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1、调脂与脑卒中的防治调脂与脑卒中的防治n n血脂与脑卒中的关系血脂与脑卒中的关系n n循证医学证明:他汀减少脑卒中风险循证医学证明:他汀减少脑卒中风险n n他汀在卒中防治指南中的地位他汀在卒中防治指南中的地位n n来适可的安全性来适可的安全性血脂异常是动脉粥样硬化的主要危险因素 血脂异常的危害血脂异常的危害冠心病冠心病心绞痛 心肌梗死缺血性心肌病缺血性心肌病脑梗死脑软化肾梗死肾性高血压肾功能衰竭下肢动脉梗塞肢体干性坏疽动脉粥样硬化血脂异常7个国家男性 TC 水平和总死亡率的关系05101520253035血清血清 TC mmol/L(mg/dL)冠心病死亡率冠心病死亡率(%)北欧北欧南欧,地中海
2、地区南欧,地中海地区美国美国塞尔比亚塞尔比亚南欧,内陆地区南欧,内陆地区日本日本(100)(125)(150)(175)(200)(225)(250)(275)(300)(325)(350)Data are from the Seven Countries Study of 12,467 men from Southern European Countries,the USA and Japan.Verschuren WM et al.JAMA 1995;274:131136.血脂与脑卒中n n血脂异常与脑卒中关系很不一致血脂异常与脑卒中关系很不一致n nTC(LDL-C)浓度与脑梗塞正相关)
3、浓度与脑梗塞正相关n nTC(LDL-C)浓度与脑出血不相关)浓度与脑出血不相关或负相关或负相关各研究结果不一致的原因n n在前瞻性研究中,绝大多数脑卒中是根据症状、在前瞻性研究中,绝大多数脑卒中是根据症状、在前瞻性研究中,绝大多数脑卒中是根据症状、在前瞻性研究中,绝大多数脑卒中是根据症状、体征或家属回忆诊断,体征或家属回忆诊断,体征或家属回忆诊断,体征或家属回忆诊断,很少有很少有很少有很少有CTCTCTCT扫描及病理诊扫描及病理诊扫描及病理诊扫描及病理诊断依据断依据断依据断依据,结果判断及分类均欠可靠。结果判断及分类均欠可靠。结果判断及分类均欠可靠。结果判断及分类均欠可靠。n n各研究对象中
4、脑卒中亚型构成比例不同各研究对象中脑卒中亚型构成比例不同各研究对象中脑卒中亚型构成比例不同各研究对象中脑卒中亚型构成比例不同,而各而各而各而各亚型与亚型与亚型与亚型与TCTCTCTC关系不同。关系不同。关系不同。关系不同。n n 病例病例病例病例-对照研究中最关键的问题是脑卒中发生对照研究中最关键的问题是脑卒中发生对照研究中最关键的问题是脑卒中发生对照研究中最关键的问题是脑卒中发生后什么时间采血能真实反应发病前后什么时间采血能真实反应发病前后什么时间采血能真实反应发病前后什么时间采血能真实反应发病前TCTCTCTC水平。水平。水平。水平。n n急性期急性期急性期急性期TCTCTCTC水平波动大
5、。水平波动大。水平波动大。水平波动大。调脂与脑卒中的防治n n血脂与脑卒中的关系血脂与脑卒中的关系n n循证医学证明:他汀减少脑卒中风险循证医学证明:他汀减少脑卒中风险n n他汀在卒中防治指南中的地位他汀在卒中防治指南中的地位n n来适可的安全性来适可的安全性CARE研究的脑血管终点:他汀治疗降低卒中风险24%累积事件风率年 患心梗的患者患心梗的患者ARR=1%RRR=24%安慰剂安慰剂:3.52%普伐他汀普伐他汀:2.55%1299924%0 1 2 3 4 5 0LIPID研究的卒中终点他汀治疗降低卒中风险19%Years19%reductionARR=0.9%9events/6yrsPl
6、aceboPravastatin0 1 2 3 4 5 6 76%4%2%0%累累积积风风险险The LIPID Study Group.N Engl J Med 1998;339:1349-135719%HPS卒中亚组分析:他汀治疗显著降低卒中的风险*主要血管事件包括非致死性心梗,冠心病死亡,血管再通手术,及中风主要血管事件包括非致死性心梗,冠心病死亡,血管再通手术,及中风Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.卒中类别卒中类别所有卒中所有卒中缺血性缺血性出血性出血性未知未知任何
7、主要血管事件任何主要血管事件*降低降低25%降低降低24%0.40.6 0.81.0 1.21.4危险性比值和危险性比值和95%可信区间可信区间 他汀他汀安慰剂安慰剂更好更好更好更好MIRACL:致死和非致死卒中0120481216从双盲研究开始到发生事件的时间从双盲研究开始到发生事件的时间(周周)累计事件发生率累计事件发生率(%)p阿托伐他汀阿托伐他汀安慰剂安慰剂1.6%0.8%JAMA 2001;285:1711-8降低降低27%HR=0.73(0.56-0.96)阿托伐他汀阿托伐他汀 10 mg事件数事件数 89安慰剂安慰剂事件数事件数 121Sever PS,et al,Lancet.
8、2003;361:1149-58ASCOT 研究:他汀显著降低脑卒中危险他汀治疗组脑卒中的显著降低,他汀治疗组脑卒中的显著降低,他汀治疗组脑卒中的显著降低,他汀治疗组脑卒中的显著降低,试验提前结束试验提前结束试验提前结束试验提前结束调脂与脑卒中的防治n n血脂与脑卒中的关系血脂与脑卒中的关系n n循证医学证明:他汀减少脑卒中风险循证医学证明:他汀减少脑卒中风险n n他汀在卒中防治指南中的地位他汀在卒中防治指南中的地位n n来适可的安全性来适可的安全性调脂与脑卒中的防治n n血脂与脑卒中的关系血脂与脑卒中的关系n n循证医学证明:他汀减少脑卒中风险循证医学证明:他汀减少脑卒中风险n n他汀在卒中
9、防治指南中的地位他汀在卒中防治指南中的地位n n来适可的安全性来适可的安全性肝脏毒性低肝脏毒性低n n转氨酶升高转氨酶升高:0.5%-2.0%,:0.5%-2.0%,n n剂量依赖性剂量依赖性1,21,2n n胆汁淤积和活动性肝病胆汁淤积和活动性肝病-禁忌症禁忌症n n无确切证据表明可加重肝病无确切证据表明可加重肝病3 3n n对乙肝和丙肝引起的慢性转氨酶升高患者的预后并对乙肝和丙肝引起的慢性转氨酶升高患者的预后并无影响无影响3 3n n脂肪肝经治疗高脂血症后,可使转氨酶下降脂肪肝经治疗高脂血症后,可使转氨酶下降4 41.Ann Pharmacother 1995;29:743-759 2.A
10、rch Intern Med 1991;151:43-493.Circulation 2002;106:1024-28 4.N Engl J Med 2002;346:1221-31他汀类药物的副作用(一)他汀类药物的副作用(一)他汀类药物的副作用(二)他汀类药物的副作用(二)肌毒性低肌毒性低 最严重的不良反应是肌病,表现为肌痛或肌无力,并伴有最严重的不良反应是肌病,表现为肌痛或肌无力,并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的肌酸磷酸激酶升高至正常上限的1010倍以上,也可有发热和全倍以上,也可有发热和全身不适的症状,并可测得增高的血清他汀类药物浓度身不适的症状,并可测得增高的血清他汀类药物浓度 肌
11、病发生率:肌病发生率:0.1%0.1%,与剂量相关,与剂量相关严重:横纹肌溶解和急性严重:横纹肌溶解和急性 肾功能衰竭肾功能衰竭其它其它 2-3%2-3%的患者有胃肠道功能紊乱、恶心、呕吐、失的患者有胃肠道功能紊乱、恶心、呕吐、失眠、肌肉触痛及皮疹眠、肌肉触痛及皮疹他汀类药物引起副反应的监测和调整治疗他汀类药物引起副反应的监测和调整治疗Circulation 2002;106:1024-28肌病的定义肌病的定义n n肌病:泛指任何肌肉疾病的一般性术语;肌病:泛指任何肌肉疾病的一般性术语;n n肌痛:肌痛:肌肉疼痛或无力,不伴肌酸激酶(肌肉疼痛或无力,不伴肌酸激酶(CKCK)升高。升高。n n肌
12、炎:肌肉症状,伴肌炎:肌肉症状,伴CKCK升高。升高。n n横纹肌溶解:肌肉症状,伴横纹肌溶解:肌肉症状,伴CKCK显著升高(其特显著升高(其特征是高于正常上限的征是高于正常上限的1010倍)和肌酐升高(常有倍)和肌酐升高(常有褐色尿和肌红蛋白尿)。褐色尿和肌红蛋白尿)。ACC/AHA/NHLBI,2002Deslypere JP.,et al.,1995来适可药代动力学特点来适可药代动力学特点n n作用机制:作用机制:羟甲基戊二酰辅酶羟甲基戊二酰辅酶A A(HMGHMGCoACoA)还原)还原酶抑制剂酶抑制剂n n吸收吸收 :口服吸收迅速,无活性代谢产物,口服吸收迅速,无活性代谢产物,蛋白结
13、合率蛋白结合率99%99%n n分布分布 :集中在靶器官:集中在靶器官肝脏肝脏n n代谢代谢 :特殊的代谢途径特殊的代谢途径CYP450 2C9CYP450 2C9同功酶同功酶n n排泄排泄 :大部分经胆汁排泄大部分经胆汁排泄(90%)(90%),6%6%经肾经肾脏排泄脏排泄Ballantyne C et al.Clin Ther 2001;23:177192Ballantyne et al.2001来适可在降低来适可在降低LDL-CLDL-C同时,同时,显著升高显著升高HDL-CHDL-C来适可有效降低心血管事件来适可有效降低心血管事件主要不良心血管事件主要不良心血管事件 Cardiovas
14、cular Drugs and Therapy Vol 18 67-75,200447%47%35%35%心源性死亡心源性死亡所有原因的死亡所有原因的死亡25%;25%;代谢途径独特,代谢途径独特,确保极少发生药物间相互作用确保极少发生药物间相互作用Ballantyne C et al.Arch Intern Med 2003;163:553564Corsini A.Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277与与CYP 450 3A4 相互作用的常用药物相互作用的常用药物 心血管药物心血管药物(贝特类,烟酸贝特类,烟酸.氯吡格氯吡格雷钙离子拮抗剂,华法令,地高辛雷
15、钙离子拮抗剂,华法令,地高辛)抗菌药抗菌药(克拉霉素、红霉素克拉霉素、红霉素)抗哮喘药物抗哮喘药物(茶碱茶碱)免疫抑制剂免疫抑制剂(环孢素环孢素)胃肠道药物胃肠道药物(奥美拉唑奥美拉唑)辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀氟伐他汀不良反应不良反应药物积聚药物积聚氟伐他汀的途径氟伐他汀的途径较危险的途径较危险的途径CYP 450 3A4CYP 450 2C9意义意义n n对于合并高血压患者,对于合并高血压患者,对于合并高血压患者,对于合并高血压患者,如同时服用如同时服用如同时服用如同时服用钙离子拮抗剂,钙离子拮抗剂,钙离子拮抗剂,钙离子拮抗剂,辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀,阿托伐他汀
16、慎重使用(阿托伐他汀慎重使用(阿托伐他汀慎重使用(阿托伐他汀慎重使用(定期监测定期监测定期监测定期监测CKCKCKCK)n n联合使用氯吡格雷联合使用氯吡格雷联合使用氯吡格雷联合使用氯吡格雷,辛伐他汀,辛伐他汀,辛伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀应在阿托伐他汀应在阿托伐他汀应在阿托伐他汀应在定期定期定期定期监测监测监测监测CKCKCKCK下慎重使用下慎重使用下慎重使用下慎重使用n n房颤等心律失常使用房颤等心律失常使用房颤等心律失常使用房颤等心律失常使用华法令华法令华法令华法令,辛伐他汀,辛伐他汀,辛伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀应在应在应在应在定期监测定期监测定期监测
17、定期监测CKCKCKCK下慎重使用下慎重使用下慎重使用下慎重使用n n心衰患者,辛伐他汀心衰患者,辛伐他汀心衰患者,辛伐他汀心衰患者,辛伐他汀,阿托伐他汀应在阿托伐他汀应在阿托伐他汀应在阿托伐他汀应在定期监测定期监测定期监测定期监测CKCKCKCK及及及及地高辛地高辛地高辛地高辛浓度浓度浓度浓度下慎重使用下慎重使用下慎重使用下慎重使用n n辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀,阿托伐他汀应尽量阿托伐他汀应尽量阿托伐他汀应尽量阿托伐他汀应尽量避免与烟酸类和贝特类避免与烟酸类和贝特类避免与烟酸类和贝特类避免与烟酸类和贝特类药物合用药物合用药物合用药物合用Ballantyne C et al.Arch
18、Intern Med 2003;163:553564Corsini A.Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277 来适可与常用的心血管药物包括(钙离子拮抗剂,氯吡格雷,华法令,贝特类,地高辛,烟酸)可安全联合用药FDAFDA:来适可来适可发生发生药物间相互作用的危险最低药物间相互作用的危险最低半数以上的他汀相关性横纹肌溶解与合用药物间的相互作用有关半数以上的他汀相关性横纹肌溶解与合用药物间的相互作用有关(Thompson et al.2003)(Thompson et al.2003)药物间相互作用药物间相互作用无药物间相互作用无药物间相互作用*基于标签环孢素烟
19、酸大环内酯类抗生素 唑类抗真菌药 药物种类药物种类来适可来适可阿托伐他汀阿托伐他汀洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀罗苏伐他汀罗苏伐他汀*维拉帕米选自 Corsini A.Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277.Thompson PD et al.JAMA 2003;289:16811690FDAFDA:来适可来适可致死性肌溶解的致死性肌溶解的报道率最低报道率最低 1 1发生率发生率2 2 (每每100100万张处方万张处方)处方量处方量(百万百万)致死性肌溶解致死性肌溶解 1 1获准日期获准日期洛伐他汀洛伐他汀来适可来适可 普伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他阿托伐他汀汀西立伐他西立伐他汀汀08/8708/87191910/9110/913 312/9112/9112/9312/9312/9612/9606/9706/9714140 06 631310 0Staffa JA,et al.N Engl J Med.2002;346:539-5401 FDA 不良事件报告系统 2001年6月前的数据.2 以处方数为计量。报告的数字并非事件的发生率。
限制150内