《DNA的损伤与修复》PPT课件.ppt
《《DNA的损伤与修复》PPT课件.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《《DNA的损伤与修复》PPT课件.ppt(88页珍藏版)》请在得力文库 - 分享文档赚钱的网站上搜索。
1、第六章第六章DNA的损伤与修复的损伤与修复The damage and repair of DNAn nDNADNA双螺旋结构发生的任何改变。双螺旋结构发生的任何改变。双螺旋结构发生的任何改变。双螺旋结构发生的任何改变。主要分为两种:主要分为两种:主要分为两种:主要分为两种:n单个碱基的改变单个碱基的改变n双螺旋结构的异常扭曲双螺旋结构的异常扭曲DNA损伤的概念:损伤的概念:n nDNADNA存储着生物体赖以生存和繁衍的遗传信息,存储着生物体赖以生存和繁衍的遗传信息,存储着生物体赖以生存和繁衍的遗传信息,存储着生物体赖以生存和繁衍的遗传信息,维护维护维护维护DNADNA分子的完整性对细胞至关紧
2、要分子的完整性对细胞至关紧要分子的完整性对细胞至关紧要分子的完整性对细胞至关紧要;n修复修复DNA损伤的能力是生物能保持遗传稳定性损伤的能力是生物能保持遗传稳定性所在;所在;nDNA分子的变化并不是全部都能被修复成原样分子的变化并不是全部都能被修复成原样的,因此生物才会有变异、有进化。的,因此生物才会有变异、有进化。DNA损伤修复的重要性损伤修复的重要性5.1DNA损伤的原因损伤的原因5.1.1DNA分子自发性损伤分子自发性损伤1.DNA复制中的错误复制中的错误碱基配对的错误概率约为碱基配对的错误概率约为10-1_10-2;在;在DNA聚合酶聚合酶的校对作用下,错配概率降到的校对作用下,错配概
3、率降到10-5_10-6;再经过再经过DNA结合蛋白和其他因素作用下,错配率仍结合蛋白和其他因素作用下,错配率仍在在10-10。(1)碱基的异构互变)碱基的异构互变DNA每种碱基有几种形式,称互变异构体,每种碱基有几种形式,称互变异构体,异构体中原子的位置及原子之间的键有所不同。异构体中原子的位置及原子之间的键有所不同。碱基各自的异构体间可以自发发生变化(烯碱基各自的异构体间可以自发发生变化(烯醇式与酮基间互变)醇式与酮基间互变);A=CT=G上述配对发生在上述配对发生在DNA复制时,会造成子代复制时,会造成子代DNA序列与亲代序列与亲代DNA不同的错误损伤不同的错误损伤.同型异构体转换同型异
4、构体转换=O-OH同型异构体转换同型异构体转换-NH2-NH异构互变造成的复制损伤异构互变造成的复制损伤(2)碱基的脱氨基作用)碱基的脱氨基作用碱基的环外氨基自发脱落,碱基的环外氨基自发脱落,C变为变为U,A变为次黄变为次黄嘌呤(嘌呤(H),),G变为黄嘌呤(变为黄嘌呤(X)。复制时,复制时,U与与A配对、配对、H和和X都与都与C配对会导致子代配对会导致子代DNA序列的错误变化。序列的错误变化。(3)脱嘌呤与脱嘧啶脱嘌呤与脱嘧啶(碱基丢失碱基丢失)自发水解使嘌呤和嘧啶从自发水解使嘌呤和嘧啶从DNA链的核糖磷酸骨架上脱落。链的核糖磷酸骨架上脱落。哺乳类动物细胞,在哺乳类动物细胞,在30C下,下,
5、20h内内DNA链自发脱落嘌呤链自发脱落嘌呤约约1000个,嘧啶约个,嘧啶约500个。个。(4)活性氧引起的碱基修饰与链断裂)活性氧引起的碱基修饰与链断裂细胞呼吸的副产物细胞呼吸的副产物O2-,H2O2造成造成DNA损伤,产损伤,产生一些碱基修饰物(胸腺嘧啶乙二醇、羟甲基尿嘧生一些碱基修饰物(胸腺嘧啶乙二醇、羟甲基尿嘧啶等),还可引起啶等),还可引起DNA单链断裂等损伤单链断裂等损伤;这些损失这些损失的积累可导致老化。的积累可导致老化。2.物理因素引起的物理因素引起的DNA损伤损伤(1)紫外线()紫外线(UV)引起的)引起的DNA损伤损伤DNA受到大剂量紫外线(受到大剂量紫外线(260nm)照
6、射时,同一条链照射时,同一条链上相邻的上相邻的嘧啶以共价键连成二聚体嘧啶以共价键连成二聚体;TT,CC,CT之间都之间都可形成二聚体。可形成二聚体。复制时,此处产生复制时,此处产生空耗过程,空耗过程,DNA不不能复制,细胞不能能复制,细胞不能分裂,导致凋亡。分裂,导致凋亡。紫外线引起的紫外线引起的DNA损伤损伤最易形成胸腺嘧啶二聚体最易形成胸腺嘧啶二聚体(TT)(2)电辐射引起的)电辐射引起的DNA损伤损伤碱基变化碱基变化细胞中的水经辐射解离后产生大量细胞中的水经辐射解离后产生大量OH-自由基,自由基,使使DNA链上的链上的碱碱基氧化修饰、形成过氧化物的、基氧化修饰、形成过氧化物的、导致导致碱
7、碱基环的破坏和脱落等。基环的破坏和脱落等。脱氧核糖变化脱氧核糖变化脱氧核糖上的每个碳原子和羟基上的氢都能与脱氧核糖上的每个碳原子和羟基上的氢都能与OH-反应,导致脱氧核糖分解,最后会引起反应,导致脱氧核糖分解,最后会引起DNA链链断裂。断裂。DNA链断裂链断裂脱氧核糖破坏或磷酸二酯键断开而导致脱氧核糖破坏或磷酸二酯键断开而导致DNA链断裂。链断裂。一条链断裂称单链断裂(一条链断裂称单链断裂(single strand broken);DNA双链在同一处或相近处断裂称为双链断裂(双链在同一处或相近处断裂称为双链断裂(double strand broken)胶联胶联(binding)同一条同一条
8、DNA链上或两条链上或两条DNA链上的链上的碱碱基间以共价键基间以共价键结合;结合;DNA与蛋白质之间也以共价键相连;组蛋白、染与蛋白质之间也以共价键相连;组蛋白、染色质中的非组蛋白、调控蛋白、与复制和转录有关的酶色质中的非组蛋白、调控蛋白、与复制和转录有关的酶都会与都会与DNA以共价键连接。以共价键连接。胶联胶联是细胞受电离辐射后在显微镜下看到的染色体是细胞受电离辐射后在显微镜下看到的染色体畸变的分子基础,会影响细胞的功能和畸变的分子基础,会影响细胞的功能和DNA复制。复制。辐射引起辐射引起DNADNA分子结构的多种变化分子结构的多种变化(2)烷基剂对)烷基剂对DNA的损伤的损伤(1)碱基类
9、似物、修饰剂对)碱基类似物、修饰剂对DNA的损伤的损伤(3)嵌合剂对)嵌合剂对DNA的损伤。的损伤。3.化学因素引起的化学因素引起的DNA损伤损伤(1)碱基类似物对碱基类似物对DNA的损伤的损伤 某些化学物质和正常的碱基在结构上类似,有时会替代某些化学物质和正常的碱基在结构上类似,有时会替代正常碱基而掺入正常碱基而掺入DNA分子,一旦这些碱基类似物进人分子,一旦这些碱基类似物进人DNA后,后,由于它们的配对能力不同于正常碱基,便引起由于它们的配对能力不同于正常碱基,便引起DNA复制过程复制过程中其对应位置上插入不正确碱基。中其对应位置上插入不正确碱基。例如例如 5-5-溴尿嘧啶(溴尿嘧啶(BU
10、BU)和)和 5-5-溴脱氧尿嘧啶(溴脱氧尿嘧啶(BrdUBrdU)是)是T T结结构类似物。细菌在含构类似物。细菌在含BUBU的培养基中培养时,部分的培养基中培养时,部分DNADNA中的中的T T被被BUBU取代,取代,BUBU有两种互变异构体,一种是酮式结构(第有两种互变异构体,一种是酮式结构(第6 6位上有一个位上有一个酮基),它可以代替酮基),它可以代替T T而掺入而掺入DNADNA,并与,并与A A配对;当配对;当BUBU发生互变异发生互变异构成为烯醇式(第构成为烯醇式(第6 6位上是一个羟基)后,就容易和位上是一个羟基)后,就容易和G G配对。配对。通常以酮式存在,有时也以烯醇式存
11、在。当通常以酮式存在,有时也以烯醇式存在。当BUBU先以酮式掺先以酮式掺入入DNADNA,继而又变成烯醇式时,进一步复制使,继而又变成烯醇式时,进一步复制使DNADNA中中 A-TA-T对变成对变成 G-CG-C对。同样道理也引起对。同样道理也引起 G-CG-C向向 A-TA-T的转换,的转换,BUBU可以使细菌可以使细菌的突变率提高近万倍。的突变率提高近万倍。除除BU外,还有外,还有5-溴脱氧尿苷、溴脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、氟尿嘧啶、5-氯尿嘧氯尿嘧啶及它们的脱氧核苷。啶及它们的脱氧核苷。另一种被广泛应用的碱基类似物是另一种被广泛应用的碱基类似物是2-氨基嘌呤(氨基嘌呤(2-AP),是一种腺
12、嘌呤),是一种腺嘌呤A类似物,可和胸腺嘧啶类似物,可和胸腺嘧啶T配对。可配对。可再和胞嘧啶再和胞嘧啶C配对,配对,产生产生A-T、G-C的转换的转换,或,或2-AP以和以和胞嘧啶胞嘧啶C配对形式进入配对形式进入DNA后再和胸腺嘧啶后再和胸腺嘧啶T配对后产生配对后产生G-C、A-T的转换。的转换。(2)烷化剂引起的烷化剂引起的DNA损伤(特异性错配)损伤(特异性错配)某些诱变剂不掺入某些诱变剂不掺入DNA,而通过改变碱基的结构从而引起,而通过改变碱基的结构从而引起特异性错配,如烷化剂(是一类亲电子的化合物,具有一个或特异性错配,如烷化剂(是一类亲电子的化合物,具有一个或多个活性烷基)。它们的诱变
13、作用是使多个活性烷基)。它们的诱变作用是使DNA中的碱基烷化。中的碱基烷化。活性烷基不稳定,能转移到其他分子的电子密度较高的位活性烷基不稳定,能转移到其他分子的电子密度较高的位置上,并置换其中的氢原子,使其成为不稳定的物质。置上,并置换其中的氢原子,使其成为不稳定的物质。烷化剂的种类很多,常见的有甲磺酸乙酯(烷化剂的种类很多,常见的有甲磺酸乙酯(EMS)、亚硝)、亚硝基胍(基胍(NG)和芥子气等。)和芥子气等。EMS能使鸟嘌呤的能使鸟嘌呤的N位置上有乙基,成为位置上有乙基,成为7一乙基鸟嘌一乙基鸟嘌呤。与胸腺嘧啶配对,故呤。与胸腺嘧啶配对,故能使能使G-C转换成转换成A-T。烷化剂的另一作用是
14、烷化剂的另一作用是脱嘌呤脱嘌呤。例如烷基在鸟嘌呤。例如烷基在鸟嘌呤N位上位上活化糖苷键引起断裂,使嘌呤从活化糖苷键引起断裂,使嘌呤从DNA链上脱掉,产生缺口。链上脱掉,产生缺口。复制时,与缺口对应的位点上可能配上任一碱基,从而引复制时,与缺口对应的位点上可能配上任一碱基,从而引起转换或颠换;而且去嘌呤后的起转换或颠换;而且去嘌呤后的DNA容易发生断裂,引起容易发生断裂,引起缺失或其他突变。缺失或其他突变。(3)嵌合剂的致突变作用。嵌合剂的致突变作用。嵌合染料是另一类重要的嵌合染料是另一类重要的DNA修饰剂。包括丫啶橙修饰剂。包括丫啶橙(acridineorange)、原黄素()、原黄素(pro
15、flavin)、叮黄素)、叮黄素(acriflavine)等染料。)等染料。这些试剂为平面分子,其分子大小与碱基对大小差不这些试剂为平面分子,其分子大小与碱基对大小差不多,可以嵌入到多,可以嵌入到DNA双链碱基对之间,在嵌入位置上引起双链碱基对之间,在嵌入位置上引起单个碱基对的插入或缺失突变。嵌合染料也能嵌入单链单个碱基对的插入或缺失突变。嵌合染料也能嵌入单链DNA的碱基之间,这些突变都会引起阅读框的改变,造成的碱基之间,这些突变都会引起阅读框的改变,造成移码突变。移码突变。概念:概念:由各种诱变剂诱发的由各种诱变剂诱发的DNA的突变。每一种诱变剂有其对的突变。每一种诱变剂有其对应的特异性(如
16、对应的特异性(如对G-C,A-T转换)和对特定的突变位点的偏转换)和对特定的突变位点的偏好,例如:甲磺酸乙酯(好,例如:甲磺酸乙酯(EMS)和紫外线()和紫外线(UV)“偏好偏好”G-C,A-T转换,黄曲霉素转换,黄曲霉素B1(AFB1)则偏好于)则偏好于C-G,A-T颠换。颠换。诱变机制:诱变机制:诱变剂通过诱变剂通过3种机制诱发突变:取代种机制诱发突变:取代DNA中的一个碱基;中的一个碱基;改变一个碱基使之发生错配;破坏一个碱基使之在正常情况改变一个碱基使之发生错配;破坏一个碱基使之在正常情况下无法配对。下无法配对。4.诱发突变诱发突变诱发突变与人类的癌症诱发突变与人类的癌症黄曲霉素(黄曲
17、霉素(AFB)引起肝癌,紫外线()引起肝癌,紫外线(UV)照射)照射会导致皮肤癌。会导致皮肤癌。肿瘤抑制基因是一种编码抑制肿瘤形成的蛋白质肿瘤抑制基因是一种编码抑制肿瘤形成的蛋白质基因。如果发生突变则会致癌。对南非和东亚肝癌病基因。如果发生突变则会致癌。对南非和东亚肝癌病人的人的P53基因的分析发现,基因的分析发现,AFB特异性诱导特异性诱导GT颠换,颠换,引起引起P53发生突变,而在同一地区的肺癌、肠癌和乳发生突变,而在同一地区的肺癌、肠癌和乳腺癌的病人中未发现此现象。腺癌的病人中未发现此现象。黄曲霉素黄曲霉素B1(aflatoxin B1,AFB1)一种很强的致癌剂。一种很强的致癌剂。在鸟
18、嘌呤在鸟嘌呤 N7位置上形成一加成复合物后产生无嘌呤位位置上形成一加成复合物后产生无嘌呤位点。修复要求点。修复要求SOS系统参与。系统参与。SOS越过无嘌呤位点并在这些位越过无嘌呤位点并在这些位点对应处选择性插入腺嘌呤,使鸟嘌呤残基脱嘌呤的试剂偏向点对应处选择性插入腺嘌呤,使鸟嘌呤残基脱嘌呤的试剂偏向于产生于产生G-C T-A颠换。颠换。现代生活环境使人可能接触各种各样药品、化妆品、食物现代生活环境使人可能接触各种各样药品、化妆品、食物防腐剂、杀虫剂、工业用试剂、污染物等,其中很多化合物已防腐剂、杀虫剂、工业用试剂、污染物等,其中很多化合物已被证明具有致癌性质。被证明具有致癌性质。研究表明在研
19、究表明在175种已知的致癌剂中,有种已知的致癌剂中,有157种是诱变剂。这种是诱变剂。这些物质是通过诱导体细胞突变而致癌的。例如食物防腐剂些物质是通过诱导体细胞突变而致癌的。例如食物防腐剂AF-2。食物熏蒸剂二溴乙烯、抗血吸虫药物、多种染发添加剂以及工食物熏蒸剂二溴乙烯、抗血吸虫药物、多种染发添加剂以及工业化合物氯乙烯等都具致癌性。业化合物氯乙烯等都具致癌性。因而要靠科学治理环境,保护环境就是保护人类自身。因而要靠科学治理环境,保护环境就是保护人类自身。5.1.2DNA损伤的后果损伤的后果导致导致DNA分子结构变化(亦即发生突变)分子结构变化(亦即发生突变)生物体在表型上突变生物体在表型上突变
20、1.突变类型突变类型(1)点突变(点突变(point mutation)DNA单一碱基的变异单一碱基的变异转换(转换(transition):):嘌呤与嘌呤、嘧啶与嘧啶之间替换嘌呤与嘌呤、嘧啶与嘧啶之间替换颠换(颠换(transvertion):):嘌呤与嘧啶之间的替代嘌呤与嘧啶之间的替代n n野野野野生生生生型型型型等等等等位位位位基基基基因因因因:将将将将自自自自然然然然界界界界中中中中普普普普遍遍遍遍出出出出现现现现或或或或指指指指定定定定实实实实验验验验用用用用的的的的某某某某一一一一品品品品系系系系的的的的性性性性状状状状作作作作为为为为“野野野野生生生生型型型型”或或或或“正正正正
21、常常常常”的的的的性性性性状状状状,与与与与这这这这种种种种性性性性状状状状相相相相关关关关的等位基因称为野生型等位基因。的等位基因称为野生型等位基因。的等位基因称为野生型等位基因。的等位基因称为野生型等位基因。n n突突突突变变变变型型型型等等等等位位位位基基基基因因因因:任任任任何何何何不不不不同同同同于于于于野野野野生生生生型型型型等等等等位位位位基基基基因因因因的的的的相相相相同同同同座座座座位位位位的的的的基基基基因称为突变型等位基因。因称为突变型等位基因。因称为突变型等位基因。因称为突变型等位基因。n n正向突变正向突变正向突变正向突变:从野生型等位基因变为突变型等位基因。:从野生
22、型等位基因变为突变型等位基因。:从野生型等位基因变为突变型等位基因。:从野生型等位基因变为突变型等位基因。n n恢复突变恢复突变恢复突变恢复突变:从突变型等位基因变为野生型等位基因。:从突变型等位基因变为野生型等位基因。:从突变型等位基因变为野生型等位基因。:从突变型等位基因变为野生型等位基因。突变的多方向性和复等位基因突变的多方向性和复等位基因一个基因内有很多突变位点,所以,一个基因的突变也有一个基因内有很多突变位点,所以,一个基因的突变也有多方向性,从而导致一个基因可以有两个以上的等位形式多方向性,从而导致一个基因可以有两个以上的等位形式复等位基因。复等位基因。(2)缺失(缺失(delet
23、ion)/插入插入(insertion)DNA链上一个或一段核苷酸的消失或加入。链上一个或一段核苷酸的消失或加入。移码突变(移码突变(frame-shiftmutation):例如在例如在的的lacl基因中发现一种基因中发现一种4个碱基序列个碱基序列(CTGG)在野生在野生型中连续重复了型中连续重复了3次。次。J.Miller等人研究了这个基因突变热点等人研究了这个基因突变热点(hotSpots)产生的原因。发现某些热点是由重复序列引起的。)产生的原因。发现某些热点是由重复序列引起的。所谓热点即一个基因中比其他位点更容易发生突变的位点。所谓热点即一个基因中比其他位点更容易发生突变的位点。由于插
24、入或缺失突变引起由于插入或缺失突变引起DNA的阅读框(的阅读框(ORF)发生改变)发生改变,从而产生不同蛋白质的过程。,从而产生不同蛋白质的过程。(3)倒位倒位(inversion)或转位(或转位(translocation)DNA重组使其中一段核苷酸倒置,或从一处迁移到另一处。重组使其中一段核苷酸倒置,或从一处迁移到另一处。(4)双链断裂双链断裂2.突变后果突变后果(1)致死性)致死性:突变发生在对生命至关重要的基因上,突变发生在对生命至关重要的基因上,可导致个体或细胞的死亡。可导致个体或细胞的死亡。致死突变:严重影响生物体生活力,导致个致死突变:严重影响生物体生活力,导致个体死亡的突变。体
25、死亡的突变。可分为显性致死突变(杂合态即可致死)和可分为显性致死突变(杂合态即可致死)和隐性致死突变(纯合态才致死)。隐性致死突变(纯合态才致死)。(2)基因功能的改变)基因功能的改变突变是某些疾病的发病基础突变是某些疾病的发病基础包括遗传病、肿瘤及有遗传倾向的病。包括遗传病、肿瘤及有遗传倾向的病。有些已知其遗传缺陷所在。有些已知其遗传缺陷所在。但大多数尚在研究中。但大多数尚在研究中。突变影响生物的代谢过程,导致一个特定生化突变影响生物的代谢过程,导致一个特定生化功能的改变或丧失。如微生物的营养缺陷型。功能的改变或丧失。如微生物的营养缺陷型。突变导致生物体外观上可见的形态结突变导致生物体外观上
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- DNA的损伤与修复 DNA 损伤 修复 PPT 课件
限制150内