致癌作用.ppt
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1、关于致癌作用现在学习的是第1页,共64页第一节、背景第一节、背景o近年来肿瘤发病率和死亡率不断增高,发癌年龄年轻化;近年来肿瘤发病率和死亡率不断增高,发癌年龄年轻化;o查明了遗传因素和病毒的生物学因素虽与肿瘤发生有关。但查明了遗传因素和病毒的生物学因素虽与肿瘤发生有关。但并非是导致肿瘤发病率增高的主要原因;并非是导致肿瘤发病率增高的主要原因;o发现环境化学污染和某些物理有害因素(如紫外线)与肿发现环境化学污染和某些物理有害因素(如紫外线)与肿瘤发病率密切相关。瘤发病率密切相关。WHO指出指出,人类癌症人类癌症90%与环境与环境因素有关,其中主要是化学因素。因素有关,其中主要是化学因素。现在学习
2、的是第2页,共64页l 恶性肿瘤已成为人类死亡的第一位或第二位恶性肿瘤已成为人类死亡的第一位或第二位 原因,每年全世界约有原因,每年全世界约有700700万人死于癌症万人死于癌症l 近些年,我国恶性肿瘤在各种死因中排列第一位。近些年,我国恶性肿瘤在各种死因中排列第一位。现在学习的是第3页,共64页现在学习的是第4页,共64页现在学习的是第5页,共64页认识化学致癌的历史认识化学致癌的历史1775年年 珀西瓦尔珀西瓦尔波特波特(percival pott)扫烟囱工扫烟囱工阴囊阴囊癌癌;1875年年 德国德国 褐煤干馏工人褐煤干馏工人肺癌高发肺癌高发;1919年年 动物实验证实煤焦油诱发兔耳上皮癌
3、。动物实验证实煤焦油诱发兔耳上皮癌。1930年年 3-4苯并芘,动物实验可引起皮肤癌、肉瘤苯并芘,动物实验可引起皮肤癌、肉瘤等。等。生产合成染料生产合成染料膀胱癌高发膀胱癌高发 在手表指针上涂抹发冷光的镭的妇女,因为常常在手表指针上涂抹发冷光的镭的妇女,因为常常舔刷毛,经诊断患有舌癌。舔刷毛,经诊断患有舌癌。现在学习的是第6页,共64页20世纪世纪50年代早期年代早期 吸烟人群的肺癌发病率日渐上升,比不抽烟吸烟人群的肺癌发病率日渐上升,比不抽烟的人群高上的人群高上20至至30倍。倍。现在学习的是第7页,共64页0 0202040406060808010010012012014014016016
4、0肿瘤死亡率(肿瘤死亡率(1/101/10万)万)1945194519601960197519751990199020052005年份年份36.936.9115.34115.34123.92123.92135.59135.59114.23114.2346.1246.121950-2005年间我国肿瘤死亡率趋势年间我国肿瘤死亡率趋势现在学习的是第8页,共64页5.175.178.598.5918.8418.8420.5720.5722.3922.3924.9324.930 0151530304545606075759090105105构成比()构成比()195719571963196319751
5、975198219821991199120012001年份年份恶性肿瘤恶性肿瘤其他死因其他死因1950-2001年间我国肿瘤死亡人数占总死亡人数的构年间我国肿瘤死亡人数占总死亡人数的构成比变化趋势成比变化趋势现在学习的是第9页,共64页第二节、基本概念第二节、基本概念o致癌作用致癌作用(carcinogenesis)是指环境有害因素引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程过程。o化学致癌化学致癌(chemical carcinogenesis)是指化学物质引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程过程。o具有这类作用的化学物质称为化学致癌物化学致癌物(chemical car
6、cinogen)。现在学习的是第10页,共64页第三节、化学致癌物的分类第三节、化学致癌物的分类 按化学性质按化学性质1 烷化剂烷化剂 直接烷化剂:芥子气、氯甲甲醚、环氧乙烷等;直接烷化剂:芥子气、氯甲甲醚、环氧乙烷等;间接烷化剂:氯乙烯、苯、丁二烯等;间接烷化剂:氯乙烯、苯、丁二烯等;2 多环芳烃:苯并芘、煤焦油、沥青等多环芳烃:苯并芘、煤焦油、沥青等3 芳香胺类:联苯胺、硝基联苯、氨基联苯等芳香胺类:联苯胺、硝基联苯、氨基联苯等4 金属和类金属:镍、铬、镉、砷等金属和类金属:镍、铬、镉、砷等5 霉菌和植物毒素霉菌和植物毒素6 药物:环磷酰胺、己烯雌酚等。药物:环磷酰胺、己烯雌酚等。现在学习
7、的是第11页,共64页 按作用形式按作用形式1 直直接接致致癌癌物物:有有些些致致癌癌物物可可以以不不经经过过代代谢谢活活化化就就具具有活性,称为直接致癌物有活性,称为直接致癌物2 间间接接致致癌癌物物:大大多多数数致致癌癌物物必必须须经经过过代代谢谢活活化化才才具具有有致癌活性,这些致癌物称为间接致癌物。致癌活性,这些致癌物称为间接致癌物。前致癌物、近致癌物、终致癌物。前致癌物、近致癌物、终致癌物。现在学习的是第12页,共64页苯并芘苯并芘联苯胺联苯胺2-乙酰氨基芴乙酰氨基芴现在学习的是第13页,共64页前致癌物前致癌物近致癌物近致癌物终致癌物终致癌物代谢酶代谢酶前致癌物前致癌物:化学物原型
8、无致癌作用,须在体化学物原型无致癌作用,须在体内经代谢转化才具有致癌作用,尚未代谢内经代谢转化才具有致癌作用,尚未代谢活化的形式,即母体化合物活化的形式,即母体化合物。如亚硝胺类,多环芳烃如亚硝胺类,多环芳烃现在学习的是第14页,共64页前致癌物前致癌物近致癌物近致癌物终致癌物终致癌物代谢酶代谢酶近致癌物近致癌物:指前致癌物经代谢活化过程形成指前致癌物经代谢活化过程形成的中间产物,必须进一步代谢活化才具有的中间产物,必须进一步代谢活化才具有致癌作用的物质致癌作用的物质。现在学习的是第15页,共64页前致癌物前致癌物近致癌物近致癌物终致癌物终致癌物代谢酶代谢酶终致癌物终致癌物:不需代谢活化的直接
9、致癌物和不需代谢活化的直接致癌物和间接致癌物经过代谢转化最后产生的活性间接致癌物经过代谢转化最后产生的活性代谢产物的统称。代谢产物的统称。现在学习的是第16页,共64页黄曲霉毒素黄曲霉毒素B1(aflatoxin AFB1)J 代谢:代谢:脱甲基、羟化、环氧化反应脱甲基、羟化、环氧化反应J 羟化代谢产物:羟化代谢产物:与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸结合与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸结合 由尿和胆汁排出由尿和胆汁排出L 环氧化反应产物:环氧化反应产物:黄曲霉毒素黄曲霉毒素B1B1,2 2,3-3-环氧化物环氧化物 可与可与DNA DNA 脱氧鸟嘌呤第脱氧鸟嘌呤第7 7位位N N结合结合 形成加合物形
10、成加合物现在学习的是第17页,共64页多环芳烃(多环芳烃(polycyclic aromatic hydrocarbons,PAH)苯并(苯并(a)芘)芘 benzo(a)pyrene,BaPJ 代谢:代谢:羟化、环氧化反应羟化、环氧化反应J 羟化代谢:羟化代谢:产物与谷胱甘肽结合排出产物与谷胱甘肽结合排出L 环氧化反应:环氧化反应:主要终致癌物主要终致癌物7 7,8-8-二醇二醇9 9,10-10-环氧苯并(环氧苯并(a)芘)芘可与可与DNADNA结合结合现在学习的是第18页,共64页N-亚硝胺(亚硝胺(nitrosamines)二甲基亚硝胺二甲基亚硝胺(dimethynitrosamine
11、 DMA)J 代谢代谢:脱甲基、脱亚硝基反应脱甲基、脱亚硝基反应J 脱亚硝基代谢:脱亚硝基代谢:P450P450催化下生成醛和胺催化下生成醛和胺L 脱甲基代谢:脱甲基代谢:终致癌物终致癌物甲基碳鎓离子甲基碳鎓离子 可使核酸和蛋白质的亲核部位甲基化可使核酸和蛋白质的亲核部位甲基化现在学习的是第19页,共64页3 遗传毒性致癌物:化学物进入细胞后与遗传毒性致癌物:化学物进入细胞后与 DNA共价结合,引起基因突变或染色体畸共价结合,引起基因突变或染色体畸变,从而导致肿瘤形成,称遗传毒性致癌物。变,从而导致肿瘤形成,称遗传毒性致癌物。4 非遗传毒性致癌物:以非遗传物质为靶的致非遗传毒性致癌物:以非遗传
12、物质为靶的致癌物,称非遗传毒性致癌物。癌物,称非遗传毒性致癌物。按作用机制按作用机制现在学习的是第20页,共64页 按作用结果按作用结果WHO下下 属属 的的 国国 际际 癌癌 症症 研研 究究 所所(International Agency for Research on Cancer,IARC)按按动动物物实实验验、临临床床观观察察和和人人群群流流行病学资料,将致癌物分为四类行病学资料,将致癌物分为四类 人类致癌物人类致癌物。对人类致癌证据充分,三方面证据充分。对人类致癌证据充分,三方面证据充分。107107种。种。a a 对对人人类类很很可可能能是是致致癌癌物物。人人类类致致癌癌证证据据
13、有有限限(临临床床观观察察到到但但无无流流行行病病学学资料或无直接因果关系证据)、动物致癌证据充分。资料或无直接因果关系证据)、动物致癌证据充分。5858种。种。b b 对人类可能是致癌物对人类可能是致癌物。人类致癌证据有限、动物也不充分。人类致癌证据有限、动物也不充分。249249种。种。对人类致癌性未定对人类致癌性未定。现有资料不能进行分类。现有资料不能进行分类。512512种。种。人类非致癌物人类非致癌物。1 1种(己内酰胺)。种(己内酰胺)。现在学习的是第21页,共64页第四节、化学致癌机制第四节、化学致癌机制o是多因素、多基因参与的多阶段过程是多因素、多基因参与的多阶段过程n致癌过程
14、与多个肿瘤基因有关;致癌过程与多个肿瘤基因有关;n不同器官来源、不同组织类型、临床阶段乃至同一肿瘤在不不同器官来源、不同组织类型、临床阶段乃至同一肿瘤在不同地区所见的遗传变化是不同的;同地区所见的遗传变化是不同的;n多种环境致癌物、致癌因子或条件可协同作用;多种环境致癌物、致癌因子或条件可协同作用;n个体的不同遗传背景对肿瘤的发生发展有重要影响。个体的不同遗传背景对肿瘤的发生发展有重要影响。现在学习的是第22页,共64页 遗传损伤致癌遗传损伤致癌 DNA加合物形成 癌基因激活与抑癌基因失活 修复功能受损 非遗传损伤致癌非遗传损伤致癌 细胞信号传导障碍 免疫抑制 内分泌失衡 纺锤丝功能受损 现在
15、学习的是第23页,共64页1.DNA加合物加合物亲电性化合物亲电性化合物DNA,RNA,蛋白质蛋白质亲核基团亲核基团加合物加合物基因突变基因突变结构改变结构改变肿瘤肿瘤细胞,血液,尿等细胞,血液,尿等共价结合共价结合现在学习的是第24页,共64页现在学习的是第25页,共64页现在学习的是第26页,共64页2.癌基因与抑癌基因癌基因与抑癌基因 现在学习的是第27页,共64页现在学习的是第28页,共64页现在学习的是第29页,共64页3.DNA损伤的修复能力损伤的修复能力n正常细胞使受损伤的正常细胞使受损伤的DNA分子迅速恢复正常,分子迅速恢复正常,使细胞的遗传稳定性和正常功能得以保持而不使细胞的
16、遗传稳定性和正常功能得以保持而不致发生恶变;致发生恶变;n化学致癌物可使机体对损伤化学致癌物可使机体对损伤DNA的修复能力减的修复能力减弱;弱;nDNA损伤修复缺陷在化学致癌机制中也起重要损伤修复缺陷在化学致癌机制中也起重要作用。作用。现在学习的是第30页,共64页前致癌物前致癌物终致癌物终致癌物细胞含错细胞含错配碱基配碱基细胞死亡细胞死亡不分化的癌不分化的癌分化的肿瘤分化的肿瘤致癌物致癌物-DNA加加合物合物引发的细胞引发的细胞正常细胞正常细胞活化活化转移转移DNA结合结合修复修复DNA复制复制错配修复失败错配修复失败DNA修复修复促长促长进展进展现在学习的是第31页,共64页现在学习的是第
17、32页,共64页第五节、化学致癌过程第五节、化学致癌过程o引发阶段引发阶段(Initiation)主要涉及三种细胞功能:主要涉及三种细胞功能:致癌物代谢致癌物代谢活化致癌物活化致癌物DNA修复修复 修复错误修复错误细胞增殖细胞增殖 “固定固定”错误,产生引发细胞,因为引发细胞错误,产生引发细胞,因为引发细胞不具有自主生长性,因此不是肿瘤细胞。不具有自主生长性,因此不是肿瘤细胞。现在学习的是第33页,共64页o促长阶段促长阶段(Promotion)引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤的过程。引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤的过程。促长剂:影响引发细胞增殖,引起良性局灶性促长剂:影响引发细胞增殖,
18、引起良性局灶性病理损害。如结节、息肉、乳头瘤。病理损害。如结节、息肉、乳头瘤。促长剂本身为非致突变物,单独使用不具有致促长剂本身为非致突变物,单独使用不具有致癌性。癌性。现在学习的是第34页,共64页主要促癌剂主要促癌剂o佛波酯佛波酯(TPA)促进细胞增殖、信号转导促进细胞增殖、信号转导o灭蚁灵灭蚁灵皮肤、肝癌皮肤、肝癌o苯巴比妥苯巴比妥肝癌肝癌o胆酸胆酸结肠癌结肠癌现在学习的是第35页,共64页促长阶段特点:促长阶段特点:o引发剂作用之后,在促癌剂慢性作用下引起引发剂作用之后,在促癌剂慢性作用下引起肿瘤;肿瘤;o引发剂单独作用不会引起肿瘤;引发剂单独作用不会引起肿瘤;o促癌剂单独作用也不会引
19、起肿瘤;促癌剂单独作用也不会引起肿瘤;o必须先引发剂作用,再促癌剂作用;必须先引发剂作用,再促癌剂作用;o引发作用是不可逆的,早期促长作用可逆。引发作用是不可逆的,早期促长作用可逆。现在学习的是第36页,共64页o进展阶段进展阶段(progression)引发细胞群转变成恶性肿瘤的过程,是不可引发细胞群转变成恶性肿瘤的过程,是不可逆的。逆的。现在学习的是第37页,共64页现在学习的是第38页,共64页第六节、致癌作用的影响因素第六节、致癌作用的影响因素联合作用()致癌性的增强致癌性的增强1增强致癌物的吸收;增强致癌物的吸收;2增强遗传毒性致癌物的代谢活化或使其解毒减弱;增强遗传毒性致癌物的代谢
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