《DNA的损伤和修复》PPT课件.ppt
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1、DNADNA的损伤与修复的损伤与修复刘国红刘国红 第一节第一节 DNA损伤的概念、类型、意义损伤的概念、类型、意义 一 DNA损伤的概念lDNA损伤损伤(DNA damage):DNA复制过程中发生的复制过程中发生的DNA核苷酸序列的改变。核苷酸序列的改变。从分子水平看,指从分子水平看,指DNA分子碱基顺序或数目的改变。分子碱基顺序或数目的改变。lDNA损伤损伤又称基因突变又称基因突变(gene mutation):):由于由于DNA分子中发生碱基对的分子中发生碱基对的替换、插入和缺失替换、插入和缺失等等,从而引起从而引起基因结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。基因结构上发生碱基对组成或排列
2、顺序的改变。l时间:时间:DNA复制时期,即复制时期,即细胞分裂间期细胞分裂间期(有丝分裂和减数分裂)(有丝分裂和减数分裂)l基因突变若发生在基因突变若发生在体细胞,体细胞,则影响其功能和生存。则影响其功能和生存。可可导致疾病导致疾病甚至甚至癌变或死亡癌变或死亡。不遗传不遗传l若发生在若发生在生殖细胞生殖细胞,则可能影响后代。,则可能影响后代。可遗传可遗传基因突变的形式基因突变的形式插入插入替换替换缺失缺失重排重排(一一)点突变点突变 (point mutation)指指DNADNA分子上一个碱基对的变异:分子上一个碱基对的变异:碱基替换碱基替换 base substitution1.转换转换
3、(transition):同型碱基间的置换同型碱基间的置换:嘌呤代替另一嘌呤,嘧啶代替另一嘧啶嘌呤代替另一嘌呤,嘧啶代替另一嘧啶 2.颠换颠换(transversion):异型碱基间的置换:异型碱基间的置换:嘌呤变嘧啶,嘧啶变嘌呤嘌呤变嘧啶,嘧啶变嘌呤 点突变-镰刀型红细胞贫血镰刀型红细胞贫血正常红细胞正常红细胞镰刀型红细胞镰刀型红细胞血红蛋白血红蛋白HB基因发生基因发生碱基对置换碱基对置换,导致红细胞形状改变。,导致红细胞形状改变。(二二)插入插入(insertion)和和缺失缺失(deletion)插入:插入:DNA大分子上多了一个碱基对或一段核苷酸片段大分子上多了一个碱基对或一段核苷酸片
4、段缺失:缺失:一个碱基对或一段核苷酸链从一个碱基对或一段核苷酸链从DNA大分子上消失大分子上消失1 2 3 4 1 2 3 4 5 插入插入 框移突变框移突变(frame-shift mutation):缺失和插入引起的三联体密码的阅读方式改缺失和插入引起的三联体密码的阅读方式改变,造成蛋白质氨基酸排列顺序发生改变。变,造成蛋白质氨基酸排列顺序发生改变。正常正常5 GCA GUA CAU GUC 丙丙 缬缬 组组 缬缬 缺失缺失C 5 GAG UAC AUG UC 谷谷 酪酪 蛋蛋 丝丝 (三三)重排重排(rearrangement)指指DNA分子内发生较大片段的交换,也称为分子内发生较大片段
5、的交换,也称为重组重组。移位的移位的DNA可以在新位点上颠倒方向反置(倒位),可以在新位点上颠倒方向反置(倒位),也可以在染色体之间发生交换重组。也可以在染色体之间发生交换重组。二、突变的意义二、突变的意义(后果后果)1.产生新基因,出现新性状。产生新基因,出现新性状。l l功能获得或功能丧失功能获得或功能丧失功能获得或功能丧失功能获得或功能丧失l l是生物变异的根本来源是生物变异的根本来源是生物变异的根本来源是生物变异的根本来源 为生物进化提供了原始的材料。为生物进化提供了原始的材料。为生物进化提供了原始的材料。为生物进化提供了原始的材料。2.突变仅改变基因型而无可察觉的表型改变突变仅改变基
6、因型而无可察觉的表型改变l基因多态性基因多态性(polymophism):指群体中个体间基因型的差别现象。指群体中个体间基因型的差别现象。l本质上讲,多态性的产生在于基因突变,一般发生在基因序本质上讲,多态性的产生在于基因突变,一般发生在基因序列中非编码区。列中非编码区。l对个体而言,基因多态性碱基序列终生不变,并世代相传。对个体而言,基因多态性碱基序列终生不变,并世代相传。3.突变导致死亡突变导致死亡 突变若发生在对生命至关重要的基因上,可导致个体突变若发生在对生命至关重要的基因上,可导致个体 或细胞的死亡。或细胞的死亡。4.突变是某些疾病的发病基础突变是某些疾病的发病基础 包括遗传病、肿瘤
7、及有遗传倾向的疾病。包括遗传病、肿瘤及有遗传倾向的疾病。有些疾病已知其遗传缺陷所在。但大多数尚在研究中。有些疾病已知其遗传缺陷所在。但大多数尚在研究中。三、引发突变的因素三、引发突变的因素l l内部因素:内部因素:大量的突变都属于由遗传过程自然发生的,叫大量的突变都属于由遗传过程自然发生的,叫自发突变自发突变 或自然突变或自然突变(spontaneous mutation)。)。发生频率为发生频率为10-9。l外部因素:外部因素:主要有物理和化学因素。主要有物理和化学因素。这些因素可诱发突变,称这些因素可诱发突变,称诱变剂诱变剂。物理因素:物理因素:紫外线和各种电离辐射紫外线和各种电离辐射(、
8、X射线射线)引起突变的原因-人类史上的灾难l 日本日本广岛、长崎广岛、长崎原子弹事件原子弹事件,当地居民受核辐射影响,肿瘤、白血病,当地居民受核辐射影响,肿瘤、白血病的发病率明显增高。的发病率明显增高。l 前苏联前苏联切尔诺贝利核电站爆炸切尔诺贝利核电站爆炸l,日本,日本福岛核电站泄漏福岛核电站泄漏 2公斤重的太空茄公斤重的太空茄经历过太空遨游的辣椒种子,经经历过太空遨游的辣椒种子,经宇宙射线宇宙射线照射大多发生了照射大多发生了遗传性基因突变遗传性基因突变。太空椒的培育利用了可遗传的变异:基因突变太空椒的培育利用了可遗传的变异:基因突变 你周围的工作、工具、设备你周围的工作、工具、设备 哪些有
9、辐射?哪些有辐射?电脑、电视、手机、放射科电脑、电视、手机、放射科 化学因素:化学因素:常见的化学诱变剂常见的化学诱变剂化合物类别化合物类别分子改变分子改变碱基类似物碱基类似物 (如:如:5-BU)5-BU)A5-BU GA5-BU G羟胺类羟胺类 (NH(NH2 2OH)OH)T CT C亚硝酸盐亚硝酸盐 (NO(NO2 2-)C UC U烷化剂烷化剂 (如:氮芥类如:氮芥类)G G mmG G1 1、普遍性、普遍性 在自然界各物种中普遍存在。在自然界各物种中普遍存在。2 2、随机性、随机性 基因突变的发生在基因突变的发生在时间上时间上、个体上个体上、基因上基因上,都是随机的。,都是随机的。
10、体细胞和生殖细胞均可发生基因突变。体细胞和生殖细胞均可发生基因突变。生殖细胞突变频率高于体细胞。生殖细胞突变频率高于体细胞。体细胞突变在显性或纯合状态才能表现,出现嵌合体。体细胞突变在显性或纯合状态才能表现,出现嵌合体。3 3、低频性、低频性 突变率是很低的。突变率是很低的。反应了物种基因的相对稳定性。反应了物种基因的相对稳定性。高等动植物高等动植物1010-5-51010-8-8,细菌,细菌1010-4-41010-10-10 (由于环境的恶化,基因突变的频率越来越高)(由于环境的恶化,基因突变的频率越来越高)4、可逆性、可逆性 回复突变率一般低于正突变率。回复突变率一般低于正突变率。5、多
11、害少利性多害少利性正突变正突变回复突变回复突变野生型基因野生型基因突变型突变型 五、突变的类型五、突变的类型(一)从突变的表型:(一)从突变的表型:1 1)形态突变形态突变:突变影响生物的形态结构。突变影响生物的形态结构。2 2)生化突变生化突变:突变影响生物的代谢过程,突变影响生物的代谢过程,导致某特定生化功能的改变或丧失。导致某特定生化功能的改变或丧失。3 3)致死突变致死突变:突变影响生物个体的生活力。突变影响生物个体的生活力。显性致死:杂合态即有致死效应。显性致死:杂合态即有致死效应。隐性致死:纯合态时才有致死效应隐性致死:纯合态时才有致死效应 4 4)条件致死突变条件致死突变:在某些
12、条件下致死,而在另些条件下成活的突变。在某些条件下致死,而在另些条件下成活的突变。(二)从对遗传信息的改变(二)从对遗传信息的改变:1 1)同义突变同义突变:碱基置换后,原密码子变成了另一个密码子,但由于密码子碱基置换后,原密码子变成了另一个密码子,但由于密码子 的兼并性,因而改变前、后密码子所编码的氨基酸不变,故的兼并性,因而改变前、后密码子所编码的氨基酸不变,故 实际上不会发生突变效应。实际上不会发生突变效应。同义突变约占碱基置换突变总数的同义突变约占碱基置换突变总数的2525。2 2)无义突变无义突变:某个编码氨基酸的密码子突变为终止密码子,多肽链合成提某个编码氨基酸的密码子突变为终止密
13、码子,多肽链合成提前终止,产生没有生物活性的多肽片段,称为无义突变。前终止,产生没有生物活性的多肽片段,称为无义突变。3 3)错义突变错义突变:碱基序列的改变使碱基序列的改变使一个密码子变成一个密码子变成编码编码另一种另一种氨基酸的氨基酸的密码子,密码子,引起了氨基酸序列的改变。引起了氨基酸序列的改变。错义突变可导致机体某蛋白结构及功能异常,从而引起疾病。错义突变可导致机体某蛋白结构及功能异常,从而引起疾病。l严重影响蛋白活性甚至完全失活严重影响蛋白活性甚至完全失活,影响表现型。,影响表现型。如果该基因是必须基因,则称为如果该基因是必须基因,则称为致死突变致死突变。l产物仍有部分活性产物仍有部
14、分活性,表型介于野生型与突变型之间,称,表型介于野生型与突变型之间,称渗漏突变渗漏突变。l不影响或基本不影响蛋白活性不影响或基本不影响蛋白活性,无明显表型变化,称,无明显表型变化,称中性突变中性突变。(三)按其发生的原因(三)按其发生的原因:1)自发突变自发突变(spontaneous mutation):):2)诱发突变诱发突变(induced mutation):):人们有意识地利用物理、化学诱变因素引起的突变人们有意识地利用物理、化学诱变因素引起的突变。自发突变型和诱发突变间没本质上的不同,自发突变型和诱发突变间没本质上的不同,诱变剂的作用也只是提高了基因的突变率。诱变剂的作用也只是提高
15、了基因的突变率。(四)按突变的形式(四)按突变的形式:l替换(替换(base substitution)l缺失(缺失(deletion)l插入(插入(insertion)l重排(重排(rearrangement)第二节第二节 DNA DNA损伤的机制损伤的机制 一一 DNA DNA自发损伤的机制自发损伤的机制1 DNA复制时的碱基错配复制时的碱基错配 正常生理条件下,DNA复制过程中碱基错配经DNA聚合酶聚合酶“校读”和错配修复系统错配修复系统“校改”后仍然存在的碱基错配。A=C错配 G=T错配大肠杆菌:无修复机制时-错配率10-2 DNA聚合酶“校读“后-10-6 错配修复系统的校改后-10
16、-10 A T G C 2 2 碱基的自发损伤碱基的自发损伤 a 碱基脱氨:碱基脱氨:DNA分子的分子的自发脱氨自发脱氨指胞嘧啶、腺嘌呤和鸟嘌呤所携带指胞嘧啶、腺嘌呤和鸟嘌呤所携带的的环外氨基(环外氨基(-NH2)所发生的所发生的自发丢失自发丢失现象。现象。通常发生在通常发生在pH和温度改变时。温度升高加快脱氨。和温度改变时。温度升高加快脱氨。碱基脱氨对碱基脱氨对DNA的损伤主要表现为的损伤主要表现为DNA复制中的复制中的碱基错配碱基错配。脱氨脱氨它们原有的它们原有的C-NH2,脱氨脱氨C=O碱基品种变化碱基品种变化DNA复制中碱基错配复制中碱基错配DNA变异。变异。胞嘧啶次黄嘌呤腺嘌呤次黄嘌
17、呤例例2:胞嘧啶脱氨基后变成尿嘧啶。胞嘧啶脱氨基后变成尿嘧啶。鸟嘌呤G 黄嘌呤X例3:鸟嘌呤鸟嘌呤G黄嘌呤黄嘌呤X b 脱嘌呤脱嘌呤-碱基脱落碱基脱落 碱基和脱氧核糖间的糖苷键破坏,引起一个碱基和脱氧核糖间的糖苷键破坏,引起一个鸟嘌呤或腺嘌鸟嘌呤或腺嘌呤从呤从DNA分子上自发脱落或水解分子上自发脱落或水解,造成某些位点无碱基存在。,造成某些位点无碱基存在。这些空缺位点称这些空缺位点称无碱基位点无碱基位点(apurine site),简称简称AP位点位点。嘧啶碱基与脱氧核糖间的糖苷键稳定程度高,不易脱落。生理条件下,嘌呤容易脱落且速度较快,是嘧啶的20倍。C 碱基的互变异构碱基的互变异构 由于碱
18、基氢原子位置的可逆性变化,导致基因发生由于碱基氢原子位置的可逆性变化,导致基因发生酮式酮式-烯醇式烯醇式或或氨式氨式-亚氨式亚氨式间的结构互变。间的结构互变。导致导致A-CA-C错配错配或或G-TG-T错配。错配。正常正常正常正常如如:腺嘌呤腺嘌呤A A的互变异构体的互变异构体A A 可与胞嘧啶可与胞嘧啶C C配对,致配对,致A-CA-C错错配。配。AT异构异构 A TACATAC异构异构复制复制 3 自由基对自由基对DNA的氧化损伤的氧化损伤 O2.,OH.,H2O2等等如:造成如:造成DNA链上脱氧戊糖链上脱氧戊糖C-3或或C-5磷脂键断裂磷脂键断裂。自由基还可引起自由基还可引起碱基损伤或
19、脱落碱基损伤或脱落。核苷酸:磷酸核苷酸:磷酸-戊糖戊糖-含氮碱基含氮碱基 磷酯键磷酯键 N糖苷键糖苷键 核苷酸与核苷酸之间是磷酸二酯键核苷酸与核苷酸之间是磷酸二酯键 核苷核苷 二、物理因素引起的二、物理因素引起的DNA损伤损伤1 1 紫外线(紫外线(UVUV)DNA损伤主要是损伤主要是形成嘧啶二聚体形成嘧啶二聚体。DNA同一条链上,相邻的同一条链上,相邻的嘧啶受诱变因素作用,以嘧啶受诱变因素作用,以环丁酰二聚体环丁酰二聚体形式共价相连。形式共价相连。如如TT、TC、CC等二聚体。等二聚体。嘧啶二聚体的形成嘧啶二聚体的形成,减弱了双链间氢键作用,引起了,减弱了双链间氢键作用,引起了DNA变形。变
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