP2D6(三)(三)qq不同不同CYP2D6CYP2D6等位基因的频率存在着种族差异等位基因的频率存在着种族差异等位基因的频率存在着
12、种族差异等位基因的频率存在着种族差异:白种人白种人白种人白种人PM PM 发生率为发生率为5 5-10,中国人小于,中国人小于,中国人小于,中国人小于 1 1。相反,中国人却存在着约相反,中国人却存在着约相反,中国人却存在着约相反,中国人却存在着约36酶活性下降的中速代谢者酶活性下降的中速代谢者(IM),其分子机制为存在着催化活性下降的其分子机制为存在着催化活性下降的CYP2D6*10等位等位等位等位基因,该等位基因频率在中国人中间高达基因,该等位基因频率在中国人中间高达基因,该等位基因频率在中国人中间高达基因,该等位基因频率在中国人中间高达58%58%现在学习的是第19页,共53页CASE
13、1n n精神科用药精神科用药去甲替林,大多数抑郁症病人,大多数抑郁症病人(约90%)90%)每天服用75 150 mg,可以达到治疗血药浓度(200 600(200 600 nmol/L)nmol/L)。n n对于PMs,每天服用75 mg75 mg,血药浓度可达,血药浓度可达1300 nmol/L,出现头晕、疲劳、轻微迷糊等不良反应的症状,出现头晕、疲劳、轻微迷糊等不良反应的症状,将剂量减为每天,将剂量减为每天10 20 mg10 20 mg,病人不但获得良好的治,病人不但获得良好的治疗效果,而且没有出现上述不良反应。疗效果,而且没有出现上述不良反应。n nUMsUMs则相反,服用常规剂量的
14、去甲替林,血药浓度非常低,每天需服用300 500 mg300 500 mg或更大剂量才能获得同样治疗效果 现在学习的是第20页,共53页CASE 2n n抗抑郁药帕罗西汀和氟西汀,这些药物治疗指数相对较大,单剂使用不良反应少见。n n然而,由于它们还是CYP2D6竞争性抑制剂,当与其他由CYP2D6代谢的药物(例如:普罗帕酮)联合使用时,会使患者由EM的基因型转变成PM表型,从而会产生不良反应。现在学习的是第21页,共53页氟西汀对普罗帕酮对映体药动学的影响现在学习的是第22页,共53页CYP2C9CYP2C9CYP2C9有三种等位基因,其中有三种等位基因,其中有三种等位基因,其中有三种等位
15、基因,其中CYP2C9*1CYP2C9*1为野生型,为野生型,为野生型,为野生型,CYP2C9*2CYP2C9*2、CYP2C9*3CYP2C9*3为突变型。为突变型。为突变型。为突变型。CYP2C9*2CYP2C9*2、*3 3基因编码的酶其催化活性下降(基因编码的酶其催化活性下降(基因编码的酶其催化活性下降(基因编码的酶其催化活性下降(8 81212)CYP2C9*2CYP2C9*2和和和和2C9*32C9*3在白种人的基因频率在白种人的基因频率在白种人的基因频率在白种人的基因频率(7%10(7%10)较亚裔人较亚裔人较亚裔人较亚裔人(3(3)高得多。高得多。高得多。高得多。该基因突变导致
16、许多该基因突变导致许多该基因突变导致许多该基因突变导致许多CYP2C9CYP2C9药物底物代谢的改变,其中包括药物底物代谢的改变,其中包括药物底物代谢的改变,其中包括药物底物代谢的改变,其中包括华法林、苯妥英钠、吉非诺齐、甲苯磺丁脲和双氯芬酸等。华法林、苯妥英钠、吉非诺齐、甲苯磺丁脲和双氯芬酸等。华法林、苯妥英钠、吉非诺齐、甲苯磺丁脲和双氯芬酸等。华法林、苯妥英钠、吉非诺齐、甲苯磺丁脲和双氯芬酸等。现在学习的是第23页,共53页CASE 1n nArithal 等研究发现,用低剂量华法林(1.5 mg/d)治疗的病例组(低剂量组),携带一个或一个以上CYP2C9突变等位基因几率是对照组的6.2
17、1倍。n n低剂量组在华法林治疗期间出现问题(如因选择最佳剂量而延缓出院、多次住院、需要对华法林异常敏感的病例研究等)的几率是随机对照组的5.97倍,出血并发症的比率是对照组的3.48倍。现在学习的是第24页,共53页CASE 2n n抗癫痫药抗癫痫药苯妥英钠苯妥英钠由由CYP2C9CYP2C9代谢,代谢,1 1例头颅伤患者接受例头颅伤患者接受常规剂量苯妥英钠用于预防癫痫发生,第常规剂量苯妥英钠用于预防癫痫发生,第1010天出现苯妥天出现苯妥英钠过量的神经系统症状英钠过量的神经系统症状(嗜睡、头晕、眼球震颤、小脑嗜睡、头晕、眼球震颤、小脑性共济失调等性共济失调等)。n n检测其血药浓度,发现该
18、病人苯妥英钠的半衰期是检测其血药浓度,发现该病人苯妥英钠的半衰期是103103小时,为平均半衰期(22(22小时)的5倍。倍。n n基因型检测发现该患者基因型为基因型检测发现该患者基因型为CYP2C9*3CYP2C9*3纯合子。现在学习的是第25页,共53页n n另一项研究表明,携带一种突变等位基因另一项研究表明,携带一种突变等位基因(*2(*2或或*3)的病的病人,达到治疗浓度平均所需的人,达到治疗浓度平均所需的苯妥英钠苯妥英钠剂量(199 mg/d)比平均常规剂量(314 mg/d)(314 mg/d)低37%(P 0.01);其中:n n47%47%的突变基因携带者,所需维持剂量的突变基
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