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1、帕帕金金森森病病Parkinson disease 命名命名l1817年,英国内科医生James Parkinsonl系统的报告了6个病例l中老年(55-72岁),男性l不自主震颤,以静止状态下更为明显l随意运动减少l躯干前倾,步态慌张呈奔跑样lShaking Palsy命名命名l半个世纪后,引起了法国内科医生Jean-Martin Charcot注意l对帕金森病进行了进一步的观察研究l肌强直与运动迟缓l总结了帕金森病的四项核心症状l纠正了肌无力的论断l认为Parkinson医师是研究该病的先驱lParkinson diseasel4月11日世界帕金森病日 概念概念(definition)l常
2、见的神经系统变性疾病l60岁以上人群患病率达1.7%,80岁以上人群患病率达4%l我国目前约有260余万患者l临床表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和步态异常病因(病因(Etiology)l特发性帕金森病病因迄今未明(idiopathic Parkinsons disease)l发病机制十分复杂,可能与以下因素有关 年龄老化年龄老化 黑质多巴胺能(DA)神经元数目 酪氨酸羟化酶(TH)及多巴脱羧酶(DDC)活力 纹状体DA递质含量 随年龄增长逐年减少!随年龄增长逐年减少!病因(病因(Etiology)-1-1病因(病因(Etiology)-2-2l环境因素环境因素 80年代初美国加州一些吸毒者
3、因误用一种吡啶类衍生物1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)而发病给猴注射后出现酷似人类PD的症状/生化改变/药物治疗反应MPTP在脑内通过一系列生化反应导致DA能神经元变性环境中与MPTP分子结构类似的工农业毒素可能是PD的病因之一病因(病因(Etiology)-3-3l遗传因素遗传因素 PD在一些家族中呈聚集现象 约10%的PD患者有家族史 病因(病因(Etiology)-3-3l遗传因素对PD的影响一直不明确,直到1997年发现了帕金森病的第一个致病基因-SNCASNCA l意大利家系lAD,4代共60余例患者l平均45.6岁发病,病程约9年后死亡病因(病因(Etiolog
4、y)-3-3病因(病因(Etiology)-3-3l在家族性帕金森病中定位克隆了数个致病基因 常染色体显性:SNCA、UCH-L1、LRRK2、GIGYF2 等 常染色体隐性:Parkin、PINK1、DJ-1、ATP13A2、PLA2G6、FBX07 等 l在散发性PD患者中,亦发现了众多PD易感基因病因(病因(Etiology)-4-4l神经元细胞的氧化应激损伤l线粒体功能缺陷l泛素-蛋白酶体功能异常病理(病理(Pathology)-1-1l黑质致密部多巴胺能神经元变性、缺失黑质致密部多巴胺能神经元变性、缺失DA能神经元丢失50%以上时出现症状,症状明显时神经元丢失严重且残留神经元变性,黑
5、色素减少病理(病理(Pathology)-2-2l黑质多巴胺能神经元胞浆内出现特征性的嗜酸性黑质多巴胺能神经元胞浆内出现特征性的嗜酸性包涵体包涵体路易体路易体(Lewy Body,LB)病理(病理(Pathology)-3-3lBraakBraak分级分级生化病理(生化病理(Chemical Pathology)l脑内存在多条多巴胺递质通路,其中最重要的是黑质纹状体通路生化病理(生化病理(Chemical Pathology)生化病理(生化病理(Chemical Pathology)黑质致密部DA神经元酪氨酸 TH L-DOPA DDC DA自血流摄取脑内酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶黑质-纹状体束壳
6、核&尾状核细胞作用于生化病理(生化病理(Chemical Pathology)单胺氧化酶(MAO)儿茶酚-氧位-甲基转移酶 (COMT)分解成高香草酸(HVA)生化病理(生化病理(Chemical Pathology)生化病理(生化病理(Chemical Pathology)DA神经元对纹状体GABA源性递质释放起抑制作用ACh神经元对纹状体GABA源性递质释放起兴奋作用生化病理(生化病理(Chemical Pathology)DA神经元变性破坏纹状体GABA神经元的多巴胺抑制与ACh兴奋的平衡净效应是增加纹状体GABA释放 生化病理(生化病理(Chemical Pathology)l多巴胺与
7、乙酰胆碱是纹状体内两种重要的神经递质,二者功能互相拮抗l多巴胺是兴奋性递质l而乙酰胆碱是抑制性递质生化病理(生化病理(Chemical Pathology)生化病理(生化病理(Chemical Pathology)l黑质黑质-纹状体多巴胺系统功能严重紊乱,多巴胺含纹状体多巴胺系统功能严重紊乱,多巴胺含量显著减少量显著减少l多巴胺减少的程度与临床症状的严重程度呈正比多巴胺减少的程度与临床症状的严重程度呈正比生化病理(生化病理(Chemical Pathology)瑞典Arvid Carlsson因发现DA信号转导功能及在控制运动中的作用成为2000年诺贝尔医学奖的三个得主之一 他的研究使人们认识
8、到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病并推动了该病治疗药物研制临床症状(Clinical features)多在60岁后发病偶有20余岁发病者起病隐袭缓慢进展逐渐加剧临床症状(Clinical features)症状常自一侧上肢开始同侧下肢对侧上肢及下肢呈“N”字型进展(65%70%)25%30%的病例自一侧下肢开始双下肢同时开始者极少见包括静止性震颤(static tremor)运动迟缓(bradykinesia)肌强直(rigidity)姿势步态异常(abnormal posture and gait)临床症状(Clinical features)临床表现(Clinical features
9、)静止性震颤肌强直运动迟缓姿势步态异常运动迟缓(10%)首发症状肌强直(10%)步行障碍(12%)震颤(60%70%)1.静止性震颤(static tremor)拇指与食指搓丸样(pill-rolling)动作60%70%首发症状从一侧上肢远端开始逐渐扩展到同侧下肢及对侧肢体最后累及下颌/唇/舌/头安静时出现随意运动减轻紧张时加剧入睡后消失下颌震颤下颌震颤 1.静止性震颤(static tremor)少数患者尤其70岁以上发病者可不出现震颤部分患者可合并姿势性震颤 2.肌强直(rigidity)屈肌伸肌均受累被动运动关节阻力始终增高(铅管样强直)若伴震颤感觉均匀阻力有断续停顿似转动齿轮(齿轮样
10、强直)肌强直静止性震颤叠加所致3.运动迟缓(bradykinesia)因肌张力增高姿势反射障碍使起床/翻身/步行/变换方向等运动迟缓运动迟缓、运动减少运动迟缓、运动减少3.运动迟缓(bradykinesia)表情肌活动少双眼凝视瞬目减少呈面具脸(masked face)流涎面具脸面具脸3.运动迟缓(bradykinesia)随意动作减少始动困难做序列性动作困难手指精细动作(系纽扣鞋带等)困难&僵住小写症(micrographia)3.运动迟缓(bradykinesia)4.姿势步态异常(abnormal posture and gait)启动困难小步态上肢摆动消失转弯-平衡障碍站-屈曲体姿行-
11、步态异常5.非运动症状的其他症状非运动症状的其他症状l精神症状l认知功能减退l自主神经功能障碍l感觉障碍 辅助检查(Investigations)血/CSF常规无异常CT/MRI无特征所见 辅助检查(Investigations)遗传学检测可发现家族性PD基因突变高效液相色谱(HPLC)检测CSF/尿HVAPET、SPECT发现脑内多巴胺转运体功能降低PROGRESSIVE LOSS OF STRIATAL-CIT UPTAKEBaseline22 months34 months46 monthsPET显示PD脑内DAT功能显著降低PET&SPECT可发现PD脑内DAT功能显著诊断诊断(Dia
12、gnosis)l隐匿起病,进行性加重l主要临床症状 诊断主要依赖于病史+临床症状+体征 无特异性检查方法诊断(Diagnosis)左旋多巴治疗有效症状不对称无下列体征眼外肌麻痹小脑征体位性低血压锥体系损害肌萎缩无帕金森综合征(Pakinsonism)病因如脑外伤/CVD/病毒感染/金属中毒/CO中毒等 鉴别诊断(Differential Diagnosis)1/3的患者家族史(+)运动性震颤无肌强直&运动迟缓饮酒&服心得安震颤显著减轻发病年龄早特发性震颤帕金森综合征(Parkinsonism)均有明确的病因药物(吩噻嗪类、丁酰苯类、利血平、锂剂、胃复安、氟桂利嗪、吗丁啉)中毒(一氧化碳、重金属
13、)脑血管病脑炎脑外伤伴帕金森病表现的其他神经变性病(1)多系统萎缩(Muti-System atrophy,MSA)主要累及基底节/脑桥/橄榄/小脑/自主神经系统表现锥体外系锥体系/小脑/自主神经症状根据主要症状分为:纹状体黑质变性(SND)Shy-Drager综合征(SDS)橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)多系统萎缩(MSA)纹状体黑质变性(SND)左旋多巴疗效差运动迟缓、肌强直、震颤不明显可有锥体系、小脑、自主神经症状累及尾状核、壳核、苍白球多系统萎缩(MSA)Shy-Drager综合征(SDS)自主神经症状最突出直立性低血压性功能障碍和排尿障碍多系统萎缩(MSA)橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)
14、小脑&锥体系症状最突出MRI显示小脑&橄榄体萎缩(2)进行性核上性麻痹l核上性眼肌麻痹l可有肌张力升高、球麻痹、平衡障碍等帕金森病表现l震颤不明显l对左旋多巴反应差(3)皮质基底节变性l可有肌张力增高、运动迟缓、姿势不稳等帕金森病表现l肌阵挛、皮层觉消失、失用、失语、痴呆l左旋多巴无效 治疗(治疗(treament)延缓病程缓解症状提高生活质量 药物治疗原则(principle)若疾病影响患者日常生活&工作能力需药物治疗疾病早期无须特殊治疗鼓励患者多主动运动PD仍以药物治疗为主 药物治疗原则(principle)恢复纹状体DA&ACh递质系统平衡药物治疗只能改善症状不能阻止病情发展需终生服用A
15、chDA1.抗胆碱能药副作用口干、视物模糊便秘、排尿困难严重者幻觉、妄想青光眼、前列腺肥大患者禁用对震颤&强直有一定效果运动迟缓疗效较差常用安坦(artane)12mg/3次/d2.金刚烷胺(amantadine)副作用较少不安、意识模糊下肢网状青斑踝部水肿心律失常肾功能不全癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用促进N末梢释放DA减少DA再摄取单独或合用抗胆碱能药适于早期轻症患者许多患者无效或疗效短100mg/2次/d不宜超过300mg/d3.左旋多巴制剂左旋多巴&外周多巴胺脱羧酶抑制剂是目前最有效控制症状药物机制补充外源性多巴胺前体苄丝肼苄丝肼卡比多巴卡比多巴DopamineLevodopaDDCL
16、evodopaDDCDopamine外外 周周中中 枢枢LevodopaDopamine3.左旋多巴制剂饭前或后1小时服用剂量应个体化治疗原则从小剂量开始缓慢递增剂量左旋多巴的并发症1.运动症状波动(Motor Fluctuations)剂末效应(Wearing-off)每次给药后固定时间内出现运动功能下降,用药后又改善“开-关”现象(On-off)无法预测的运动不能、运动改善交替出现症状在突然缓解及加重中波动可僵住(Freezing)剂末效应的处理剂末效应的处理l增加服药次数。l换用控释片,剂量需增加20-30%。l加用长半衰期的多巴胺受体激动剂l加用COMT抑制剂l加用MAO-Bl手术治疗
17、开关现象处理开关现象处理 试用多巴胺受体激动剂试用多巴胺受体激动剂左旋多巴的并发症(1)剂峰运动障碍(Peak-dose dyskinesia)2.异动症(Dyskinesia)(2)双向运动障碍(Onset&end-of-dose dyskinesia)(3)清晨肌张力障碍(Early-morning dystonia)剂峰异动症处理剂峰异动症处理l减少每次左旋多巴剂量l加用受体激动剂或COMTl加用金刚烷胺l停用控释片,换为标准片双相异动症处理双相异动症处理l控释片换为标准片,或水溶制剂,可有效缓解剂初异动症l加用长半衰期受体激动剂或COMT,可缓解剂末异动症清晨肌张力障碍处理清晨肌张力障
18、碍处理l睡前加服控释片或长效受体激动剂l晨起后服用标准片或水溶制剂l麦角类包括溴隐亭、培高利特、卡麦角林、麦角乙脲l非麦角类包括普拉克索、吡贝地尔、阿扑吗啡、罗替伐汀4.多巴胺受体激动剂5.单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂 L-DPDDCDA递质作用递质作用MAO-B抑制剂抑制剂MAO-B HVA5.单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂 早期病人可单用或与美多芭合用治疗中期病人不易引起异动症及症状波动副作用消化道症状体位性低血压失眠多见不宜晚上用司来吉兰(seleegiline)丙炔苯丙胺(deprenyl)2.55mg,2次/d抑制多巴胺氧化降解减少氧化自由基生成 HVA6.儿茶酚儿茶酚-氧位氧
19、位-甲基转移酶抑制剂(甲基转移酶抑制剂(COMT)L-DPDDCDA递质作用递质作用 COMP 抑制剂抑制剂COMP6.儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂柯丹(Comtan)恩托卡朋(Entacapone)答是美(Tasmar)托卡朋(Tolcapone)抑制L-Dopa在外周代谢维持L-Dopa血浆稳定浓度年龄较轻一侧的震颤、强直效果较好术后仍需药物治疗外科治疗-脑深部电刺激(DBS)适于药物治疗失效出现异动症患者刺激靶点-丘脑底核&苍白球原理-纠正基底节过高的抑制性输出以改善症状ActivaTM 运动控制系统DBS治疗治疗PD目前对手术治疗的评价1.帕金森病手术治疗也是对症治疗2.DBS是中晚期PD患者药物治疗失败后 的较好选择,不适宜早期患者3.毁损术不应提倡4.术后仍要坚持服药 tremor rigidity bradykinesia abnormal posture and gait Treatment:substitute to dopamine
限制150内